Nominato all’Emmy Award, Daniel Palladino ha fatto il suo ingresso nella televisione di serie nel 1989, trascorrendo tre anni nel successo della ABC Who’s the Boss? con Tony Danza, Judith Light e Alyssa Milano. Insieme a periodi come produttore della serie di David Keith Flesh ‘n’ Blood e come scrittore per un episodio del leggendario Cheers, Palladino ha scritto una mezza dozzina di episodi di The Upper Hand, la versione britannica di Who’s The Boss? aiutando a stabilire uno show che sarebbe andato avanti per sette stagioni.
Palladino ha trascorso due anni a metà degli anni ’90 su Roseanne, servendo come scrittore, produttore co-esecutivo, poi produttore esecutivo.
Nel 2000 ha iniziato una mezza dozzina di anni su Gilmore Girls sul WB Television Network. Ha scritto alcuni degli episodi più popolari e alla fine è passato alla regia, guidando la nave in sei episodi. Gilmore Girls tesseva abilmente la coinvolgente storia di una trentenne madre single (Lauren Graham) che gestisce un bed-and-breakfast in una piccola città del Connecticut mentre cresce sua figlia adolescente (Alexis Bledel). Palladino è stato coinvolto nel casting di uno show che ha continuato a stabilire le carriere di Milo Ventimiglia, Melissa McCarthy, Matt Czuchry e una serie di altri. Lo show, con le sue relazioni forti e il dialogo denso e veloce, ha guadagnato il plauso della critica, con la rivista Time che lo ha inserito tra i “100 migliori show televisivi di tutti i tempi”. Ha continuato a servire in ruoli di produzione su serie originali come The Return of Jezebel James e il dramma di danza Bunheads.
Poco prima e per un periodo concomitante con Gilmore Girls, Palladino è stato produttore esecutivo e showrunner del successo animato Fox Family Guy per le sue due stagioni iniziali, guadagnandosi una nomination agli Emmy per Outstanding Animated Program per la sua seconda stagione. Più recentemente, dal 2012-2013, è tornato a Family Guy come produttore consulente.
Nel 2016, Palladino ha contribuito a navigare il ritorno di Gilmore Girls, a Netflix, scrivendo e dirigendo due delle quattro puntate per Gilmore Girls: A Year In The Life. Gran parte del cast si è riunito per la mini-serie in quattro parti, con ogni episodio che ripercorre la vita dei personaggi attraverso una stagione: Inverno, Primavera, Estate e Autunno. Palladino è stato produttore esecutivo, scrittore e regista insieme a sua moglie, la creatrice della serie Amy Sherman-Palladino.
Palladino è stato poi produttore esecutivo del pilot di Amazon Prime Video The Marvelous Mrs. La serie ha vinto venti Emmy Awards, tra cui Outstanding Comedy Series, tre Golden Globes e cinque Critics’ Choice Awards, oltre al premio Peabody e WGA. Attualmente è produttore esecutivo, scrittore e regista della quarta stagione della serie.