Der EU-GMP-Leitfaden Annex 16 „Certification by a Qualified Person and Batch Release“ wurde am 15. April 2016 vorgestellt. Der Anhang nennt die Zertifizierung einer Charge zur Freigabe als Hauptaufgabe der Qualifizierten Person (QP). Vor der Zertifizierung einer Charge und der Freigabe muss die QP persönlich bestätigen, dass die operationellen Verantwortlichkeiten erfüllt wurden und das Prüfpräparat (IMP) in der EU verwendet werden kann.
Anhang 16 nennt 21 Verantwortlichkeiten, die von der QP vor der Freigabe des Arzneimittels vollständig bewertet werden müssen.1 Als Manager der klinischen Versorgung müssen wir die endgültige Verantwortung für die Leistung eines IMP während der Verwendung in der Studie übernehmen. Verordnungen werden in der Regel als Leitlinien dargestellt und überlassen es dem Leser, wo er die Messlatte für die Einhaltung der Vorschriften ansetzt. Setzt man die Messlatte zu hoch an, besteht die Gefahr, dass sich der Zeitrahmen für die QP-Freigabe verlängert; setzt man sie zu niedrig an, wirkt sich das auf die endgültige QP-Freigabe aus.
Einige häufige Fallstricke, die identifiziert wurden:
- Die Nummer des aktuellen Antrags auf klinische Prüfung (CTA) und des IMP-Dossiers sind nicht verfügbar oder werden nicht ordnungsgemäß miteinander verglichen
- Ausreichende Stabilitätsdaten sind nicht verfügbar, um die zugewiesene Haltbarkeitsdauer zu unterstützen
- Audits für alle Herstellungs- und Prüfeinrichtungen sind nicht verfügbar oder CAPAs (Pläne für Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen) sind nicht abgeschlossen
Wo soll man also anfangen?
Durchführen einer QP-Risikobewertung Ihrer Lieferkette
Europa hat marktspezifische Qualitätsanforderungen, die erfüllt werden müssen, bevor das Arzneimittel verwendet werden kann. In Europa müssen alle Arzneimittel für die Freigabe gemäß den Anforderungen der EU Good Manufacturing Practices (GMP) von einer QP zertifiziert werden. Die gesamte Lieferkette muss in einem Lieferkettenplan (siehe Abbildung 1) dokumentiert und einer Risikobewertung unterzogen werden. Dies umfasst alles vom pharmazeutischen Wirkstoff (API) bis zum fertigen Arzneimittel.
Benutzung von Beratern und Dritten
Wenn Sie einen Berater oder einen Dritten für Aspekte Ihrer QP-Freigabetätigkeiten einsetzen, ist es wichtig, dass der Berater in allen Aspekten der Lieferkette, an der er mitwirken soll, angemessen geschult ist. Die Einbindung einer QP in den Prozess ist immer zum Vorteil des Auftraggebers. Der Sponsor sollte auch Lebensläufe von Beratern erfassen, aus denen hervorgeht, dass sie in dem Bereich, in den sie involviert sind, über besondere Erfahrungen verfügen.
An einer robusten Lieferkette sind in der Regel mehrere QP beteiligt, die in verschiedenen Phasen des Herstellungsprozesses tätig sind. Wenn mehrere QPs beteiligt sind, ist eine „QP to QP“-Vereinbarung erforderlich. „Jede Aufteilung der Verantwortlichkeiten zwischen den QPs in Bezug auf die Konformität einer Charge muss in einem Dokument festgelegt werden, dem alle Parteien förmlich zustimmen. „2
Es kann vorkommen, dass QPs sich weigern, eine solche Vereinbarung zu schließen. In diesem Fall ist es wichtig, eine Vereinbarung zwischen Ihrem Unternehmen und den einzelnen QPs auszuarbeiten, damit der Geist der „QP to QP“-Vereinbarung erhalten bleibt. Es ist auch wichtig, dies in alle Qualitätsvereinbarungen aufzunehmen, um Auswirkungen auf die QP-Freigabe zu vermeiden.
Vorbereitung einer QP-Studienzusammenfassung und einer Karte der Lieferkette
Bei der Bewertung der QPs hat Dynavax festgestellt, dass jeder QP eine Präferenz für die Organisation und das Format der QP-Studienzusammenfassung hat und den Kundenunternehmen eine bevorzugte Vorlage zur Verfügung stellen wird. In der QP-Studienzusammenfassung ist es wichtig, Hintergrundinformationen über die klinische Studie zu dokumentieren, einschließlich einer Kopie des Studienprotokolls. Außerdem muss eine Karte der Lieferkette (siehe Diagramm Regulatorische Erwartungen an die Lieferkette) vorgelegt werden.
Verstehen Sie die regulatorischen Erwartungen an Ihre Lieferkette
„Die gesamte Lieferkette des Wirkstoffs und des Arzneimittels bis zur Zertifizierungsstufe ist dokumentiert und steht der QP zur Verfügung. Dies sollte alle Herstellungsstandorte der Ausgangsstoffe, Verpackungsmaterialien für das Arzneimittel und alle anderen Materialien umfassen, die durch die Risikobewertung des Herstellungsprozesses als kritisch eingestuft werden. „4
Es ist außerdem obligatorisch, Hintergrundinformationen über das Prüfpräparat zu liefern, das die Freigabe der QP erfordert. Es wird erwartet, dass Sie detaillierte Angaben zu allen Herstellungsstandorten, einschließlich der Standorte von Unterauftragnehmern, machen, von denen angenommen wird, dass sie potenzielle Auswirkungen auf die Produktqualität, -sicherheit und -wirksamkeit haben. Dies wird durch die Durchführung einer formalen Risikobewertung für die Lieferkette geklärt.
Für den Wirkstoff (DS) wird von Ihnen erwartet, dass Sie Informationen zur Herstellung und Prüfung bereitstellen. Für das Arzneimittel werden folgende Angaben erwartet: Herstellungsort, zugelassene Prüfstellen Dritter, Produktfreigabe, Stabilitäts-/Haltbarkeitsprüfungen, Informationen über den Standort der klinischen Verpackung, Informationen über den Etikettierungsstandort und natürlich Informationen über die Lagerung.
Verfügbarkeit von Auditberichten, Auditdaten und Vertraulichkeit
Besonderer Nachdruck wird auf die Genehmigung von Auditberichten in Anhang 16 gelegt. Für Sponsoren, die mit Drittpartnern produzieren, kann dies eine besondere Herausforderung darstellen, da die Überprüfung von Auditberichten durch die QP wahrscheinlich nicht in den Vertraulichkeitsvereinbarungen mit Drittpartnern vorgesehen ist. Rechnen Sie mit Widerständen von Drittpartnern und gleichen Sie die Anforderungen an die Überprüfung durch die QP mit den Ängsten der Drittpartner aus.
Wenn Sie planen, Studien in der EU durchzuführen, nehmen Sie eine Klausel in Ihre Qualitätsvereinbarung auf, die eine Überprüfung der Auditberichte durch Ihre QP für Studien erlaubt, die sich auf EU-Länder erstrecken und der Freigabe durch die QP unterliegen. Außerdem sollten Sie, wann immer möglich, eine QP für Audits durch Dritte einsetzen, um Fragen bezüglich der EU-Akzeptanz des Audits zu umgehen.
„Die QP sollte Zugang zu allen Unterlagen haben, die die Überprüfung des Auditergebnisses und das weitere Vertrauen in die ausgelagerte Tätigkeit erleichtern. „3
Für alle Standorte außerhalb der EU müssen unterstützende Auditdaten vorgelegt werden. Anforderungen der zuständigen EU-Behörde:
- Audits am Standort des Lieferanten müssen innerhalb der letzten drei Jahre durchgeführt worden sein
- Audits werden von einer EU-QP durchgeführt
- Ausgangsmaterialien entsprechen den Anforderungen und die Lieferkette ist gesichert, einschließlich GMP-Bewertungen durch Dritte
- Die erforderlichen Audits wurden durchgeführt und die Auditberichte liegen vor
- Herstellungs- und Prüfverfahren entsprechen der EU-GMP
- Herstellungs- und Prüfverfahren sind validiert
- Änderungen wurden bewertet und Untersuchungen abgeschlossen
Alternativ dazu, kann eine Erklärung einer EU-QP vorgelegt werden, die bestätigt, dass ein Standort nach EU-GMP-Standards arbeitet, sowie die Daten der Audits, die diese Erklärung belegen.
QP-Freigabe
Nachdem Sie Ihrer QP die genannten Informationen zur Verfügung gestellt haben, kann die Produktfreigabe in Betracht gezogen werden. Letztlich ist die QP-Freigabe ein zweistufiger Prozess:
Schritt 1: Die „Erklärung der qualifizierten Person über die Gleichwertigkeit mit der EU-GMP für in Drittländern hergestellte Prüfpräparate (Artikel 13 (3) (b) der Richtlinie 2001/20/EG)“. Die Erklärung wird zusammen mit der CTA-Einreichung des Sponsors eingereicht. In der QP-Erklärung bestätigt die QP, dass die Charge den EU-GMP-Standards und dem EU-CTA entspricht. Mit dieser Genehmigung wird die Charge nach der CTA-Genehmigung für den Studiensponsor zur Verwendung in der Studie freigegeben.
Schritt 2: Freigabe durch den Sponsor/die Behörde kann erfolgen, sobald der Sponsor im Besitz aller erforderlichen Genehmigungen eines Landes ist, wodurch die Charge für dieses Land freigegeben wird. Für Nicht-EU-Länder bescheinigt die QP lediglich die Einhaltung der GMP-Standards, so dass eine QP-Freigabe für diese Länder möglich ist, noch bevor die CTA-Anträge gestellt worden sind. Sobald der QP mitgeteilt wird, dass alle Genehmigungen vorliegen, kann das Prüfpräparat an die Standorte in der EU versandt werden, und Ihre Studie kann mit der Rekrutierung beginnen.
Lessons Learned
- Beginnen Sie jetzt mit den Vorbereitungen für Anhang 16
- Berücksichtigen Sie die Anforderungen der EU an klinische Studien frühzeitig
- Verstehen Sie alle Aspekte Ihrer Lieferkette und dokumentieren Sie sie vollständig
- Auditieren Sie Ihre gesamte Lieferkette auf die Einheitlichkeit von Arzneimittelsubstanz und Arzneimittelprodukt
- Besprechen Sie die Bedürfnisse Ihres Unternehmens mit mehr als einer QP
- Binden Sie die von Ihnen gewählte(n) QP(s) frühzeitig in den EU-QP-Freigabeprozess ein
- Haben Sie Ersatz-QP(s) für unvorhergesehene Notfälle
Zusammenfassung
Anhang 16 steckt noch in den Kinderschuhen und die Erwartungen der QP werden sich weiter entwickeln. Seien Sie nicht überrascht, wenn sich die Erwartungen Ihrer QP im Laufe des QP-Freigabeprozesses ändern. Lassen Sie sich daher alles schriftlich geben, aktualisieren Sie Ihre Qualitätsvereinbarungen, um die QP-Freigabeaktivitäten einzubeziehen, und seien Sie vor allem geduldig und lassen Sie sich viel Zeit.
Robert Bronstein
Direktor, Clinical Supplies Management
Dynavax Technologies
- Die vollständige Liste der QP-Verantwortlichkeiten finden Sie in Abschnitt 1.7 der EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/V4_AN16_201510_EN.PDF
- QP to QP shared responsibilities Section 1.4.3 EU-Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis von Human- und Tierarzneimitteln, Anhang 16: Zertifizierung durch eine sachkundige Person und Chargenfreigabe
- Verlass auf Dritte für Audits Abschnitt 2.2 IV, EU-Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis von Human- und Tierarzneimitteln, Anhang 16: Zertifizierung durch eine sachkundige Person und Chargenfreigabe
- Lieferkette Abschnitt 1.7.2, EU-Leitlinien für die gute Herstellungspraxis von Human- und Tierarzneimitteln, Anhang 16: Zertifizierung durch eine sachkundige Person und Chargenfreigabe