Introduktion
Konsistenta fynd av kardiovaskulära fördelar med statiner har lett till att de används i stor utsträckning i klinisk praxis. Det finns dock fortfarande en betydande kvarstående risk för kliniska händelser som tyder på behovet av att utveckla ytterligare terapeutiska strategier som ytterligare minskar den kardiovaskulära risken hos de statinbehandlade patienterna. Dessutom har många patienter svårt att tolerera statiner i de doser som krävs för att uppnå den grad av lipidsänkning som anses lämplig enligt riktlinjerna för kardiovaskulär prevention. Det har funnits intresse för att utveckla metoder för att uppnå en effektivare sänkning av lipoproteinkolesterol med låg densitet (LDL-C), den aterogena lipidparameter som är förknippad med kardiovaskulär risk. Dessutom har det gjorts stora ansträngningar för att utveckla behandlingar som höjer lipoproteinkolesterolet med hög densitet (HDL-C), som tros skydda mot utvecklingen av aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom.
CETP
Cholesteryl ester transfer protein (CETP) är en plasmabaserad faktor som spelar en viktig roll i lipidmetabolismen genom att underlätta utbytet av förestrat kolesterol från högdensitetslipoprotein (HDL) till mycket lågdensitetslipoprotein (VLDL) och lågdensitetslipoprotein (LDL).1 Det återstår att fastställa om CETP i första hand verkar genom att bilda en tunnel mellan lipoproteiner eller om det fungerar som en skyttel för att flytta lipidsorter mellan partiklar. Entusiasmen för att utveckla farmakologiska hämmare stöddes av observationer att en höjning av HDL-C och en sänkning av LDL-C2 har gynnsamma effekter på aterosklerotiska plack i kaninmodeller3-6 och att polymorfismer som är förknippade med låg CETP-aktivitet leder till lägre kardiovaskulär risk1,7,8 . Även om många tillvägagångssätt har utvecklats för att minska CETP-aktiviteten, inklusive oligosense antinukleotider och vacciner, har det varit utvecklingen av småmolekylära hämmare som fått mest uppmärksamhet.3-6
Erfarenheter av tidigare CETP-hämmare
De tidiga erfarenheterna av CETP-hämmare som har gått vidare till en avancerad fas av klinisk utveckling har varit en besvikelse (tabell 1). Torcetrapib var det första medlet som gick vidare till en stor studie om kardiovaskulära resultat. Denna studie avslutades dock i förtid på grund av att man fann ett överskott i mortalitet och kardiovaskulära händelser. Detta inträffade trots att HDL-C höjdes med mer än 60 % och LDL-C sänktes med 20 % hos de statinbehandlade patienterna.9 Parallellt med detta kunde tre seriella studier med vaskulär avbildning inte påvisa någon fördelaktig effekt av torcetrapib när det gällde att bromsa progressionen av antingen intima-medial tjocklek i karotis eller koronar ateroskleros.10-12
  |
Tabell 1 Egenskaper hos CETP-hämmare som har gått vidare till avancerade stadier av klinisk utveckling |
Detta nedslående resultat föranledde farhågor om att CETP-hämning skulle kunna ha negativa effekter på HDL-funktionen. Ett antal observationer tydde dock på att HDL-funktionen var intakt med torcetrapib. HDL fortsätter att främja kolesterolutflödet vid CETP-brist och behandling med torcetrapib.13 Dessutom observerades plackregression och lägre kardiovaskulära händelser hos torcetrapibbehandlade patienter som uppnådde de högsta HDL-C-nivåerna.14,15 Fynden att torcetrapib ökade syntesen av aldosteron och kortisol i binjurarna och uppreglerade uttrycket av endotelin i aortaväggen tydde på att torcetrapib hade off-target-toxicitet.9,15,16 Dessa fynd banade väg för utveckling av andra CETP-hämmare som saknade sådana off-target-effekter.
Dalcetrapib är en mindre potent CETP-hämmare, som blygsamt höjer HDL-C med 30 % utan att sänka LDL-C. Fas II-studier visade att dalcetrapib inte hade några torcetrapib-associerade off target-effekter och inga negativa effekter på endotelfunktion eller inflammation i artärväggen.17,18 En stor utfallsstudie, som utfördes på patienter som behandlades från och med 8 veckor efter ett akut kranskärlssyndrom, visade dock ingen effekt på kardiovaskulära händelser.19 Senare studier har visat att patienter som bär på ADCY9-polymorfismen uppvisade gynnsamma effekter på kolesterolutflödesaktiviteten och mindre ökningar av inflammatoriska markörer i samband med en gynnsam minskning av kardiovaskulära händelser och progression av intima-medial tjocklek i karotis.20 Detta har lett till genomförandet av en innovativ klinisk prövning, där patienter som bär på denna polymorfism prospektivt kommer att randomiseras till behandling med dalcetrapib eller placebo, för att fastställa om detta farmakogenomiska tillvägagångssätt för patienturval kommer att resultera i en kliniskt meningsfull fördel när det gäller minskning av händelser.
Evacetrapib är en potent CETP-hämmare som gav en ökning av HDL-C med mer än 125 % och en sänkning av LDL-C med mer än 30 %, som monoterapi eller som tillägg till vanligt föreskrivna doser av statinbehandling.21 Den stora studien om kardiovaskulära utfall av detta medel avslutades dock på grund av bristande klinisk nytta.22 Trots gynnsamma lipidförändringar och inga tecken på torcetrapib-associerad toxicitet fanns det ingen patientsubgrupp som uppvisade en minskning av kardiovaskulära händelser.22 Ytterligare lipidstudier visade ökningar av C-reaktivt protein och apolipoprotein (apo) E och apoC-III, som korrelerade med förändringar i HDL-C.23 Huruvida avsaknaden av klinisk nytta trots gynnsamma lipideffekter avspeglar ett potentiellt proinflammatoriskt tillstånd eller förmågan hos större HDL-partiklar att bära aterogena faktorer som apoC-III återstår att fastställa. Av särskilt intresse är att i alla dessa studier av CETP-hämmare hittills verkade ex vivo-mätningar av cellulärt kolesterolutflöde öka i samband med behandling med en CETP-hämmare.23 Som ett resultat av detta råder stor förvirring om varför CETP-hämmare hittills inte har gett kardiovaskulära fördelar.
Anacetrapib
Anacetrapib är en lipofil och potent CETP-hämmare, som har undersökts ingående inom hela det translationella spektrumet. Förutom robusta ökningar av HDL-C-nivåerna ger anacetrapib också en koncentrationsberoende sänkning av LDL-C, apoB och lipoprotein(a) (Lp(a)).24 Dessa effekter har konsekvent påvisats i prekliniska och humanstudier, vilket har utgjort grunden för utvärderingen av dess inverkan på kardiovaskulära utfall i en stor randomiserad klinisk studie. Förtroendet för att fullfölja detta kliniska utvecklingsprogram härrörde från studier som antydde att det var osannolikt att anacetrapib skulle ha de toxiska effekter som observerades med torcetrapib. Förutom att fastställa effekt- och säkerhetsprofilen har studier av anacetrapib gjort det möjligt att karaktärisera effekten av potenta CETP-hämmare på de faktorer som reglerar lipidmetabolismen.
Erfarenheter från djurstudier
Användningen av djurmodeller i studier av CETP-hämmare utmanas av observationen att musmodeller som vanligen används i studier av ateroskleros inte endogent uttrycker CETP. Kaniner däremot uttrycker konstitutivt CETP på ett liknande sätt som människor. Musmodeller har varit viktiga eftersom de har kunnat visa att de negativa effekterna av torcetrapib på blodtrycket och kärlsystemet observeras i avsaknad av CETP, vilket stöder sannolikheten för att detta återspeglar en off target-effekt.25 Genetiskt uttryck av CETP med hjälp av ApoE*3Leiden. CETP-TG-mus, har möjliggjort studier av effekten av anacetrapib-behandling på ateroskleros, med bevis för dosberoende gynnsamma effekter på lesionernas storlek och sammansättning, oavsett om de administreras som monoterapi eller i kombination med atorvastatin.26 Detta observerades trots ytterligare rapporter om att anacetrapib-behandling var förknippad med försämring av endotelfunktionen i denna modell.27 Nyare undersökningar har visat på långvarig lagring av anacetrapib i vit fettvävnad, med endast minimal minskning av fettkoncentrationer mer än 1 år efter administrering.28 Detta har varit viktigt att förstå eftersom det har pågått arbete för att studera det långsiktiga dispositionen av anacetrapib efter administrering. Studier på den syriska guldhamstern har visat en ökning av mätningar av in vivo omvänd kolesteroltransport med anacetrapib.29 Huruvida detta bidrar till potentiella anti-aterosklerotiska effekter är okänt.
Andra studier som utförts i kaninmodellen har visat kontrasterande resultat när det gäller anacetrapibs effekt på endotelet. Studier i aorta visade att behandling med anacetrapib förbättrar endotelreparation efter denudationsskada och förbättrar endotelfunktionen,30 i motsats till observationer i musmodeller. I en ischemimodell för ischemi i bakbenet förknippades anacetrapibbehandling med en ökning av bildandet av kollaterala blodkärl, i en process som är beroende av scavengerreceptorn, SR-BI och PI3K/Akt-vägarna31 . Detta tyder på en potentiellt gynnsam effekt på angiogenes.
Erfarenheter från metaboliska studier
Den ökande användningen av stabila isotoper har gjort det möjligt att undersöka produktion och katabolism av enskilda lipoproteiner, med möjlighet att karakterisera effekten av en rad olika sjukdomsinställningar och terapeutiska interventioner. Med hjälp av dessa tekniker har ett antal viktiga insikter om effekten av anacetrapib, och därmed potentiellt potent CETP-hämning, på lipoproteinmetabolismen gjorts. Ökningar av HDL-C och apoA-I beror på en minskning av den fraktionella kataboliska hastigheten för varje parameter, utan någon märkbar förändring av produktionen.32 Den observerade minskningen av apoB och LDL-C beror däremot på en ökning av den fraktionella kataboliska hastigheten för apoB.33 På samma sätt tycks en ökning av den fraktionella kataboliska hastigheten för VLDL-triglycerid underbygga de observerade minskningarna av triglyceridnivåerna med anacetrapib.34 Dessa effekter av anacetrapib på lipoproteinmetabolismen står i kontrast till dess påvisade minskning av Lp(a)-produktionen.35 Följaktligen har dessa metaboliska studier gett viktiga insikter om CETP-hämningens inverkan på lipoproteinmetabolismen.
Effekt på lipidparametrar i kliniska studier
Flera studier har konsekvent visat att potent CETP-hämning ger robusta förändringar i lipidparametrar, inklusive en förhöjning av HDL-C med mer än 130 %, minskningar av LDL-C med 35-40 % och Lp(a) med 25 % och ökningar av den systemiska kolesterolexfluxkapaciteten och den antiinflammatoriska potentialen hos HDL.24 Dessa lipideffekter har påvisats inom ett brett spektrum av kardiovaskulär risk och basala lipidnivåer. I REALIZE-studien (Randomized Evaluation of Anacetrapib Lipid-Modifying Therapy in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia) utvärderades effekten av behandling med anacetrapib i 52 veckor hos patienter med antingen genetiskt eller kliniskt diagnostiserad heterozygot familjär hyperkolesterolemi med LDL-C-nivåer i utgångsläget som var högre än behandlingsmålen. Denna studie visade en 36-procentig minskning av LDL-C, vilket tyder på att CETP-hämning skulle kunna utgöra ett ytterligare terapeutiskt tillvägagångssätt för lipidsänkning hos patienter som fortfarande har oacceptabelt höga LDL-C-nivåer, trots användning av etablerade medicinska terapier.36
Den så kallade DEFINE-studien (Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib) utvärderade effekten och säkerheten av en mer långsiktig administrering av anacetrapib hos 1 623 patienter med hög vaskulär risk. Denna studie genomfördes efter avslutandet av torcetrapibprogrammet, vilket gav möjlighet att fastställa risken för att påvisa en liknande grad av klinisk toxicitet. Bayesiansk analys fastställde att det fanns en 94-procentig sannolikhet för att anacetrapib inte hade sådana effekter, vilket var betryggande och gav impulsen för att påbörja en stor studie om kardiovaskulära resultat. En minskning av bedömda kardiovaskulära händelser, som främst berodde på färre kranskärlsrevaskulariseringsprocedurer, observerades i denna studie.24 Senare analyser avslöjade ihållande lipidförändringar efter avslutad administrering av anacetrapib, vilket ledde till en mer omfattande karakterisering av fettvävnadsdistribution och en lång terminal halveringstid för anacetrapib, som visade sig vara påvisbar i cirkulationen i flera år.37
Effekt på kardiovaskulära utfall
I REVEAL-studien (Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification) utvärderades effekten av anacetrapib på kardiovaskulära händelser hos högriskpatienter. I denna kliniska studie behandlades 30 449 patienter med etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt, cerebrovaskulär aterosklerotisk sjukdom, perifer artärsjukdom eller diabetes med symtomatisk kranskärlssjukdom och ingen akut händelse under de senaste 3 månaderna) som var äldre än 50 år med anacetrapib 100 mg dagligen eller matchande placebo dagligen under en medianuppföljningsperiod på 4,1 år. Vid baslinjen observerades medelnivåer av LDL-C på 61 mg/dL, non-HDL-C på 92 mg/dL och HDL-C på 40 mg/dL, vilket tyder på att patienterna var välbehandlade enligt dagens normer.38
Jämfört med placebo uppvisade de anacetrapibbehandlade patienterna en högre nivå av HDL-C med 104 % och en lägre nivå av non-HDL-C med 18 %. Incidensen av den sammansatta primära slutpunkten koronar död, hjärtinfarkt eller koronar revaskularisering minskade med 9 % i anacetrapibgruppen (10,8 % vs 11,8 %, P=0,004). Anacetrapib förknippades med signifikanta minskningar av hjärtinfarkt med 13 % (6,1 % vs 6,9 %, P=0,007) och koronar revaskularisering med 10 % (7,1 % vs 7,9 %, P=0,01), och ingen minskning av koronar död (2,5 % vs 2,8 %, P=0,25) eller ischemisk stroke (3,2 % vs 3,2 %). Viktigt är att det tog mer än 2 år innan det skedde någon separation av händelsekurvorna. I överensstämmelse med tidigare observationer av CETP-hämmare förknippades anacetrapib-behandling med en lägre incidens av nytillkommen diabetes mellitus (5,3 % vs 6,0 %, P=0,0496). Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupperna när det gäller risken för cancer eller andra allvarliga biverkningar.38
Detta är ett viktigt resultat. För första gången visade en stor studie om kardiovaskulära utfall att administrering av en potent CETP-hämmare gav en minskning av allvarliga negativa kardiovaskulära händelser. Detta resultat observerades i en klinisk prövning som omfattade en större studiekohort med mycket längre behandlingstid än vad som använts i resultatstudier av tidigare CETP-hämmare. Senare analyser har visat att graden av minskning av kliniska händelser är kopplad till minskningen av icke-HDL-C, vilket bekräftar ett liknande förhållande i andra lipidsänkande studier.38 Resultaten överensstämmer med rapporter från mendelska randomiseringsstudier som förutspådde att farmakologisk hämning av CETP skulle resultera i en minskning av kardiovaskulära händelser med 8 %-12 %.39 Av särskilt intresse är att dessa genetiska studier tyder på en potentiell diskrepans mellan sänkning av LDL-C och apoB och CETP-hämmare i samband med samtidig statinbehandling, vilket tyder på en potentiellt större fördel av CETP-hämning när den administreras som monoterapi.39 Effekten av denna form av administrering har ännu inte utvärderats i en stor klinisk resultatstudie. Resultaten av REVEAL observerades också i en kohort som var mycket välbehandlad etablerade kardioprotektiva medel. Huruvida en större fördel skulle ha visats i en kohort med mindre optimalt kontrollerat LDL-C vid baslinjen återstår att avgöra.
Nästa fråga i anacetrapib-historien kommer att vara huruvida detta medel översätts till klinisk praxis. Även om anacetrapib resulterade i en signifikant minskning av kardiovaskulära händelser är minskningen på 9,1 % relativt blygsam. Det är osäkert om denna fördel kommer att anses vara tillräcklig för att motivera införandet av ett nytt terapeutiskt preparat. Ytterligare analyser som fastställer kostnadseffektiviteten för detta medel kommer att vara viktiga för att vägleda sådana beslut. Huruvida anacetrapibs långa terminala halveringstid, som hittills inte har visat sig ge upphov till några oroande säkerhetsproblem, kommer att påverka möjligheten att använda det i klinisk praxis återstår också att fastställa.
Sammanfattning och framtida inriktning
Under två decennier har det funnits ett stort intresse för utvecklingen av CETP-hämning som ett tillvägagångssätt för kardiovaskulär prevention. Trots på varandra följande besvikelser i ett antal utvecklingsprogram ger förmågan att överföra gynnsamma effekter av anacetrapib på lipidparametrar till kardiovaskulära händelser hopp om att CETP-hämning kommer att vara användbar i kliniken. Huruvida den långsiktiga fettansamlingen av detta medel har bidragit till beslutet att inte eftersträva myndighetsgodkännande för användning av anacetrapib återstår att fastställa. På samma sätt är det okänt om ytterligare en potent CETP-hämmare, TA-8995, kommer att fortsätta i den kliniska utvecklingen. Oavsett detta har dessa studier kastat nytt ljus över potentialen hos CETP-hämmare att ge kliniska fördelar för patienter med hög vaskulär risk.
Oppenbargörande
SJN har fått forskningsstöd från AstraZeneca, Amgen, Anthera, Eli Lilly, Esperion, Novartis, Cerenis, The Medicines Company, Resverlogix, Infraredx, Roche, Sanofi-Regeneron och LipoScience, och är konsult för AstraZeneca, Eli Lilly, Anthera, Omthera, Merck, Takeda, Resverlogix, Sanofi-Regeneron, CSL Behring, Esperion och Boehringer Ingelheim. BAD rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.
|
Barter PJ, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR. Kolesterylesteröverföringsprotein. Ett nytt mål för att höja HDL och hämma ateroskleros. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):160-167. |
|||
|
Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, et al. Effekter av en hämmare av kolesteryl ester transfer protein på HDL-kolesterol. N Engl J Med. 2004;350(15):1505-1515. |
|||
|
Rittershaus CW, Miller DP, Thomas LJ, et al. Vaccininducerade antikroppar hämmar CETP-aktivitet in vivo och reducerar aortalesioner i en kaninmodell av ateroskleros. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(9):2106-2112. |
|||
|
Sugano M, Makino N, Sawada S, et al. Effekten av antisense-oligonukleotider mot kolesterylesteröverföringsprotein på utvecklingen av ateroskleros hos kolesterolmatade kaniner. J Biol Chem. 1998;273(9):5033-5036. |
|||
|
Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, Minowa T, Maeda K, Shinkai H. En kolesterylesteröverföringsproteinhämmare dämpar ateroskleros hos kaniner. Nature. 2000;406(6792):203-207. |
|||
|
Morehouse LA, Sugarman ED, Bourassa PA, et al. Hämning av CETP-aktivitet med torcetrapib minskar mottagligheten för dietinducerad ateroskleros hos vita kaniner från Nya Zeeland. J Lipid Res. 2007;48(6):1263-1272. |
|||
|
Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Samband mellan genotyper för kolesterylesteröverföringsprotein och CETP-massa och CETP-aktivitet, lipidnivåer och koronar risk. JAMA. 2008;299(23):2777-2788. |
|||
|
Johannsen TH, Frikke-Schmidt R, Schou J, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Genetisk hämning av CETP, ischemisk kärlsjukdom och mortalitet samt möjliga negativa effekter. J Am Coll Cardiol. 2012;60(20):2041-2048. |
|||
|
Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al; ILLUMINATE Investigators. Effekter av torcetrapib hos patienter med hög risk för koronara händelser. N Engl J Med. 2007;357(21):2109-2122. |
|||
|
Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al; ILLUSTRATE Investigators. Effekten av torcetrapib på progressionen av koronar ateroskleros. N Engl J Med. 2007;356(13):1304-1316. |
|||
|
Bots ML, Visseren FL, Evans GW, et al; RADIANCE 2 Investigators. Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial. Lancet. 2007;370(9582):153-160. |
|||
|
Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, et al; RADIANCE 1 Investigators. Effekten av torcetrapib på ateroskleros i karotis vid familjär hyperkolesterolemi. N Engl J Med. 2007;356(16):1620-1630. |
|||
|
Yvan-Charvet L, Matsuura F, Wang N, et al. Hämning av kolesterylesteröverföringsprotein med torcetrapib ökar makrofagkolesterolutflödet till HDL måttligt. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(5):1132-1138. |
|||
|
Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM, Tardif JC, Nissen SE. Hämning av kolesterylesteröverföringsprotein, höjning av högdensitetslipoprotein och progression av koronar ateroskleros: insikter från ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulation. 2008;118(24):2506-2514. |
|||
|
Barter P. Lessons learned from the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events (ILLUMINATE) trial. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):10E-15E. |
|||
|
Vergeer M, Stroes ES. Farmakologi och off-target-effekter av vissa kolesterolesteröverföringsproteinhämmare. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):32E-38E. |
|||
|
Lüscher TF, Taddei S, Kaski JC, et al; dal-VESSEL Investigators. Vaskulära effekter och säkerhet av dalcetrapib hos patienter med eller med risk för kranskärlssjukdom: den randomiserade kliniska studien dal-VESSEL. Eur Heart J. 2012;33(7):857-865. |
|||
|
Fayad ZA, Mani V, Woodward M, et al; dal-PLAQUE Investigators. Säkerhet och effekt av dalcetrapib på aterosklerotisk sjukdom med hjälp av ny icke-invasiv multimodalitetsavbildning (dal-PLAQUE): en randomiserad klinisk prövning. Lancet. 2011;378(9802):1547-1559. |
|||
|
Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al; dal-OUTCOMES Investigators. Effekter av dalcetrapib hos patienter med ett nyligen inträffat akut koronarsyndrom. N Engl J Med. 2012;367(22):2089-2099. |
|||
|
Tardif JC, Rhéaume E, Lemieux Perreault LP, et al. Farmakogenomiska bestämningsfaktorer för de kardiovaskulära effekterna av dalcetrapib. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(2):372-382. |
|||
|
Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJ, et al. Effekter av CETP-hämmaren evacetrapib administrerad som monoterapi eller i kombination med statiner på HDL- och LDL-kolesterol: en randomiserad kontrollerad studie. JAMA. 2011;306(19):2099-2109. |
|||
|
Lincoff AM, Nicholls SJ, Riesmeyer JS, et al; ACCELERATE Investigators. Evacetrapib och kardiovaskulära resultat vid kärlsjukdom med hög risk. N Engl J Med. 2017;376(20):1933-1942. |
|||
|
Nicholls SJ, Ray KK, Ballantyne CM, et al; ACCENTUATE Investigators. Jämförande effekter av kolesterylesteröverföringsproteinhämning, statin eller ezetimib på lipidfaktorer: ACCENTUATE-studien. Ateroskleros. 2017;261:12-18. |
|||
|
Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al; Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Säkerheten hos anacetrapib hos patienter med eller med hög risk för kranskärlssjukdom. N Engl J Med. 2010;363(25):2406-2415. |
|||
|
Forrest MJ, Bloomfield D, Briscoe RJ, et al. Torcetrapib-inducerad blodtrycksökning är oberoende av CETP-hämning och åtföljs av ökade cirkulerande nivåer av aldosteron. Br J Pharmacol. 2008;154(7):1465-1473. |
|||
|
Kühnast S, van der Tuin SJ, van der Hoorn JW, et al. Anacetrapib minskar progressionen av ateroskleros, främst genom att minska icke-HDL-kolesterol, förbättrar lesionstabiliteten och adderar till de positiva effekterna av atorvastatin. Eur Heart J. 2015;36(1):39-48. |
|||
|
Simic B, Mocharla P, Crucet M, et al. Anacetrapib, men inte evacetrapib, försämrar endotelfunktionen hos CETP-transgena möss trots markant HDL-C-ökning. Ateroskleros. 2017;257:186-194. |
|||
|
Krishna R, Gheyas F, Liu Y, et al. Kronisk administrering av anacetrapib är förknippad med ackumulering i fett och långsam eliminering. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(5):832-840. |
|||
|
Castro-Perez J, Briand F, Gagen K, et al. Anacetrapib främjar omvänd kolesteroltransport och bulk-kolesterolutskiljning i syriska guldhamstrar. J Lipid Res. 2011;52(11):1965-1973. |
|||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. Hämning av kolesterylesteröverföringsprotein förstärker endotelreparation och förbättrar endotelfunktionen hos kanin. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(3):628-636. |
|||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. Ökning av HDL-nivåerna genom att hämma cholesterylesterylesteröverföringsproteinaktiviteten hos kaniner med ischemi i bakbenet är förknippad med ökad angiogenes. Int J Cardiol. 2015;199:204-212. |
|||
|
Reyes-Soffer G, Millar JS, Ngai C, et al. Kolesterylesteröverföringsproteinhämning med anacetrapib minskar den fraktionella clearancehastigheten för apolipoprotein A-I i lipoprotein med hög densitet och kolesterylesteröverföringsprotein i plasma. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(5):994-1002. |
|||
|
Millar JS, Reyes-Soffer G, Jumes P, et al. Anacetrapib sänker LDL genom att öka clearance av ApoB hos lindrigt hyperkolesterolematiska personer. J Clin Invest. 2015;125(6):2510-2522. |
|||
|
Millar JS, Lassman ME, Thomas T, et al. Effekter av CETP-hämning med anacetrapib på ämnesomsättningen av VLDL-TG och plasmaapolipoproteiner C-II, C-III och E. J Lipid Res. 2017;58(6):1214-1220. |
|||
|
Thomas T, Zhou H, Karmally W, et al. CETP-hämning (kolesterylesteröverföringsprotein) med anacetrapib minskar produktionen av lipoprotein(a) hos lindrigt hyperkolesterolematiska personer. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(9):1770-1775. |
|||
|
Kastelein JJ, Besseling J, Shah S, et al. Anacetrapib som lipidmodifierande behandling hos patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (REALIZE): en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie. Lancet. 2015;385(9983):2153-2161. |
|||
|
Gotto AM Jr, Kher U, Chatterjee MS, et al; DEFINE Investigators. Lipider, säkerhetsparametrar och läkemedelskoncentrationer efter ytterligare 2 års behandling med anacetrapib i DEFINE-studien. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014;19(6):543-549. |
|||
|
HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative Group, Bowman L, Hopewell JC, Chen F, et al. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med. 2017;377(13):1217-1227. |
|||
|
Ference BA, Kastelein JJP, Ginsberg HN, et al. Association of genetic variants related to CETP inhibitors and statins with lipoprotein levels and cardiovascular risk. JAMA. 2017;318(10):947-956. |