Alfentanil
Alfentanil, ein starkes, kurz wirksames Analogon von Fentanyl, wird schnell im Gehirn und in den zentralen Organen verteilt und dann rasch an weiter entfernte Stellen weiterverteilt. Es ist etwa ein Viertel so stark wie Fentanyl und hat ein Drittel der Wirkdauer. Nach einer einmaligen Bolusinjektion führt das verringerte Verteilungsvolumen der Droge zu einer deutlich kürzeren Eliminationshalbwertszeit. Seine geringe Lipidlöslichkeit ermöglicht eine geringere Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke. Die Konzentration im Hirngewebe ist deutlich geringer als die im Plasma. Die Dauer der narkotischen Wirkung scheint von der Umverteilung und der Eliminierung bestimmt zu werden. Das Prinzip der Umverteilung wirkt bei einer kleinen Einzeldosis-Infusion, während die Eliminierung die Wirkung eines großen Einzelbolus, einer Infusion mit mehreren kleinen Boli oder einer Dauerinfusion bestimmt. Alfentanil wird in der Leber durch oxidative N-Dealkylierung und O-Demethylierung im CYP3A4-System metabolisiert (Yun et al., 1992). Die pharmakologisch inaktiven Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden (Camu et al., 1982), wobei der Hauptmetabolit Noralfentanil ist. Der Metabolismus von Alfentanil wird durch CYP3A3/4 und CYP3A5 katalysiert (Klees et al., 2005). Interindividuelle Unterschiede in der Ausprägung dieses Zytochroms und seiner Empfindlichkeit gegenüber Induktoren und Inhibitoren können für die klinische Variabilität der Alfentanil-Kinetik und -Dynamik verantwortlich sein (Kharasch und Thummel, 1993). Obwohl geschlechtsspezifische Unterschiede in der CYP-Aktivität den Arzneimittelmetabolismus beeinflussen können, konnten Kharasch und andere (1997) in einer Studie an jungen Frauen keine Unterschiede in der Alfentanil-Clearance an verschiedenen Tagen des Menstruationszyklus feststellen. Unterschiede in der CYP-Aktivität können die Pharmakokinetik von Alfentanil, insbesondere seine kontextabhängige Halbwertszeit, deutlich beeinflussen. Unter Verwendung normaler, niedriger und hoher CYP3A4-Aktivität haben Kharasch und andere (1997b) durch Computersimulationen postuliert, dass sich Alfentanil ähnlich wie Remifentanil (hohe CYP3A4-Aktivität) oder Fentanyl (niedrige CYP3A4-Aktivität) verhalten kann (Abb. 6-19).
Die Proteinbindung hat einen erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alfentanil. Alfentanil wird im Plasma zu 88 % bis 95 % an Proteine gebunden und ist unabhängig von der Konzentration und dem pH-Wert des Blutes. Das Plasmaprotein, das am meisten für die Bindung von Alfentanil verantwortlich ist, ist das α1-saure Glykoprotein. Bei Erwachsenen treten während und nach einem kardiopulmonalen Bypass Veränderungen in der Bindung und Pharmakokinetik von Alfentanil auf (Hug, 1984). Krankheitszustände wie Nieren- oder Leberversagen im Endstadium können die Proteinbindung von Opioiden bei Kindern verändern. Davis und andere (1989b) untersuchten die Auswirkungen von Leber- und Nierenkrankheiten auf die Bindungseigenschaften von Alfentanil. Im Vergleich zu den gesunden Kindern hatten Patienten mit Nierenerkrankungen eine signifikante Abnahme der Proteinbindung (89,2 ± 5,4 % gegenüber 93,1 ± 3,2 %), einen Anstieg der α1-Säure-Glykoprotein-Konzentration (108,8 ± 44,3 gegenüber 71,8 ± 30.7 mg/dL) und keine Veränderung der Albumin-Konzentration (3910 ± 754 versus 4555 ± 524 mg/dL), während bei Patienten mit Lebererkrankung eine signifikante Abnahme der Proteinbindung (85,9 ± 6,2 % versus 93,1 ± 3,2 %), keine Veränderung der α1-Säure-Glykoprotein-Konzentration (65,8 ± 31,8 versus 71,8 ± 30,7 mg/dL) und eine Abnahme der Albumin-Konzentration (3045 ± 1255 versus 4555 ± 524 mg/dL) zu verzeichnen war. Die Bindung von Alfentanil wurde bei erwachsenen Patienten mit Verbrennungen untersucht und es wurde festgestellt, dass die Proteinbindung von 90 % auf 94 % erhöht ist (Macfie et al., 1992). Da Alfentanil in hohem Maße proteingebunden ist, könnten selbst kleine Veränderungen in der freien Fraktion des Medikaments bei Patienten mit Nieren- oder Leberversagen deutliche pharmakodynamische Auswirkungen haben.
Die Pharmakokinetik von Alfentanil wurde sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern untersucht, aber es liegen nur begrenzte Informationen für Kinder unterschiedlichen Alters vor. Die begrenzten, alters- und entwicklungsbezogenen pharmakokinetischen Daten für Alfentanil sind in Tabelle 6-13 dargestellt. In einer Studie von Meistelman und anderen (1987) hatten Kinder im Alter von 5 ± 1,1 Jahren ein signifikant kleineres Verteilungsvolumen und eine kürzere Eliminationshalbwertszeit, aber ähnliche Clearance-Werte im Vergleich zu jungen erwachsenen Patienten im Alter von 31 ± 4 Jahren. Gorskey u. a. (1987) stellten keinen Unterschied im Verteilungsvolumen, der Eliminationshalbwertszeit oder der Clearance bei Säuglingen im Alter von 3 bis 12 Monaten im Vergleich zu Kindern im Alter von 1 bis 14 Jahren fest. Roure u. a. (1987) stellten dagegen fest, dass Kinder im Alter von 33 ± 18 Monaten schnellere Clearance-Raten und Eliminationshalbwertszeiten, aber ähnliche Verteilungsvolumina wie Erwachsene aufwiesen. Wie Maitre u. a. (1987) in Populationsstudien zur Pharmakokinetik von Alfentanil bei Erwachsenen feststellten, könnten die Unterschiede in den pharmakokinetischen Profilen der pädiatrischen Studien mit der großen Variabilität von Alfentanil zwischen den Patienten zusammenhängen. Davis und andere (1989a) haben die Pharmakokinetik eines einzelnen Bolus von Alfentanil bei neugeborenen Frühgeborenen und älteren Kindern untersucht. In ihrer Studie hatten Frühgeborene erheblich längere Eliminationshalbwertszeiten (525 ± 305 versus 60 ± 11 Minuten), langsamere Clearance-Raten (2,2 ± 2,4 versus 5,6 ± 2,4 ml/kg pro Minute) und größere Verteilungsvolumina (1,0 ± 0,39 versus 0,48 ± 0.19 L/kg) als bei den älteren Kindern (Abb. 6-20).
In einem Bericht über den Einfluss des Gestationsalters auf die Pharmakokinetik von Alfentanil bei Neugeborenen stellten Killian und andere (1990) keine Veränderung der Alfentanil-Kinetik zwischen Früh- und Terminkindern fest. Wiest und andere (1991) untersuchten die Kinetik von Alfentanil bei Neugeborenen nach einer Ladedosis und einer variablen Dauerinfusion. Die nicht-kompartimentelle Analyse ergab eine Clearance-Rate von 3,24 ml/kg pro Minute, ein Verteilungsvolumen von 0,54 l/kg und eine Eliminationshalbwertszeit von 4,1 Stunden. Es wurde jedoch ein Einfluss der Alfentanil-Plasmakonzentration und der Plasma-Clearance festgestellt.
Die Auswirkungen von Nierenversagen und Zirrhose auf die Alfentanil-Kinetik wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten untersucht. Chauvin und andere (1987a) haben die Pharmakokinetik von Alfentanil bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht. Die Werte für die Clearance und die Halbwertszeit von Alfentanil waren bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei Kontrollpatienten ähnlich, aber das Steady-State-Verteilungsvolumen von Alfentanil war bei Patienten mit Niereninsuffizienz signifikant größer als bei Kontrollpatienten. Wenn jedoch die kinetischen Werte für Alfentanil um die Proteinbindung korrigiert wurden, waren die Steady-State-Verteilungsvolumina und die Clearance-Raten des ungebundenen Arzneimittels bei beiden Patientengruppen ähnlich.
Die Auswirkungen der Zirrhose auf die Pharmakokinetik von Alfentanil bei Erwachsenen wurden von Ferrier und anderen (1985) nachgewiesen. Zirrhotische Patienten haben eine geringere Gesamtplasmaclearance (1,60 versus 3,06 ml/kg pro Minute) und eine verlängerte terminale Eliminationshalbwertszeit (219 versus 97 Minuten), aber ein ähnliches Verteilungsvolumen (0,390 versus 0,355 L/kg) im Vergleich zu Kontrollpatienten.
Im Gegensatz zu den Studien an Erwachsenen scheint die Pharmakokinetik von Alfentanil bei Kindern mit cholestatischer Lebererkrankung oder Nierenerkrankung im Endstadium, die sich entweder einer Leber- oder Nierentransplantation unterziehen müssen, nicht durch den Krankheitsprozess beeinflusst zu werden (Davis et al, 1989b). Ob dieser Unterschied mit dem Alter oder der zugrundeliegenden Pathophysiologie der Krankheitszustände zusammenhängt, bleibt unbeantwortet.
Wie andere Narkotika bewirkt Alfentanil eine Verschiebung der Beatmungskurve nach rechts. Obwohl diese Verschiebung dosisabhängig ist, verschwinden die beatmungshemmenden Wirkungen 30 bis 50 Minuten nach der Verabreichung (Kay und Pleuvry, 1980; Kay und Stephenson, 1980).
Goldberg und andere (1992) stellten fest, dass bei gesunden erwachsenen Patienten eine verlängerte Verabreichung von Alfentanil manchmal zu einer arteriellen Sauerstoffentsättigung und einer Depression des hyperkapnischen Atemantriebs führte, obwohl die Patienten leicht zu wecken waren. Muskelsteifheit kann bei schnell wirkenden Opiaten wie Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil auftreten. Pokela und andere (1992) haben berichtet, dass bei Neugeborenen nach der Verabreichung von Alfentanil Muskelsteifheit auftritt.
Die kardiovaskulären Wirkungen von Alfentanil wurden sowohl bei niedrigen als auch bei hohen Infusionsdosen untersucht (Kay und Pleuvry, 1980; Kay und Stephenson, 1980). Bei Dosen von 150 mcg/kg wurden eine Abnahme der Herzfrequenz, des mittleren arteriellen Drucks und des systemischen Gefäßwiderstands festgestellt. Der pulmonale Kapillarkeildruck, der pulmonale Gefäßwiderstand, der Druck im rechten Vorhof und der Druck in der Lungenarterie stiegen leicht an (Kramer et al., 1983).
Die neuroendokrine Stressreaktion auf Alfentanil wurde bei Erwachsenen untersucht. Alfentanil unterdrückt die Stressreaktion unvollständig. Hochdosiertes Alfentanil kann die GH-, ADH- und Cortisolreaktion auf einen Bypass abschwächen. Die Konzentrationen von Epinephrin und Noradrenalin sind zu Beginn des Bypasses erhöht (Stanley, et al., 1983; deLange, et al., 1982).
Bei Kindern stellten Meretoja und Rautiainen (1990) fest, dass bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren eine orale Flunitrazepam-Prämedikation und ein Alfentanil-Bolus von 20 mcg/kg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,5 mcg/kg pro Minute, eine adäquate Sedierung für Patienten darstellte, die spontan Raumluft atmeten und sich einer Herzkatheteruntersuchung unterzogen. Bei diesen Patienten veränderten sich die hämodynamischen Variablen um weniger als 11 %.
Bei Erwachsenen haben Ausems und Hug (1986) die Cp50-Werte von Alfentanil für verschiedene chirurgische und anästhetische Stimulationen definiert (Abb. 6-21). Unter Verwendung dieser Cp50-Plasmawerte für Erwachsene können die anfänglichen Bolus- und Infusionsraten für Kinder geschätzt werden.