Störungen
Angststörungen und schwere Depressionen
Vermutete anxiolytische Funktion der zentralen CRF2-Rezeptoren
Eine Hypothese bezüglich der Funktion der zentralen CRF2-Rezeptoren ist, dass sie eine anxiolytische Wirkung ausüben, indem sie die angstauslösenden Effekte, die durch die Aktivierung des CRF1-Rezeptors hervorgerufen werden, gegenregulieren Kishimoto et al (2000), Bale und Vale (2004), Reul und Holsboer (2002). Die Hypothese, dass die Aktivierung des CRF2-Rezeptors anxiolytisch und/oder antidepressiv wirkt, wird durch die folgenden Erkenntnisse gestützt: (1) Mäuse mit einer gezielten Deletion des CRF2-Rezeptor-Gens zeigten ein verstärktes angst- und/oder depressionsähnliches Verhalten, nachdem sie Laborstressparadigmen ausgesetzt waren, sowie eine übertriebene ACTH-Ausschüttung Bale et al (2000), Bale und Vale (2003), Coste et al (2000), Kishimoto et al (2000). Im Gegensatz dazu zeigten homozygote CRF1-Rezeptor-Knockout-Mäuse eine deutlich reduzierte CRF- und stressinduzierte ACTH-Sekretion und kein angstähnliches Verhalten Bale und Vale (2004), Coste et al (2001a), Heinrichs und Koob (2004). (2) Die Verabreichung des selektiven CRF2-Rezeptor-Antagonisten Antisauvagin-30 verstärkte angstähnliches Verhalten bei Labortieren Kishimoto et al (2000). (3) Die Verabreichung eines CRF2-Rezeptor-Antisense-Oligonukleotids verstärkte angstähnliches Verhalten Isogawa et al (2003). (4) Die Verabreichung eines selektiven CRF2-Rezeptor-Agonisten verringerte angstähnliche Verhaltensweisen Valdez et al (2002), Valdez et al (2003), Venihaki et al (2004).
Vermutete anxiogene/depressive Rolle zentraler CRF2-Rezeptoren
Andere Forschungen legen nahe, dass die zentrale CRF2-Rezeptoraktivierung eine wichtige Rolle bei der Erleichterung angst- und depressionsähnlicher Verhaltensweisen spielt Takahashi (2001), Takahashi (2002), Hammack et al (2002), Amat et al (2004). Diese Hypothese wird durch die folgenden Studien gestützt: (1) Intrazerebroventrikuläre (Icv) Injektion eines selektiven CRF2-Rezeptor-Agonisten verstärkte angstähnliche Verhaltensweisen Risbrough et al. (2003), Pelleymounter et al. (2002), Pelleymounter et al. (2004), Valdez et al. (2) Die intrazerebroventrikuläre oder ortsspezifische Injektion eines CRF2-Rezeptor-Antagonisten verringerte angstähnliche Verhaltensweisen Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Bakshi et al (2002), Takahashi et al (2001). (3) Die ortsspezifische zentrale Verabreichung eines CRF2-Rezeptor-Antisense-Oligonukleotids reduzierte angstähnliches Verhalten Ho et al (2001). (4) Die intrazerebroventrikuläre Verabreichung eines selektiven CRF2-Rezeptor-Antagonisten kehrte ein CRF-induziertes anorexigenes Verhaltenssyndrom um, das aus verminderter lokomotorischer Aktivität, verstärktem Einfrierverhalten, verstärkter Piloerektion und verminderter Nahrungsaufnahme bestand Pelleymounter et al (2000). (5) Die Verabreichung eines selektiven CRF2-Rezeptor-Antagonisten in den intra-dorsalen Raphe-Kern (DRN) blockierte dosisabhängig die Verhaltenseffekte eines unausweichlichen Schocks (d.h. erlernte Hilflosigkeit), während ein selektiver CRF1-Rezeptor-Antagonist keine Wirkung zeigte Hammack et al (2003b). Außerdem löste die Verabreichung des selektiven CRF2-Rezeptor-Agonisten Urocortin 2 dosisabhängig die mit dem unentrinnbaren Schock verbundenen Verhaltensänderungen aus Hammack et al (2003b). Die Intra-DRN-Injektion niedriger Dosen von CRF, die möglicherweise bevorzugt CRF1-Rezeptoren aktivieren, blockierte die Verhaltenseffekte, die durch die Intra-DRN-Injektion von Urocortin 2 hervorgerufen wurden Hammack et al (2003a).
Abnormale CRF-Rezeptorsignale und affektive Störungen beim Menschen
Individuen mit den folgenden Störungen oder ängstlichen Persönlichkeitsmerkmalen weisen Marker auf, die mit hyperaktiven CRF-Systemen assoziiert sind: Major Depression Arborelius et al (1999), Keck et al (2004), Gold et al (1986), Zobel et al (2000); Panikstörung Abelson und Curtis (1996a), Abelson und Curtis (1996b), Coplan et al (1998), Wedekind et al (2000), Bandelow et al (2000), Leyton et al (1996); Affektive Störungen im Zusammenhang mit ungünstigen frühen Lebenserfahrungen Heim und Nemeroff (1999), Heim et al. (2004), Rasmusson et al. (2000); pädiatrische Trait-Angst Kagan und Snidman (1999); posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) bei Erwachsenen und Kindern Bremner et al. (1997), Rasmusson et al. (2000) Carrion et al. (2002). Obwohl Forschungsarbeiten darauf hindeuten, dass eine Hypersekretion von CRF und eine Sensibilisierung des CRF1-Rezeptors aufgrund einer mangelhaften homologen Desensibilisierung im zentralen Nervensystem zur Pathophysiologie schwerer Depressionen und Angstzustände beiträgt Arborelius et al. (1999), Dautzenberg und Hauger (2002), Gold et al. (1986), Zobel et al. (2000), ist nur wenig über den Beitrag einer abnormalen CRF2-Rezeptor-Signalgebung zu menschlichen Angst- und depressiven Störungen bekannt.
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Eine durch Agonisten induzierte Aktivierung von kardialen CRF2(b)-Rezeptoren übt nachweislich anti-apoptotische und kardioprotektive Wirkungen auf Kardiomyozyten während einer Ischämie/Reperfusion-Verletzung über ERK1/2-p42/p44 MAP-Kinase- und PI-3-Kinase-Wege aus Brar et al (2000), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2004b). Die kardioprotektive Wirkung der CRF2(b)-Rezeptor-Signalgebung wurde mit einer verringerten Expression eines spezifischen kalziumunempfindlichen Phospholipase-A2-Enzyms und einer Hochregulierung der mRNA- und Proteinkonzentration des mitochondrialen ATP-empfindlichen einwärtsgerichteten Kaliumkanals Kir6.1 in Verbindung gebracht, möglicherweise über einen MEK1-Mechanismus Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). Die durch Urocortin 1 induzierte CRF2-Rezeptoraktivierung kann Kardiomyozyten vor Hypoxie/Reoxygenierung schützen, indem sie die Expression des zytoprotektiven Hitzeschockproteins hsp90 über einen MEK1/2-Mechanismus induziert Brar et al (2002a). Kürzlich verbesserte die Infusion von Urocortin 2 zur Aktivierung von CRF2(b)-Rezeptoren im Herzen die linksventrikuläre Funktion und die Herzleistung bei kardiomyopathischen Mäusen erheblich (Bale et al. 2003, Bale et al. 2004). Diese wichtigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass selektive CRF2-Rezeptor-Agonisten bei Patienten mit akutem Herzinfarkt oder kongestiver Herzinsuffizienz möglicherweise therapeutisch eingesetzt werden können. Allerdings kann die CRF2(b)-Rezeptor-Signalgebung über PI-3-Kinase und den Akt-Signalweg sowohl hypertrophe als auch kardioprotektive Wirkungen auf das Herz ausüben Chanalaris et al (2005). Darüber hinaus wurde im linken Ventrikel von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie eine höhere Expression von Urocortin 1 festgestellt Nishikimi et al (2000). Daher könnte die Entwicklung von CRF2-Rezeptor-Agonisten mit hoher kardioprotektiver und geringer hypertropher Wirkung zu einer neuartigen Pharmakotherapie des Herzens führen.
Sonstige periphere Störungen
Da Urocortin 3 über einen CRF2-Rezeptor-Mechanismus die Sekretion von Insulin und Glucagon in der Bauchspeicheldrüse stimulieren kann Li et al (2003), könnten CRF2-Rezeptor-Agonisten eine potenzielle Rolle bei der Behandlung von Diabetes spielen. Während die Masse der atrophierten Skelettmuskeln bei Wildtyp-Mäusen, die mit Sauvagin behandelt wurden, deutlich zunimmt, sind CRF2-Rezeptor-Knockout-Mäuse nicht in der Lage, die Skelettmuskelmasse nach einer Atrophie zu erhöhen Hinkle et al (2003). Daher kann die Behandlung mit CRF2-Rezeptor-Agonisten bei der Umkehrung des Skelettmuskelschwunds möglicherweise von Vorteil sein.