Disorders
Anxiety Disorders and Major Depression
Proposed Anxiolytic Function of Central CRF2 Receptors
One hypoteesi, joka koskee sentraalisten CRF2-reseptorien toimintaa, on se, että ne harjoittavat anksiolyyttistä vaikutusta säätelemällä vastakkaisesti CRF1-reseptorin aktivaation aikaansaamia anksiogeenisia vaikutuksia Kishimoto et al (2000), Bale ja Vale (2004), Reul ja Holsboer (2002). Hypoteesi, jonka mukaan CRF2-reseptorin aktivaatio on anksiolyyttinen ja/tai masennuslääke, saa tukea seuraavista havainnoista: (1) Hiirillä, joilla on CRF2-reseptorigeenin kohdennettu deletio, esiintyi lisääntynyttä ahdistusta ja/tai masennuksen kaltaista käyttäytymistä laboratorion stressiparadigmoille altistumisen jälkeen sekä liioiteltua ACTH:n vapautumista Bale et al (2000), Bale ja Vale (2003), Coste et al (2000), Kishimoto et al (2000). Sitä vastoin homotsygoottiset CRF1-reseptorin knockout-hiiret osoittivat selvästi vähentynyttä CRF- ja stressin aiheuttamaa ACTH-eritystä eikä ahdistusta muistuttavaa käyttäytymistä Bale ja Vale (2004), Coste et al (2001a), Heinrichs ja Koob (2004). (2) Selektiivisen CRF2-reseptoriantagonistin antisauvagiini-30:n antaminen lisäsi ahdistuneisuuden kaltaista käyttäytymistä koe-eläimillä Kishimoto et al (2000). (3) CRF2-reseptorin antisense-oligonukleotidin antaminen lisäsi ahdistuksen kaltaista käyttäytymistä Isogawa et al (2003). (4) Selektiivisen CRF2-reseptoriagonistin antaminen vähensi ahdistuksen kaltaista käyttäytymistä Valdez et al (2002), Valdez et al (2003), Venihaki et al (2004).
Keskeisten CRF2-reseptorien oletettu anksiogeeninen/depressogeeninen rooli
Muut tutkimukset viittaavat siihen, että keskeisellä CRF2-reseptorin aktivaatiolla on tärkeä rooli ahdistuneisuuden ja masennuksen kaltaisten käyttäytymismuotojen edistämisessä Takahashi (2001), Takahashi (2002), Hammack ym. Tämä hypoteesi saa tukea seuraavista tutkimuksista: (1) Selektiivisen CRF2-reseptoriagonistin selektiivisen CRF2-reseptoriagonistin intraserebroventrikulaarinen (icv) injektio lisäsi ahdistuksen kaltaista käyttäytymistä Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2004), Valdez et al (2003). (2) CRF2-reseptorin antagonistin intraserebroventrikulaarinen tai paikkakohtainen injektio vähensi ahdistuksen kaltaista käyttäytymistä Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Bakshi et al (2002), Takahashi et al (2001). (3) CRF2-reseptorin antisense-oligonukleotidin paikkakohtainen keskitetty antaminen vähensi ahdistuneisuuden kaltaista käyttäytymistä Ho et al (2001). (4) Selektiivisen CRF2-reseptoriantagonistin intraserebroventrikulaarinen antaminen käänsi CRF:n aiheuttaman anoreksigeenisen käyttäytymisoireyhtymän, joka koostui vähentyneestä lokomotorisesta aktiivisuudesta, lisääntyneestä jäätymiskäyttäytymisestä, lisääntyneestä piloerektiosta ja vähentyneestä ruoan saannista Pelleymounter et al (2000). (5) Selektiivisen CRF2-reseptoriantagonistin annosriippuvainen annostelu selektiivisen CRF2-reseptoriantagonistin intra-dorsaalisen raphe-ytimen (DRN) sisälle esti väistämättömän shokin (eli opitun avuttomuuden) käyttäytymisvaikutukset, kun taas selektiivisellä CRF1-reseptoriantagonistilla ei ollut vaikutusta Hammack et al (2003b). Lisäksi selektiivisen CRF2-reseptoriagonistin urokortiini 2:n antaminen aiheutti annosriippuvaisesti välttämättömään sokkiin liittyvät käyttäytymismuutokset Hammack et al (2003b). Pienten CRF-annosten, jotka saattavat ensisijaisesti aktivoida CRF1-reseptoreita, antaminen DRN:n sisällä esti urokortiini 2:n DRN:n sisäisen injektion aiheuttamat käyttäytymisvaikutukset Hammack et al (2003a).
Epänormaali CRF-reseptorin signalointi ja ihmisen affektiiviset häiriöt
Henkilöillä, joilla on seuraavat häiriöt tai ahdistuneet persoonallisuuspiirteet, esiintyy merkkejä, jotka liittyvät hyperaktiivisiin CRF-järjestelmiin: Arborelius et al (1999), Keck et al (2004), Gold et al (1986), Zobel et al (2000); paniikkihäiriö Abelson ja Curtis (1996a), Abelson ja Curtis (1996b), Coplan et al (1998), Wedekind et al (2000), Bandelow et al (2000), Leyton et al (1996); kielteisiin varhaiselämän kokemuksiin liittyvät affektiiviset häiriöt Heim ja Nemeroff (1999), Heim ym. (2004), Rasmusson ym. (2000); lasten ahdistuneisuus Kagan ja Snidman (1999); aikuisten ja lasten traumaperäinen stressihäiriö (PTSD) Bremner ym. (1997), Rasmusson ym. (2000) Carrion ym. (2002). Vaikka tutkimuksissa on ehdotettu, että CRF:n hypersekretio ja CRF1-reseptorin herkistyminen, joka johtuu puutteellisesta homologisesta desensitisaatiosta keskushermostossa, vaikuttaa osaltaan vakavan masennuksen ja ahdistuneisuuden patofysiologiaan Arborelius et al (1999), Dautzenberg ja Hauger (2002), Gold et al (1986), Zobel et al (2000), tiedetään vain vähän epänormaalin CRF2-reseptorin signaloinnin osuudesta ihmisen ahdistuneisuus- ja masennushäiriöihin.
Sydän- ja verisuonitaudit
Sydämen CRF2(b)-reseptorien agonisti-indusoidun aktivaation on osoitettu aiheuttavan anti-apoptoottisia ja kardioprotektiivisia vaikutuksia kardiomyosyyteihin iskemian/reperfuusiovaurion aikana ERK1/2-p42/p44 MAP- kinaasi- ja PI-3- kinaasireittien kautta Brar ym. CRF2(b)-reseptorisignaalin kardioprotektiivinen vaikutus on yhdistetty tietyn kalsium-sensitiivisen fosfolipaasi A2 -entsyymin vähentyneeseen ilmentymiseen ja mitokondriaalisen ATP-herkän sisäänpäin tasaantuvan kaliumkanavan Kir6.1 mRNA- ja proteiinitasojen säätelyyn mahdollisesti MEK1-mekanismin kautta Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). Urokortiini 1:n indusoima CRF2-reseptorin aktivaatio saattaa suojata kardiomyosyyttejä hypoksialta/reoksigenaatiolta indusoimalla sytoprotektiivisen lämpösokkiproteiini hsp90:n ilmentymistä MEK1/2-mekanismin kautta Brar et al (2002a). Äskettäin urokortiini 2:n infuusio CRF2(b)-reseptorien aktivoimiseksi sydämeen paransi huomattavasti vasemman kammion toimintaa ja sydämen tehoa kardiomyopatiaa sairastavilla hiirillä Bale et al (2003), Bale et al (2004). Nämä tärkeät havainnot viittaavat siihen, että selektiiviset CRF2-reseptoriagonistit voivat mahdollisesti olla terapeuttisia akuuttia sydäninfarktia tai kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille. CRF2(b)-reseptorin signalointi PI-3-kinaasin ja Akt-reitin kautta voi kuitenkin vaikuttaa sydämeen sekä hypertrofisesti että kardioprotektiivisesti Chanalaris et al (2005). Lisäksi dilatoivaa kardiomyopatiaa sairastavien potilaiden vasemmassa kammiossa on havaittu korkeampi urokortiini 1 -ekspressio Nishikimi et al (2000). Siksi sellaisten CRF2-reseptoriagonistien kehittäminen, joilla on suuri kardioprotektiivinen ja vähäinen hypertrofinen vaikutus, voisi johtaa uudenlaiseen sydänlääkehoitoon.
Muut perifeeriset sairaudet
Koska urokortiini 3 voi stimuloida haiman insuliinin ja glukagonin eritystä CRF2-reseptorimekanismin kautta Li ym. ja muut (2003), CRF2-reseptoriagonisteilla voi olla potentiaalisia rooleja diabeteksen hoidossa. Vaikka surkastuneiden luurankolihasten massa kasvaa merkittävästi villityypin hiirillä, joita hoidetaan sauvagiinilla, CRF2-reseptorin tyrmäyshiiret eivät pysty lisäämään luurankolihasten massaa surkastumisen jälkeen Hinkle et al (2003). Siksi CRF2-reseptoriagonistihoidosta voi olla mahdollisesti hyötyä luurankolihaksen kuihtumisen kääntämisessä.