Dr. William Coley og tumorregression: en plads i historien eller i fremtiden | Postgraduate Medical Journal

IMMUNESYSTEM OG SYGDOM

Febril immunrespons

Som tidligere nævnt hævdede Coley, at feberinduktion var et nøgleaspekt i hans behandling. Faktisk observerede han, at en stærk feberreaktion var det symptom, der var mest forbundet med tumortilbagefald. En retrospektiv undersøgelse af patienter med inoperable bløddelssarkomer, der blev behandlet med Coleys vaccine, viste en bedre femårsoverlevelse hos patienter, hvis feber i gennemsnit var 38-40 °C, sammenlignet med dem, der havde lidt eller ingen feber (<38 °C) under behandlingen (60 % v 20 %).52

Med den nuværende udbredte brug af antibiotika til behandling af infektioner og febernedsættende midler til at “håndtere” symptomerne på en infektion overses den kritiske rolle, som feber spiller, ofte. På hospitaler undertrykkes feber ofte rutinemæssigt.53,54 Mange moderne immunologiske tekster nævner feber meget lidt,55-57 og kan se bort fra den som værende “ubetydelig “55 eller betegne den som et “mysterium”.56 Er det febrile immunrespons ubetydeligt for udfaldet af en infektion?

Historisk set blev feber ikke kun anset for at være gavnlig, men blev aktivt opmuntret. F.eks. var indianerne kendt for at behandle akutte febersygdomme med svedbade.58 I Nordafrika blev det observeret, at feber blev behandlet ved sved fremkaldt af varmt sand eller varmtvandsbade.58 På samme måde beskrev den store medicinske historiker Celsus (1. århundrede e.Kr.), hvordan patienter med febersygdomme blev “godt tildækket for på samme tid at fremkalde en voldsom varme og tørst”.58 Sådanne praksisser ville interessant nok styrke immunresponset mod infektion, da det reducerer den betydelige mængde energi, der bruges på febergenerering og -vedligeholdelse. I slutningen af 1800-tallet viste Carl Wunderlichs omhyggelige undersøgelser af febersygdomme (over en million observationer) den diagnostiske og prognostiske værdi af fortsatte temperaturobservationer.59 Han konkluderede også, at feberens intensitet var et pålideligt mål for sygdommens sværhedsgrad, hvilket understregede dens betydning i sygdomsbekæmpelsen. Nyere undersøgelser støtter hans observationer,60-62 selv om evnen til at opbygge feber som reaktion på infektion er nedsat hos ældre.63-65

I dette sidste århundrede blev Nobelprisen i medicin fra 1927 tildelt Julius Wagner-Jauregg for at have udtænkt en genial feberbehandling af dementia paralytica (dvs. neurosyfilis). Overraskende nok, eller måske ikke så overraskende nok, opstod hans tilfældige opdagelse på en analog måde som Coley’s. Som nyligt praktiserende psykiater i 1883 skulle han observere en kvindelig patient, der “spontant” kom sig fra en alvorlig psykisk sygdom efter et anfald af erysipelas.66 Ivrig efter at lære mere om dette uventede sammentræf, foretog han en omfattende og udforskende gennemgang af litteraturen.67 Han opdagede, at der var blevet rapporteret om spontan remission af psykoser efter et bredt spektrum af febrilsygdomme. Ofte var remissionerne midlertidige, selv om de rapporterede helbredelser ikke var usædvanlige. I modsætning til Coley, der i første omgang brugte levende bakterier, begyndte Wagner-Jauregg at eksperimentere med derivater af dræbte bakterier (tuberkulin og senere stafylokokker) til behandling af neurosyfilis, men var utilfreds med reaktionen på disse midler. Han bemærkede dog, at behandlingen var mest effektiv, når der var en febril sygdom imellem.68 Han ændrede derefter sin behandling ved at injicere patienter med tertiær malaria (forbundet med tilbagevendende feber), som til en vis grad kunne kontrolleres med kinin og arsenikaler. På grund af behandlingens indviklede karakter var helbredelsesprocenten varierende. Remissioner i en sådan grad, at patienterne var i stand til at vende tilbage til arbejdet, lå i intervallet 55-65 %.69 Bruttodødeligheden lå mellem 1 % og 10 %,69-71 hvoraf ca. halvdelen skyldtes neurosyfilis.70 Ubehandlet indtraf døden generelt inden for flere år efter diagnosen dementia paralytica.72 Titusindvis af patienter blev i sidste ende behandlet på denne måde, før penicillin blev almindeligt anvendt.73 Om sine bestræbelser på at bruge et infektiøst middel til behandling af neurosyfilis udtalte Wagner-Jauregg: “Vi har lyttet til naturen; vi har forsøgt at efterligne den metode, hvormed naturen selv frembringer helbredelsesmetoder”.74

Fever er faktisk en meget bevaret fysiologisk reaktion på infektiøse stimuli. Det er mere end blot en stigning i kropstemperaturen og er ikke analogt med hypertermi (dvs. mekanisk opnået temperaturstigning). Hypertermi, der i stigende grad anvendes i kombination med strålebehandling og kemoterapi75 , har været af begrænset nytte, da den ikke har de systemiske virkninger, der opnås med Coley’s vaccine. I modsætning til hypertermi ledsages feber af forskellige immunologiske ændringer; især stiger de biokemiske reaktionshastigheder, og leukocytproliferation, -modning og -aktivering øges.76,77 Febril termogenese (f.eks. kuldegysninger, rystelser osv.) er forbundet med en stigning i stofskiftet på 2-3 gange, mens opretholdelse af feber er blevet forbundet med en stigning i stofskiftet på 30-50 %.78,79 På grund af den betydelige energiudgift, der kræves for et febrilt immunrespons (f.eks. øget hjertefrekvens, iltforbrug og stofskifte), er det således usandsynligt, at et sådant respons ville blive bevaret, medmindre det havde en betydelig adaptiv værdi79 . Selv dyr, der ikke kan generere feber (f.eks. fisk, padder og krybdyr), udviser en adfærd, der søger varme under en infektion.80 Desuden svarer denne adfærd, der søger varme hos inficerede dyr, til en betydelig forbedret overlevelse i forhold til dyr, der er forhindret i at udvise en sådan adfærd.81 På samme måde forringer administration af febernedsættende midler hos dyr, der kan generere feber under en infektion, f.eks. pattedyr, patogenclearance og reducerer overlevelsen sammenlignet med ubehandlede dyr.82-89

Menneskelige undersøgelser, der er gennemført på dette område, giver lignende støtte til konceptet om, at feber forbedrer værtens forsvar mod infektioner. F.eks. viste retrospektive undersøgelser, at forekomsten og sværhedsgraden af lammelser efter polio-infektion var mere alvorlig hos børn, der fik febernedsættende medicin.90 En anden undersøgelse af børn med malaria viste, at febernedsættende medicinering i betydelig grad forringede plasmaclearance af malariaparasitten sammenlignet med ubehandlede individer.91 Undersøgelser af børn med skoldkopper92 og infektioner i de øvre luftveje93 viste, at brug af febernedsættende medicin var forbundet med en øget varighed og sværhedsgrad af sygdommen. I undersøgelser, hvor forsøgspersoner blev eksperimentelt inficeret med rhinovirus, var brugen af febernedsættende midler forbundet med øget virusudskillelse94 , nasale tegn og symptomer95 og sygdomsvarighed95 , mens antistofresponserne blev reduceret95 . Hos forsøgspersoner, der var eksperimentelt inficeret med influenza A og Shigella sonnei, var febernedsættende behandling forbundet med en signifikant forlænget sygdomsvarighed96 . Endelig har flere rapporter antydet en sammenhæng mellem brugen af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og progression af invasive streptokokinfektioner, især nekrotiserende fasciitis,97-99 og forekomsten af empyem efter lungebetændelse hos børn.100

En uventet observation fra Coley var den gavnlige virkning af feber på kræftsmerter.5 Denne gavnlige egenskab var blevet observeret af andre i forbindelse med infektionsinduceret tumorregression.23,101-104 Faktisk ville patienterne ofte reducere eller afbryde deres brug af narkotiske smertestillende medicin, mens de modtog behandling. Dette fænomen synes at være uafhængigt af tumorregression, da det ofte opstod umiddelbart efter vaccineinjektion og gik forud for sådanne regressioner. Lagueux kommenterede efter mange års erfaring med Coleys vaccine, at “smerten altid forsvandt efter de første injektioner”.5 Faktisk har denne bemærkelsesværdige smertestillende virkning længe været kendt. Celsus’ velkendte beskrivelse af betændelse følges op af en stort set ubemærket bemærkning om fordelene ved feber: “Nu er tegnene på en betændelse fire: rødme og hævelse med varme og smerte … hvis der er smerte uden betændelse, skal man ikke lægge noget på: for den egentlige feber vil straks opløse smerten”.105

Mekanismer for tumorundertrykkelse

Coley’s offentliggjorte artikler om kræftregression i forbindelse med hans blandede bakterievaccine stimulerede andre til at udforske de underliggende mekanismer for dette fænomen. Specifikt bestræbte forskerne sig på at identificere den “aktive” komponent i Coleys vaccine.106,107 Dette førte også til undersøgelser for at fastslå, hvilke værtsfaktorer, der produceres som reaktion på vaccinen, der kunne fremkalde tumorregression. Cytokiner som tumornekrosefaktor (TNF), interleukiner og interferoner blev overvejet som muligheder.108-110 Svaret er imidlertid langt mere komplekst end at tilskrive svaret til den ene eller den anden faktor. Ethvert immunrespons på patogener er forbundet med et væld af cytokinkaskader, som igen udløser andre kaskader og en mangfoldighed af cellulære responser. Denne immunkaskade blev let fremkaldt ved brug af Coleys rå bakterievaccine, men var vanskelig at reproducere med enkelt cytokinbehandling. F.eks. er den mest effektive behandling af overfladisk blærekræft111 , bacillus Calmette-Guerin (BCG), i øjeblikket den eneste konventionelle bakterievaccine, der anvendes. I modsætning til Coleys behandling indgives BCG ikke med henblik på at fremkalde feber. Desuden indeholder BCG-vaccinen en levende svækket bakteriestamme (Mycobacterium bovis) og skal derfor nødvendigvis anvendes med større forsigtighed for at undgå spredte infektioner.112,113 I lighed med Coleys fremgangsmåde påføres vaccinen dog direkte på tumorområdet, og gentagne behandlinger efter den første behandling (som Coley erkendte for over 100 år siden)4 reducerer tilbagefald.114 Efter intravesikal administration af denne vaccine kan en lang række cytokiner påvises i urinen, herunder interleukin-(IL)-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, interferon-γ, interferon-γ-inducerbart protein-10, makrofagkoloni-stimulerende faktor og TNF-α.115-121 Mange flere cytokiner opreguleres og andre nedreguleres i varierende grad i løbet af behandlingen; dette illustrerer dog, at individuelle immunmodulerende cytokiner faktisk kun er en lille facet af dette komplekse immunologiske respons på infektion og tilsvarende tumorregression. Det bliver således klart, hvorfor BCG’s effektivitet er begrænset til overfladisk blærekræft. Den varme- og immunaktivering, der er forbundet med lokal inflammation, svarer til en nedskaleret systemisk febril reaktion, og tilsvarende er denne lokale reaktion kun effektiv i det umiddelbare område, hvor den forekommer. For at ramme invasiv cancer er det nødvendigt med et systemisk respons, selv om en sådan strategi utvivlsomt ville være farlig, da BCG er en levende vaccine.

Nogle interessante facetter af spontan regression omfatter både den store diversitet af organismer, der er blevet observeret i forbindelse med dette fænomen (f.eks. bakterielle, svampe-, virale og protozoale patogener), og den hastighed, hvormed denne reaktion kan forekomme.8,10,11,50,122 Det er blevet foreslået, at det celleformidlede (dvs. type 1) immunrespons, snarere end det humorale (dvs. type 2) respons, er en vigtig mediator for kræftregression.123 Alligevel involverede mange af tilfældene af spontan regression samt tumorhæmning i dyreforsøg infektioner, der fremkalder et humoralt immunrespons (f.eks. aspergillus,50 malaria,11 trichinella,11 trypanosoma,124 trypanosoma125). Desuden blev der ofte konstateret tumorregression inden for få timer efter tumorinjektion med Coleys vaccine5 , mens primære adaptive immunresponser ofte er forsinket med flere dage til en uge.126 Faktisk understøtter Coleys erfaringer5,15 og en eksplorativ evaluering af caserapporter om spontan regression8,10,11 den opfattelse, at infektionsstimuleret tumorregression generelt skyldes et “uspecifikt” medfødt immunrespons. I tilfælde, hvor regressionen var delvis, og den akutte eller febrile fase af infektionen aftog, voksede den resterende tumor generelt igen.11 På samme måde kan tumorregressionen fortsætte som før, hvis infektionen gentager sig eller genindføres.10,11 Coley erklærede, at der skulle gives daglige injektioner, hvis patienten kunne tåle det, da ophør af vaccinen, selv i et par dage, ofte ville føre til genvækst af resterende tumor15 – hvilket igen tyder på, at specifik antitumorimmunitet ikke var en primær mekanisme i denne vaccine. En vigtig mediator for det medfødte immunrespons er Toll-like-receptorfamilien, der primært udtrykkes på makrofager og dendritiske celler.127 Disse receptorer styrer både forløbet af det medfødte defensive respons og former det reparative respons. Det ser ud til, at den antigeniske kompleksitet i Coleys vaccine utilsigtet var en vigtig faktor for dens succes, da den udløste mange Toll-like-receptorer, der er essentielle for et defensivt respons.

Observationer af, at et bredt spektrum af patogener kan fremkalde tumorregression, tyder på, at der er nogle forenende karakteristika ved det medfødte immunrespons, der er ansvarlige for dette fænomen. Immunforsvaret har en vigtig dobbeltrolle med hensyn til at opretholde værtens integritet. Immunsystemet er først og fremmest kendt for sin rolle i forsvaret mod fremmede patogener, men det spiller en lige så vigtig rolle i forbindelse med reparation af væv. Under sårheling er leukocytter aktivt involveret i matrixnedbrydning, produktion af vækstfaktorer og induktion af nye blod- og lymfekar.8,128-131 Hvis såret er sterilt, bliver de cytotoksiske forsvarsfunktioner ikke aktiveret.

En tumor, der imidlertid er delvis “selv” og delvis “fremmed”, kan fremkalde et reparativt vækstfremmende respons fra intratumorale leukocytter.8 På baggrund af resultaterne af vores tidligere forskning i menneskelige kræftformer128,132,133 udtænkte vi en model for denne funktionelle dualitet, som illustrerer, hvordan immunsystemet enten kan fremme eller hæmme tumorvækst (fig. 1). Ligesom sår frigiver ekspanderende tumorer kemokiner og andre cytokiner, der tiltrækker leucocytter og signalerer, at der er behov for øget ilt- og næringsstofniveau.8,134 På denne måde genereres et aberrerende og skadeligt reparationsrespons, hvor immunsystemet i det væsentlige støtter tumorvækst.128,135 Leucocytter, især makrofager, er til stede i stort antal i mange hurtigt voksende tumorer.8,128,132 Makrofager er alsidige og modstandsdygtige fagocytter, der er i stand til at overleve længe i det sure sårmiljø.136 Desuden bidrager makrofager til produktion, mobilisering, aktivering og regulering af alle immunceller.137 Der er endda tegn på, at monocytter/makrofager kan differentiere sig til endotheliale progenitorceller138,139 og fibroblaster.128,129 Det er interessant, at fibroblaster, der stammer fra tumorer, har vist sig at stimulere tumorceller in vitro, en effekt, der ikke er observeret med fibroblaster fra normalt væv.140 Makrofager kan således spille en central rolle i tumorstroma-dannelsen. Desuden er der mange makrofager i områder med tumorcelleproliferation, hvor beviser for makrofaginduceret tumorcelledrab er sjældne eller fraværende.136

Coley observerede mere intense reaktioner i meget vaskulære tumorer.15 I disse tumorer skete der en hurtig degeneration, ofte med dannelse af slam. Han bemærkede også, at mindre vaskulære tumorer i modsætning hertil oftere regredierede gennem langsom absorption uden nedbrydning eller slamdannelse. Tumorvaskulaturens snoede og skrøbelige karakter sammenlignet med almindelige kar141 gør den mere modtagelig for febril immunostimuleret kollaps, hvilket resulterer i hæmorrhagisk nekrose af den afhængige tumormasse. Den samtidige suspension af immunreparative funktioner modvirker også tumorvækst (fig. 1).8 Makrofager udskiller f.eks. en lang række faktorer, hvoraf nogle stimulerer udviklingen af blod- og lymfekar (f.eks. platelet-derived growth factor, vascular endothelial growth factor-A, -B, -C, -D).131,142,143 Et skift til den defensive tilstand nedregulerer produktionen af disse faktorer. En sidste nøglefaktor, der bidrager til tumorregression, omfatter makrofagenes direkte aflivning af tumorceller (f.eks. produktion af reaktive ilt- og kvælstofmetabolitter). Det forhold, at makrofager udtrykker Toll-lignende receptorer, der er involveret i både forsvar og reparation, understreger den delikate balance, der findes mellem immunmedieret tumorvækst og -regression. Således kan tilstedeværelsen af hypoxi eller nekrose i en ellers steril tumor fremkalde frigivelse af faktorer, der stimulerer tumorvækst; mens indførelsen af Coleys vaccine eller andre bakterie-, virus- eller svampeprodukter kan flytte balancen tilbage til et defensivt immunrespons (fig. 1).

Der er ofte forvirring i litteraturen om, hvad der udgør et immunrespons, og hvad der udgør en bivirkning. For eksempel står der i en gennemgang af højdosis interferon-α til behandling af melanom, at influenzalignende symptomer i forbindelse med denne behandling “er ganske håndterbare … med profylaktiske antipyretika … til at kontrollere feber, hovedpine og myalgi”.144 Således stimuleres immunsystemet på den ene side med interferon-α, selv om det på den anden side undertrykkes med antipyretika. Der er kun i ringe grad taget hensyn til, om disse influenzalignende symptomer kan forbedre patienternes overlevelse. Selv om alvorlige bivirkninger skal undgås, modvirker en manglende anerkendelse af de aspekter af immunresponsen, der er afgørende for sygdomstilbagefaldet, behandlingens effektivitet. Desuden kan enkeltcytokinbehandlinger resultere i mange unikke toksiciteter som følge af, at sådanne behandlinger udgør en unaturlig udfordring. Selv om Coleys vaccine- og behandlingsregime ikke var fri for bivirkninger, er det afgørende at forstå, at de symptomer, der opstår som følge af denne form for behandling (f.eks. kulderystelser, feber, træthed osv.), er normale adaptive reaktioner på immunstimulering og fremmer sygdomstilbagefald. Desuden ville den gavnlige virkning af denne kur på kræftsmerter have dobbelte fordele – undertrykkelse af smerter fører også til et reduceret forbrug af midler, der hæmmer vigtige aspekter af immunresponset, såsom febernedsættende midler145 og opioider.146,147

Et sidste punkt vedrører den paradoksale indflydelse af akutte og kroniske infektioner på tumordannelse. Det er nu veletableret, at nogle maligniteter opstår i forbindelse med kroniske infektioner af den ene eller den anden type. Helicobacter pylori og mavekræft, Schistosoma haematobium og blærekræft samt humant papillomavirus og livmoderhalskræft er nogle eksempler herpå. Disse infektionssygdomme rammer generelt det organ, hvor kræften senere udvikler sig. I modsætning til det akutte feberrespons repræsenterer en kronisk infektion imidlertid generelt et mislykket immunrespons på sygdommen, og der er afdækket mange mekanismer til at forklare den infektiøse rolle i tumorfremme.148 Alligevel kan selv kroniske infektioner have midlertidige perioder med gavnlige virkninger som under et akut opblussen eller samtidig sygdom.8,149