Dal 1993 al 1995, Shapiro ha servito come membro dello staff professionale della commissione affari esteri della Camera sotto il presidente Lee H. Hamilton. Dal 1995 al 1999, è stato assistente legislativo e consigliere senior di politica estera della senatrice Dianne Feinstein. Dal 1999 al 2001, ha fatto parte del Consiglio di sicurezza nazionale sotto il presidente Bill Clinton, come direttore degli affari legislativi e come collegamento al Congresso per il consigliere di sicurezza nazionale Sandy Berger. Dal 2001 al 2007, è stato prima consigliere legislativo e poi vice capo dello staff (principalmente su questioni di politica estera) per il senatore degli Stati Uniti Bill Nelson. Dal 2007 al 2008, è stato vice presidente della società di lobbying di Washington, D.C., Timmons & Company.
Shapiro è stato consigliere dell’allora senatore degli Stati Uniti Barack Obama sulle questioni del Medio Oriente e della comunità ebraica dal 2007, assistendo anche come stratega e raccoglitore di fondi. Ha accompagnato Obama nel suo viaggio in Israele nel luglio 2008; nell’agosto 2008, Obama lo ha nominato consigliere politico senior e coordinatore delle attività ebraiche per la sua campagna presidenziale del 2008.
U.S. Ambasciatore in Israele Shapiro, alla residenza dell’ambasciatore, con il duo hip hop israeliano Strong Black Coffee (4 luglio 2015)
Nel gennaio 2009, Shapiro è stato nominato direttore senior per il Medio Oriente e il Nord Africa del Consiglio di sicurezza nazionale degli Stati Uniti. Concentrandosi su Israele, ha partecipato a tutte le riunioni relative a Israele, e ha incontrato ogni alto diplomatico e ufficiale militare israeliano che ha visitato Washington, D.C. Shapiro ha spesso accompagnato l’inviato speciale degli Stati Uniti per la pace in Medio Oriente George J. Mitchell nei suoi viaggi nella regione, e ha svolto un ruolo centrale nei colloqui riguardanti il processo di pace in Medio Oriente e il rafforzamento della cooperazione militare tra Stati Uniti e Israele. Ha mantenuto stretti rapporti con Benyamin Netanyahu, nonostante le tensioni tra il primo ministro israeliano e il presidente Obama. Nel giugno 2011, è stato nominato ambasciatore in Israele. Shapiro ha preso congedo dal presidente di Israele, Reuven Rivlin, il 17 gennaio 2017 prima di tenere il suo ultimo incontro con Netanyahu due giorni dopo, che un giornale ha descritto come un “terso addio.”
Dopo aver concluso il suo servizio come ambasciatore in Israele, Shapiro è diventato un Distinguished Visiting Fellow presso l’Istituto per gli studi di sicurezza nazionale all’Università di Tel Aviv. Shapiro è attualmente un direttore di WestExec Advisors.