Obstruktivt søvnapnø syndrom (OSAS) er den mest almindelige form for søvnforstyrret vejrtrækning. Ubehandlet OSAS er forbundet med en stigning i komorbiditeter, mortalitetsrisiko, sundhedsudgifter og trafikulykker (1). OSAS kan imidlertid behandles på forskellige måder, idet guldstandarden er anvendelse af kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP), især når OSA er alvorligt, og når det er forbundet med overdreven søvnighed om dagen (2).
CPAP-behandling har i vid udstrækning vist sig at være effektiv med hensyn til at reducere søvnighed, blodtryksværdier og kardio/cerebrovaskulær risiko, især når den påbegyndes i en tidlig fase af sygdommen, inden der opstår komplikationer (primær forebyggelse) og hos patienter, der bruger apparatet i >4 timer om natten (3,4), mens fordelene ved dens anvendelse i sekundær forebyggelse er mere kontroversielle (5).
Uanset dens effektivitet tolererer en række patienter imidlertid ikke CPAP-ventilation, enten af psykologiske årsager eller på grund af forskellige metoder og behandlingsmål ved CPAP-titrering (6-8). Optimering af adhærens til CPAP-behandling hos patienter med obstruktiv søvnapnø (OSA) er således en stor udfordring for søvnspecialister. Det er blevet rapporteret, at kun halvdelen af patienterne stadig overholder den ordinerede CPAP-behandling tre måneder efter påbegyndt behandling (9).
En særlig tilstand, der for nylig er beskrevet som værende forbundet med dårlig compliance, er “komplekst søvnapnø-syndrom” (CompSAS). CompSAS er karakteriseret ved udvikling eller vedvarende forekomst af centrale apnøer eller hypopnøer under anvendelse af CPAP hos patienter med overvejende obstruktive apnøer under den indledende diagnostiske søvnundersøgelse. Desuden blev der også rapporteret om nye centrale apnøer efter påbegyndelse af brug af oral apparatur samt efter tracheostomi, maxillofacial kirurgi og efter kirurgisk lindring af nasal obstruktion (10).
Prævalensen af CompSAS synes at variere meget mellem forskellige undersøgelser og varierer mellem 56 % og 18 %. Prævalensen af CompSAS i en klinisk situation er imidlertid ikke så let at definere i betragtning af de dynamiske træk ved denne tilstand, med forbedring eller forsvinden af dette vejrtrækningsmønster under søvn hos nogle patienter og dets de novo-optræden hos andre. Generelt er CompSAS hyppigere hos mænd, i forbindelse med mere alvorlig OSAS og hos patienter med koronararteriesygdom eller kongestiv hjertesvigt, selv om den tilgængelige dokumentation for dens forekomst ikke er særlig konsistent (11-13).
Patienter, der udvikler CompSAS, viser ikke signifikante forskelle i alder, niveau af søvnighed om dagen (baseret på Epworth-skalaen), lungefunktionsparametre (dvs. forceret ekspiratorisk volumen i 1 s) eller arterielle blodgasser sammenlignet med patienter, der ikke udvikler CompSAS. Desuden er det ikke muligt på grundlag af den diagnostiske søvnundersøgelse at forudsige, om en person vil udvikle CompSAS (14,15).
Nogle undersøgelser har vist, at hos størstedelen af patienterne med CompSAS sænkes CAI signifikant under opfølgningen med forbedring af søvneffektiviteten, et fald i vågenhed efter søvnstart og et lavere antal arousals i forhold til den diagnostiske baseline-nat (16). CPAP synes imidlertid at være effektivt hos nogle patienter, mens det er ineffektivt hos andre; CompSAS kan udvikle sig de novo hos 4 % af OSAS-patienter, der behandles med CPAP, under opfølgningen (17). Der findes meget få data om CPAP-compliance, men der er forslag om, at CompSAS-patienter kan have en lavere effekt af CPAP på søvn såvel som på vejrtrækningsparametre, mere dyspnø, dårligere CPAP-adhærens og rapporterer oftere om spontan fjernelse af masken om natten (18).
Et nyere arbejde af Liu et al. (19) udforskede forløb af behandlingsudløsende central søvnapnø (CSA) under CPAP-behandling, opnået gennem analyse af en CPAP-database med 133 006 patienter fra data-AirView fra den amerikanske telemonitoring-enhed, som brugte CPAP i ¡Ý90 dage og havde ¡Ý1 dag med brug af ¡Ý1 time i uge 1 og uge 13. Efter analysen af tilstedeværelse/fravær af emergent CSA ved baseline (uge 1) og uge 13 blev der defineret fire grupper som følger OSA (gennemsnitlig CAI <5/h i uge 1, <5/h i uge 13); forbigående CSA (CAI ¡Ý5/h i uge 1, <5/h i uge 13); persisterende CSA (CAI ¡Ý5/h i uge 1, ¡Ý5/h i uge 13); emergent CSA (CAI <5/h i uge 1, ¡Ý5/h i uge 13). Patienter med CSA under CPAP-behandling var ældre, havde højere residual AHI og CAI; patienter med emergent CSA havde også signifikant højere luftlækage under CPAP i de første 90 dage.
Compliance til CPAP, afspejlet ved det gennemsnitlige antal daglige brugstimer i de første 90 dage, var lavere hos dem, der gjorde vs. dem, der ikke udviklede CSA under CPAP-behandling: gennemsnitlig gennemsnitlig brug var 5,97 timer/døgn (95 % CI, 5,96-5,98) hos dem uden CSA, 5,75 timer/døgn (5,68-5,83) hos dem med forbigående CSA, 5,87 timer/døgn (5,75-5,99) hos dem med vedvarende CSA og 5,66 timer/døgn (5,52-5,80) hos patienter med emergerende CSA. Desuden var patienter med nogen form for CSA under CPAP signifikant mere tilbøjelige til at afslutte behandlingen efter 90 dage sammenlignet med dem, der ikke udviklede CSA.
Den estimerede sandsynlighed for at fortsætte CPAP-behandlingen på dag 300 var 83 % for OSA-gruppen og 79 %, 76 % og 72 % for henholdsvis gruppen med forbigående CSA, persisterende CSA og emergent CSA. Forfatterne skal roses for disse resultater, der omfattede en stor stikprøve af patienter fra det virkelige liv, og som yderligere gav 1-ugers vurderingsvinduer og gentagne målinger baseret på telemonitoreringsdata. Ikke desto mindre er det nødvendigt at anerkende nogle begrænsninger i denne undersøgelse. Især er der ikke rapporteret oplysninger om baseline AHI og typen af søvnundersøgelse udført til titrering (titrering for hele natten vs. split night), antropometriske parametre, komorbiditeter eller ændringer i lægemiddelbehandlingen, som kan have påvirket de rapporterede prævalensrater for CSA. Desuden var populationen heterogen med hensyn til behandling, herunder både patienter, der bruger Auto CPAP og fast CPAP; og de respiratoriske parametre under søvnen er blevet indhentet fra et respiratorisk støtteapparat snarere end fra en polysomnografisk undersøgelse.
Men hvordan skal man forholde sig til disse resultater? Hvordan skal de fortolkes i lyset af den større indsats, der er nødvendig for at øge compliance og effektiviteten af CPAP-behandling? Liu et al. udførte et epidemiologisk arbejde, der rejser spørgsmål mere end det giver svar. En del af forklaringen på deres resultater kan kun udledes af patofysiologiske ræsonnementer, et spørgsmål, som dog måske skal behandles specifikt i fremtidige undersøgelser. Patogenesen for CompSAS er nemlig ikke fuldt ud afklaret og er sandsynligvis relateret til en kompleks kombination af refleksmekanismer (figur 1). Navnlig kan det antages, at (mal)adaptive reaktioner på kronisk intermittent obstruktion af de øvre luftveje under søvnen (herunder, men ikke begrænset til, udvikling af diastolisk hjertesvigt, væskeoverbelastning og kemorefleksdesensibilisering) kan prædisponere for ustabilitet i den respiratoriske kontrol (20). En sådan ustabilitet i den respiratoriske kontrol kan imidlertid ikke blive synlig før korrektion af obstruktive hændelser ved hjælp af CPAP, da obstruktion af de øvre luftveje kan udgøre en stærkere stimulus til at opretholde ventilationen, hvilket “paradoksalt nok” tilsidesætter ustabiliteten i disse kontrolmekanismer.
Presumptive patofysiologiske mekanismer, der ligger til grund for komplekse søvnapnøer. Black boxes: kaskade af begivenheder sekundært til obstruktive søvnapnøer, der griber ind tidligt i sygdomsforløbet og begunstiger kemorefleksaktivering med forskydning til venstre og stejling af de respiratoriske responser på kemiske stimuli. Mørkegrå bokse: kaskade af begivenheder sekundært til obstruktive søvnapnøer, der indtræder senere i sygdomsforløbet (maladaptivt), og som i sidste ende begunstiges af komorbiditeter (f.eks. hjertesvigt med væskeretention og stigning i hjertets fyldningstryk; fedme eller obstruktive lungesygdomme med mekanisk begrænsning) og fremmer ustabilitet i den respiratoriske kontrol og central søvnapnø (lysegrå bokse). Hvide felter: kaskade af begivenheder, der er sekundære til iværksættelse af natlig ventilation, og som i sidste ende fremmer ustabilitet i den respiratoriske kontrol. Gennemgående linjer angiver positive interaktioner (+); stiplede linjer angiver hæmmende (-) interaktioner. CO2, kuldioxid; O2, ilt; LV, venstre ventrikel; NIV, ikke-invasiv ventilation; SNS, sympatisk nervesystem.
Et lignende scenarie er for nylig blevet beskrevet for ventilatorisk kontrol under træning hos patienter med postkapillær pulmonal hypertension som følge af venstre hjertesygdom, en tilstand, der normalt er karakteriseret ved en høj prævalens af træningsoscillatorisk vejrtrækning. I denne sammenhæng er overlejringen af en prækapillær komponent til pulmonal hypertension (som defineret ved en kombination af øget pulmonal vaskulær modstand og pulmonale vaskulære trykgradienter) forbundet med udstrækning af højre hjertekammer og stejlere ventilatoriske responser på træning. Sidstnævnte synes at tilsidesætte ustabilitet i den respiratoriske kontrol og er således forbundet med mindre end forventet oscillatorisk vejrtrækning ved træning (21).
Mere detaljeret kan flere refleksmekanismer træde ind for at forklare respiratorisk kontrolinstabilitet, der fører til CompSAS, når luftvejsobstruktion lindres ved specifik OSA-behandling, afhængigt af den enkelte patients karakteristika, nemlig:
-
ϖ Øget udskillelse af kuldioxid (CO2) under anvendelse af CPAP (eller anden OSA-behandling), hvilket reducerer det arterielle kuldioxidpartialtryk (PaCO2) under apnøtærsklen. Man skal også huske på, at apnøgrænsen kan forskydes mod højre i forbindelse med langvarig OSA, enten ved udvikling af metabolisk alkalose, der kompenserer for CO2-retention i søvntiden, eller ved tilstedeværelse af samtidige mekaniske eller fysiologiske begrænsninger, der fører til undertrykkende hyperkapni (f.eks, i forbindelse med komorbiditeter som f.eks. fedme eller obstruktive lungesygdomme) (20).
-
ϖ Tilstedeværelsen af en underliggende venstre ventrikulær diastolisk dysfunktion (hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion), som i sig selv kan fremme CSA som følge af øget venstre atrialt tryk og relativ volumenoverbelastning (20,22), og hvis diagnose måske ikke er ligetil, især ikke i de tidligste faser (23).
-
ϖ Aflastning af højre hjerte ved hjælp af CPAP med reduceret strækning af mekanoreceptorer (21), som ellers ville fremme hyperventilation, der tilsidesætter den respiratoriske kontrolinstabilitet.
-
ϖ Overtitrering af CPAP med aktivering af strækreceptorer i lungerne. Når disse receptorer aktiveres på grund af en overdreven ekspansion af lungerne, sender de signaler til åndedrætscentret langs de vagale nervefibre, som hæmmer den centrale motoriske udgang. Dette vil derfor resultere i en afbrydelse af inspirationen. Denne mekanisme beskytter lungerne mod overekspansion og kaldes Hering-Breuer-refleksen (16). Desuden kan CPAP-overtitrering hos nogle patienter (f.eks. dem, der er mere preload-afhængige, eller dem med lavt ventrikelfyldetryk) bestemme et fald i hjertets output, hvilket yderligere kan fremme ustabilitet i den respiratoriske kontrol på grund af cirkeltidsforlængelse.
-
ϖ forværring af søvnkvaliteten ved CPAP hos nogle patienter. De hyppige skift fra søvn til vågen tilstand og fra vågen tilstand til søvn fører til ustabilitet i det respiratoriske kontrolsystem. Dette fører til svingninger i PaCO2-værdierne, som kan føre til et fald i PaCO2 under apnøgrænsen med iboende centrale apnøer som følge heraf. Det er fortsat uklart, i hvilket omfang søvnforstyrrelser er årsag eller virkning af CompSAS (24). Det blev foreslået, at en forhøjet nasal modstand kan være relateret til hyppige arousals, hvilket formodentlig kan bidrage til en stigning i centrale apnøer (25).
-
ϖ Alle disse patofysiologiske spørgsmål kan være klinisk vigtige, da de potentielt kan påvirke behandlingstilgange, idet man skal huske på, at patienter, der udvikler CSA efter OSAS-behandling, synes at have en dårligere prognose sammenlignet med patienter, der kun er ramt af OSAS, eventuelt også på grund af lav CPAP-compliance.
Mens vi stadig ikke kan besvare spørgsmålet om, hvorvidt CSA efter påbegyndelse af CPAP er et nyt mønster snarere end et allerede eksisterende maskeret fænomen, kan vi opstille en hypotese om, at begge disse muligheder kan gøre sig gældende, afhængigt af den enkelte patients karakteristika. Kun en mere præcis fænotyping af patienterne vil sandsynligvis kunne give os klarere svar i denne kontroversielle sammenhæng og hjælpe os med at identificere den mest hensigtsmæssige behandling for en given patient.