Background: La sclerosi multipla (SM) può causare una progressiva compromissione della deambulazione che contribuisce alla disabilità, alla perdita di indipendenza e alla riduzione della qualità della vita. Dalfampridina (4-aminopiridina), un bloccante dei canali del potassio voltaggio-dipendente, ha dimostrato di migliorare la deambulazione nei pazienti con SM, come dimostrato da un aumento della velocità di camminata.
Obiettivo: Riassumere le conoscenze sul meccanismo d’azione della dalfampridina nel contesto dell’evidenza clinica del miglioramento della deambulazione nei pazienti con SM.
Metodi: Anche se questa non era una revisione sistematica, che è la limitazione principale di questo studio, sono state effettuate ricerche su PubMed usando termini di ricerca pertinenti per identificare gli studi che hanno esaminato il meccanismo d’azione relativo alla SM e i suoi effetti in pazienti con SM in studi clinici.
Risultati: I canali del potassio voltaggio-gettati rappresentano una famiglia di proteine correlate che attraversano le membrane cellulari, si aprono e si chiudono in risposta ai cambiamenti del potenziale transmembrana e aiutano a regolare le correnti ioniche di potassio. I deficit di conduzione del potenziale d’azione negli assoni demielinizzati derivano in parte dall’esposizione dopo la demielinizzazione dei canali di potassio paranodali e internodali che sono distribuiti nella membrana assonale. Questa esposizione porta a correnti anormali attraverso la membrana assonale che possono rallentare la conduzione del potenziale d’azione, provocare il fallimento della conduzione o influenzare la capacità dell’assone di scaricare ripetutamente. Mentre la dalfampridina è un bloccante ad ampio spettro dei canali del potassio voltaggio-dipendenti a concentrazioni millimolari, gli studi hanno mostrato un miglioramento della conduzione del potenziale d’azione in assoni demielinizzati a concentrazioni di appena 1 μM, e le concentrazioni plasmatiche terapeutiche (associate a una migliore deambulazione) sono nell’intervallo di 0,25 µM. Tuttavia, nessun sottotipo specifico di canale del potassio è stato ancora caratterizzato con una sensibilità significativa alla dalfampridina in questa gamma, e gli effetti del farmaco a questa bassa concentrazione sembrano essere abbastanza selettivi. Il miglioramento della conduzione si traduce in un beneficio clinico misurato dalla deambulazione valutata oggettivamente e soggettivamente rispetto al placebo. Tali miglioramenti sono stati osservati in circa un terzo dei pazienti trattati con una formulazione a rilascio prolungato di dalfampridina negli studi clinici. Questi pazienti che hanno risposto alla dalfampridina hanno avuto un aumento medio della velocità di camminata di circa il 25%, e maggiori miglioramenti rispetto ai non rispondenti su una misura soggettiva di camminata auto-riferita.
Conclusioni: La formulazione a rilascio prolungato della dalfampridina ha dimostrato negli studi clinici di migliorare la velocità di deambulazione in circa un terzo dei pazienti con SM con problemi di deambulazione. Il meccanismo d’azione putativo della dalfampridina è il ripristino della conduzione del potenziale d’azione attraverso il blocco di un sottoinsieme non ancora caratterizzato di canali del potassio negli assoni demielinizzati.