Einführung
Die übereinstimmenden Befunde eines kardiovaskulären Nutzens von Statinen haben zu deren weitverbreiteten Einsatz in der klinischen Praxis geführt. Es verbleibt jedoch ein erhebliches Restrisiko für klinische Ereignisse, was auf die Notwendigkeit hinweist, zusätzliche therapeutische Strategien zu entwickeln, die das kardiovaskuläre Risiko der mit Statinen behandelten Patienten weiter senken können. Darüber hinaus haben viele Patienten Schwierigkeiten, Statine in den Dosen zu vertragen, die erforderlich sind, um den in den Leitlinien zur kardiovaskulären Prävention als angemessen erachteten Grad der Lipidsenkung zu erreichen. Es besteht Interesse an der Entwicklung von Ansätzen, die eine wirksamere Senkung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C), des mit dem kardiovaskulären Risiko assoziierten atherogenen Lipidparameters, ermöglichen. Darüber hinaus wurden große Anstrengungen unternommen, um Therapien zu entwickeln, die das High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) erhöhen, von dem man annimmt, dass es vor der Entwicklung von atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützt.
CETP
Cholesterylester-Transferprotein (CETP) ist ein plasmabasierter Faktor, der eine wichtige Rolle im Lipidstoffwechsel spielt, indem er den Austausch von verestertem Cholesterin von High-Density-Lipoprotein (HDL) zu Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL) und Low-Density-Lipoprotein (LDL) erleichtert.1 Es ist noch nicht geklärt, ob CETP in erster Linie einen Tunnel zwischen Lipoproteinen bildet oder als Shuttle fungiert, um Lipidspezies zwischen Partikeln zu bewegen. Der Enthusiasmus für die Entwicklung pharmakologischer Inhibitoren wurde durch die Beobachtung unterstützt, dass die Erhöhung des HDL-C und die Senkung des LDL-C2 in Kaninchenmodellen günstige Auswirkungen auf atherosklerotische Plaques haben3-6 und dass Polymorphismen, die mit einer geringen CETP-Aktivität einhergehen, zu einem geringeren kardiovaskulären Risiko führen.1,7,8 Während zahlreiche Ansätze zur Verringerung der CETP-Aktivität entwickelt wurden, darunter Oligosense-Antinukleotide und Impfstoffe, hat die Entwicklung von niedermolekularen Inhibitoren die meiste Aufmerksamkeit erhalten.3-6
Erfahrungen mit früheren CETP-Inhibitoren
Die ersten Erfahrungen mit CETP-Inhibitoren, die eine fortgeschrittene Phase der klinischen Entwicklung erreicht haben, waren enttäuschend (Tabelle 1). Torcetrapib war der erste Wirkstoff, der in eine große Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen aufgenommen wurde. Diese Studie wurde jedoch vorzeitig abgebrochen, da ein Anstieg der Sterblichkeit und der kardiovaskulären Ereignisse festgestellt wurde. Dies geschah trotz eines Anstiegs des HDL-C-Wertes um mehr als 60 % und einer zusätzlichen Senkung des LDL-C-Wertes um 20 % bei den mit Statin behandelten Patienten.9 Parallel dazu konnten drei serielle Studien zur vaskulären Bildgebung keine positive Wirkung von Torcetrapib bei der Verlangsamung des Fortschreitens der Intima-Mediendicke der Halsschlagader oder der koronaren Atherosklerose nachweisen.10-12
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Tabelle 1 Eigenschaften von CETP-Inhibitoren, die sich in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Entwicklung befinden |
Dieser enttäuschende Befund gab Anlass zur Sorge, dass die CETP-Hemmung negative Auswirkungen auf die HDL-Funktion haben könnte. Eine Reihe von Beobachtungen deutet jedoch darauf hin, dass die HDL-Funktionalität unter Torcetrapib intakt ist. HDL fördert auch bei CETP-Mangel und Torcetrapib-Behandlung den Cholesterin-Efflux.13 Darüber hinaus wurden bei mit Torcetrapib behandelten Patienten, die die höchsten HDL-C-Werte erreichten, eine Plaquerückbildung und niedrigere kardiovaskuläre Ereignisraten beobachtet.14,15 Die Befunde, dass Torcetrapib die Nebennierensynthese von Aldosteron und Cortisol erhöhte und die Expression von Endothelin in der Aortenwand hochregulierte, deuteten darauf hin, dass Torcetrapib Off-Target-Toxizitäten aufwies.9,15,16 Diese Befunde ebneten den Weg für die Entwicklung anderer CETP-Inhibitoren, die keine derartigen Off-Target-Effekte aufwiesen.
Dalcetrapib ist ein weniger potenter CETP-Inhibitor, der den HDL-C-Spiegel um 30 % anhebt, ohne den LDL-C-Spiegel zu senken. Phase-II-Studien zeigten, dass Dalcetrapib keine Torcetrapib-assoziierten Off-Target-Effekte und keine negativen Auswirkungen auf die Endothelfunktion oder die Entzündung der Arterienwand hatte.17,18 Eine große Outcomes-Studie, die an Patienten durchgeführt wurde, die ab 8 Wochen nach einem akuten Koronarsyndrom behandelt wurden, zeigte jedoch keine Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse.19 Nachfolgende Studien haben gezeigt, dass Patienten mit dem ADCY9-Polymorphismus günstige Auswirkungen auf die Cholesterin-Efflux-Aktivität und einen geringeren Anstieg der Entzündungsmarker aufweisen, was mit einer günstigen Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse und der Progression der Intima-Media-Dicke der Halsschlagader einhergeht.20 Dies hat zur Durchführung einer innovativen klinischen Studie geführt, bei der Patienten mit diesem Polymorphismus prospektiv auf eine Behandlung mit Dalcetrapib oder Placebo randomisiert werden, um festzustellen, ob dieser pharmakogenomische Ansatz bei der Patientenauswahl zu einem klinisch bedeutsamen Nutzen in Bezug auf die Reduzierung von Ereignissen führt.
Evacetrapib ist ein potenter CETP-Inhibitor, der als Monotherapie oder zusätzlich zu den üblicherweise verschriebenen Statin-Dosen einen Anstieg des HDL-C-Wertes um mehr als 125 % und eine Senkung des LDL-C-Wertes um mehr als 30 % bewirkt.21 Die große kardiovaskuläre Ergebnisstudie zu diesem Wirkstoff wurde jedoch wegen mangelnden klinischen Nutzens abgebrochen.22 Trotz günstiger Lipidveränderungen und keiner Hinweise auf eine Torcetrapib-assoziierte Toxizität gab es keine Patientenuntergruppe, die eine Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse zeigte.22 Weitere Lipidstudien zeigten einen Anstieg des C-reaktiven Proteins und der Apolipoproteine (apo) E und apoC-III, die mit Veränderungen des HDL-C korrelierten.23 Ob der fehlende klinische Nutzen trotz günstiger Lipideffekte einen potenziell proinflammatorischen Zustand oder die Fähigkeit größerer HDL-Partikel widerspiegelt, atherogene Faktoren wie apoC-III zu tragen, muss noch ermittelt werden. Von besonderem Interesse ist, dass in allen bisherigen Studien zu CETP-Inhibitoren ex vivo Messungen des zellulären Cholesterin-Effluxes in Verbindung mit der Behandlung mit einem CETP-Inhibitor anzusteigen schienen.23 Daher besteht erhebliche Verwirrung darüber, warum CETP-Inhibitoren bisher keinen kardiovaskulären Nutzen erbracht haben.
Anacetrapib
Anacetrapib ist ein lipophiler und potenter CETP-Inhibitor, der im gesamten translationalen Spektrum eingehend untersucht wurde. Neben einer deutlichen Erhöhung des HDL-C-Spiegels bewirkt Anacetrapib auch eine konzentrationsabhängige Senkung von LDL-C, apoB und Lipoprotein(a) (Lp(a)).24 Diese Wirkungen wurden in präklinischen und Humanstudien konsistent nachgewiesen und bildeten die Grundlage für die Bewertung seiner Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ergebnisse in einer großen, randomisierten klinischen Studie. Die Zuversicht, dieses klinische Entwicklungsprogramm fortzusetzen, ergab sich aus Studien, die darauf hindeuteten, dass die bei Torcetrapib beobachteten toxischen Wirkungen von Anacetrapib unwahrscheinlich sind. Neben der Ermittlung des Wirksamkeits- und Sicherheitsprofils ermöglichten Studien mit Anacetrapib die Charakterisierung der Auswirkungen potenter CETP-Inhibitoren auf die Faktoren, die den Lipidstoffwechsel regulieren.
Erfahrungen aus Tierstudien
Die Verwendung von Tiermodellen in Studien mit CETP-Inhibitoren wird durch die Beobachtung erschwert, dass Mausmodelle, die üblicherweise zur Untersuchung von Atherosklerose verwendet werden, CETP nicht endogen exprimieren. Im Gegensatz dazu exprimieren Kaninchen CETP konstitutiv in ähnlicher Weise wie der Mensch. Mausmodelle waren insofern wichtig, als sie zeigen konnten, dass die nachteiligen Auswirkungen von Torcetrapib auf den Blutdruck und die Gefäße auch ohne CETP beobachtet werden, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass es sich um einen Off-Target-Effekt handelt.25 Durch die genetische Expression von CETP unter Verwendung der ApoE*3Leiden. Die genetische Expression von CETP in der ApoE*3Leiden- und CETP-TG-Maus ermöglichte die Untersuchung der Auswirkungen einer Anacetrapib-Behandlung auf die Atherosklerose, wobei dosisabhängige günstige Auswirkungen auf die Läsionsgröße und -zusammensetzung nachgewiesen werden konnten, unabhängig davon, ob sie als Monotherapie oder in Kombination mit Atorvastatin verabreicht wurde.26 Dies wurde trotz weiterer Berichte beobachtet, wonach die Anacetrapib-Behandlung in diesem Modell mit einer Beeinträchtigung der Endothelfunktion verbunden war.27 Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass Anacetrapib länger im weißen Fettgewebe gespeichert wird und die Fettkonzentrationen mehr als ein Jahr nach der Verabreichung nur geringfügig abnehmen.28 Dies war wichtig zu verstehen, da es laufende Arbeiten zur Untersuchung der langfristigen Disposition von Anacetrapib nach der Verabreichung gab. Studien am Syrischen Goldhamster haben gezeigt, dass Anacetrapib den in vivo umgekehrten Cholesterintransport erhöht.29 Ob dies zu potenziellen anti-atherosklerotischen Effekten beiträgt, ist nicht bekannt.
Weitere Studien, die am Kaninchenmodell durchgeführt wurden, haben gegensätzliche Ergebnisse in Bezug auf die Wirkung von Anacetrapib auf das Endothel gezeigt. Studien in der Aorta zeigten, dass die Behandlung mit Anacetrapib die Endothelreparatur nach einer Denudationsverletzung fördert und die Endothelfunktion verbessert,30 im Gegensatz zu Beobachtungen in Mausmodellen. In einem Ischämie-Modell der hinteren Gliedmaßen war die Behandlung mit Anacetrapib mit einer Zunahme der kollateralen Blutgefäßbildung verbunden, und zwar in einem Prozess, der von den Scavenger-Rezeptor-, SR-BI- und PI3K/Akt-Signalwegen abhängig ist.31 Dies deutet auf eine potenziell günstige Wirkung auf die Angiogenese hin.
Erfahrungen aus Stoffwechselstudien
Die zunehmende Verwendung stabiler Isotope hat die Untersuchung der Produktion und des Abbaus einzelner Lipoproteine ermöglicht und bietet die Möglichkeit, die Auswirkungen einer Reihe von Krankheitszuständen und therapeutischen Eingriffen zu charakterisieren. Mit Hilfe dieser Techniken konnten eine Reihe wichtiger Erkenntnisse über die Auswirkungen von Anacetrapib und damit einer potenziell potenten CETP-Hemmung auf den Lipoproteinstoffwechsel gewonnen werden. Erhöhungen von HDL-C und ApoA-I resultieren aus einer Verringerung der fraktionellen katabolen Rate jedes Parameters, ohne dass eine Veränderung der Produktion erkennbar ist.32 Im Gegensatz dazu resultiert die beobachtete Verringerung von ApoB und LDL-C aus einer Erhöhung der fraktionellen katabolen Rate von ApoB.33 In ähnlicher Weise scheint ein Anstieg der fraktionierten Abbaugeschwindigkeit von VLDL-Triglycerid die beobachtete Senkung der Triglyceridwerte durch Anacetrapib zu unterstreichen.34 Diese Auswirkungen von Anacetrapib auf den Lipoproteinstoffwechsel stehen im Gegensatz zu seiner nachgewiesenen Verringerung der Lp(a)-Produktion.35 Dementsprechend haben diese Stoffwechselstudien wichtige Einblicke in die Auswirkungen der CETP-Hemmung auf den Lipoproteinstoffwechsel geliefert.
Wirkung auf Lipidparameter in klinischen Studien
Mehrere Studien haben durchgängig gezeigt, dass eine potente CETP-Hemmung zu robusten Veränderungen der Lipidparameter führt, einschließlich einer Erhöhung von HDL-C um mehr als 130%, einer Verringerung von LDL-C um 35%-40% und Lp(a) um 25% sowie einer Erhöhung der systemischen Cholesterin-Efflux-Kapazität und des entzündungshemmenden Potenzials von HDL.24 Diese Lipideffekte wurden für ein breites Spektrum von kardiovaskulären Risiken und Ausgangslipidwerten nachgewiesen. Die Studie Randomized Evaluation of Anacetrapib Lipid-Modifying Therapy in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (REALIZE) untersuchte die Auswirkungen einer 52-wöchigen Behandlung mit Anacetrapib bei Patienten mit genetisch oder klinisch diagnostizierter heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, deren LDL-C-Ausgangswerte über den Behandlungszielen lagen. Diese Studie zeigte eine 36%ige Senkung des LDL-C-Wertes, was darauf hindeutet, dass die CETP-Hemmung einen zusätzlichen therapeutischen Ansatz zur Lipidsenkung bei Patienten bieten könnte, deren LDL-C-Werte trotz der Anwendung etablierter medizinischer Therapien inakzeptabel hoch sind.36
Die DEFINE-Studie (Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit einer längerfristigen Verabreichung von Anacetrapib bei 1.623 Patienten mit hohem Gefäßrisiko. Diese Studie wurde nach der Beendigung des Torcetrapib-Programms durchgeführt, so dass die Möglichkeit bestand, das Risiko eines ähnlichen Ausmaßes an klinischer Toxizität zu ermitteln. Eine Bayes’sche Analyse ergab, dass Anacetrapib mit 94%iger Wahrscheinlichkeit keine derartigen Wirkungen aufwies, was beruhigend war und den Anstoß für die Durchführung einer großen kardiovaskulären Ergebnisstudie gab. In dieser Studie wurde eine Verringerung der festgestellten kardiovaskulären Ereignisse beobachtet, die in erster Linie auf eine geringere Anzahl koronarer Revaskularisierungsverfahren zurückzuführen war.24 Eine anschließende Analyse ergab anhaltende Lipidveränderungen nach Beendigung der Anacetrapib-Verabreichung, was zu einer umfassenderen Charakterisierung der Fettgewebsverteilung und einer langen terminalen Halbwertszeit von Anacetrapib führte, das im Blutkreislauf über mehrere Jahre nachweisbar war.37
Auswirkung auf kardiovaskuläre Ergebnisse
Die Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification (REVEAL)-Studie untersuchte die Auswirkungen von Anacetrapib auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Hochrisikopatienten. In dieser klinischen Studie wurden 30 449 Patienten mit etablierter atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (Myokardinfarkt, zerebrovaskuläre atherosklerotische Erkrankung, periphere arterielle Erkrankung oder Diabetes mit symptomatischer koronarer Erkrankung und keinem akuten Ereignis in den letzten 3 Monaten) im Alter von über 50 Jahren über einen mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 4,1 Jahren täglich mit Anacetrapib 100 mg oder einem entsprechenden Placebo behandelt. Bei Studienbeginn wurden durchschnittliche LDL-C-Werte von 61 mg/dL, Nicht-HDL-C-Werte von 92 mg/dL und HDL-C-Werte von 40 mg/dL festgestellt, was darauf hindeutet, dass die Patienten nach heutigen Maßstäben gut behandelt wurden.38
Im Vergleich zu Placebo wiesen die mit Anacetrapib behandelten Patienten einen um 104 % höheren HDL-C-Wert und einen um 18 % niedrigeren Nicht-HDL-C-Wert auf. Die Inzidenz des zusammengesetzten primären Endpunkts – Koronartod, Myokardinfarkt oder koronare Revaskularisation – war in der Anacetrapib-Gruppe um 9 % reduziert (10,8 % gegenüber 11,8 %, P=0,004). Anacetrapib war mit einer signifikanten Verringerung des Myokardinfarkts um 13 % (6,1 % vs. 6,9 %, P=0,007) und der koronaren Revaskularisation um 10 % (7,1 % vs. 7,9 %, P=0,01) assoziiert, aber nicht mit einer Verringerung des koronaren Todes (2,5 % vs. 2,8 %, P=0,25) oder des ischämischen Schlaganfalls (3,2 % vs. 3,2 %). Wichtig ist, dass es mehr als 2 Jahre dauerte, bis sich die Ereigniskurven trennten. In Übereinstimmung mit früheren Beobachtungen zu CETP-Inhibitoren war die Behandlung mit Anacetrapib mit einer geringeren Inzidenz von neu auftretendem Diabetes mellitus verbunden (5,3% vs. 6,0%, P=0,0496). Hinsichtlich des Krebsrisikos oder anderer schwerwiegender unerwünschter Ereignisse gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.38
Dies ist ein wichtiges Ergebnis. Zum ersten Mal konnte in einer großen kardiovaskulären Studie nachgewiesen werden, dass die Verabreichung eines starken CETP-Hemmers zu einer Verringerung schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse führt. Dieses Ergebnis wurde in einer klinischen Studie mit einer größeren Studienkohorte und einer wesentlich längeren Behandlungsdauer als in früheren Studien mit CETP-Hemmern beobachtet. Nachfolgende Analysen haben gezeigt, dass der Grad der Verringerung der klinischen Ereignisse mit der Verringerung des Nicht-HDL-C-Wertes zusammenhängt, was eine ähnliche Beziehung in anderen Lipidsenkungsstudien bestätigt.38 Die Ergebnisse stimmen mit Berichten aus Mendelschen Randomisierungsstudien überein, in denen vorhergesagt wurde, dass die pharmakologische Hemmung von CETP zu einer Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse um 8-12 % führen würde.39 Von besonderem Interesse ist, dass diese genetischen Studien auf eine potenzielle Diskrepanz zwischen der Senkung von LDL-C und apoB und CETP-Hemmern bei gleichzeitiger Statintherapie hinweisen, was auf einen potenziell größeren Nutzen der CETP-Hemmung bei Verabreichung als Monotherapie hindeutet.39 Die Auswirkungen dieser Verabreichungsform wurden bisher noch nicht in einer großen klinischen Ergebnisstudie untersucht. Die Ergebnisse von REVEAL wurden auch in einer Kohorte beobachtet, die sehr gut mit etablierten kardioprotektiven Wirkstoffen behandelt wurde. Ob ein größerer Nutzen in einer Kohorte mit weniger optimal kontrolliertem LDL-C bei Studienbeginn nachgewiesen worden wäre, muss noch ermittelt werden.
Die nächste Frage in der Geschichte von Anacetrapib wird sein, ob dieser Wirkstoff in die klinische Praxis umgesetzt wird. Anacetrapib führte zwar zu einer signifikanten Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse, aber der Rückgang von 9,1 % ist relativ bescheiden. Es ist ungewiss, ob dieser Nutzen als ausreichend erachtet wird, um die Einführung eines neuen Medikaments zu rechtfertigen. Weitere Analysen, die die Kosteneffizienz dieses Wirkstoffs bestimmen, werden bei solchen Entscheidungen eine wichtige Rolle spielen. Ob die lange terminale Halbwertszeit von Anacetrapib, für die bisher keine Sicherheitsprobleme nachgewiesen wurden, einen Einfluss auf den Einsatz in der klinischen Praxis haben wird, bleibt ebenfalls abzuwarten.
Zusammenfassung und Ausblick
Seit zwei Jahrzehnten besteht ein großes Interesse an der Entwicklung der CETP-Hemmung als Ansatz zur kardiovaskulären Prävention. Trotz aufeinanderfolgender Enttäuschungen bei einer Reihe von Entwicklungsprogrammen gibt die Fähigkeit, die günstigen Auswirkungen von Anacetrapib auf Lipidparameter auf kardiovaskuläre Ereignisse zu übertragen, Hoffnung, dass die CETP-Hemmung in der Klinik von Nutzen sein wird. Ob die langfristige Anreicherung dieses Wirkstoffs im Fettgewebe zu der Entscheidung beigetragen hat, die Zulassung von Anacetrapib nicht weiter zu verfolgen, bleibt abzuwarten. In ähnlicher Weise ist nicht bekannt, ob ein weiterer potenter CETP-Inhibitor, TA-8995, in die klinische Entwicklung gehen wird. Unabhängig davon haben diese Studien ein neues Licht auf das Potenzial von CETP-Inhibitoren geworfen, Patienten mit hohem Gefäßrisiko klinischen Nutzen zu bringen.
Enthüllung
SJN erhielt Forschungsunterstützung von AstraZeneca, Amgen, Anthera, Eli Lilly, Esperion, Novartis, Cerenis, The Medicines Company, Resverlogix, Infraredx, Roche, Sanofi-Regeneron und LipoScience, und ist Berater für AstraZeneca, Eli Lilly, Anthera, Omthera, Merck, Takeda, Resverlogix, Sanofi-Regeneron, CSL Behring, Esperion und Boehringer Ingelheim. BAD meldet keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.
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