Arthus-Reaktion auf rekombinanten Hepatitis-B-Virus-Impfstoff

Abstract

Eine schwere, lokale, entzündliche Spätreaktion mit Hautnekrose trat auf, nachdem einem Säugling eine intramuskuläre Injektion von rekombinantem Hepatitis-B-Virus-Impfstoff verabreicht worden war. Der klinische Verlauf und das Aussehen des Ausschlags waren typisch für eine Arthus-Reaktion. Obwohl nicht identisch mit diesem Fall, bieten frühere gemeldete Fälle von komplementvermittelten Reaktionen, die nach einer Hepatitis-B-Virusinfektion oder -Impfung auftraten, theoretische Unterstützung für diese Diagnose.

Rekombinanter Hepatitis-B-Virus (HBV)-Impfstoff hat sich bei der Verabreichung an Säuglinge und Kinder als sicher und immunogen erwiesen. Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen auf diesen Impfstoff sind weltweit nur selten gemeldet worden. Wir berichten über eine ungewöhnlich schwere Hautreaktion vom Arthus-Typ, die nach Verabreichung des rekombinanten HBV-Impfstoffs auftrat.

Fallbericht. Mitte Juli 1992 brachte eine Mutter nach einer ereignislosen Schwangerschaft in einem Vertragskrankenhaus des Kaiser Permanente Medical Center in Fresno, Kalifornien, einen 3380 g schweren weiblichen Säugling per Kaiserschnitt zur Welt. Der Säugling wurde termingerecht geboren. Zur Routineversorgung des Neugeborenen gehörte die intramuskuläre Injektion von 1 mg Vitamin K, und der Säugling wurde am zweiten Lebenstag aus dem Krankenhaus entlassen. Windelausschlag und Blepharitis führten zu zwei Arztbesuchen, aber beide Erkrankungen klangen ab, bevor das Neugeborene im Alter von 16 Tagen zu einer zweiwöchigen Routineuntersuchung in die Klinik gebracht wurde, deren Ergebnisse normal waren. Das Gewicht des Säuglings stieg auf 3480 g (50. Perzentile), während es mit Kuhmilchnahrung (Isomil; Abbott Laboratories) gefüttert wurde. Eine erste Dosis von 0,5 ml HBV-Impfstoff (Engerix-B; SmithKline Beecham Biologicals) wurde intramuskulär in den rechten Deltamuskel verabreicht.

Die Ergebnisse einer 2-monatigen Untersuchung des Babys, die Mitte September in der medizinischen Praxis von Kaiser Permanente durchgeführt wurde, waren normal. Die Eltern berichteten jedoch nicht, dass der Säugling zwei Wochen zuvor wegen projektilartigen Erbrechens in die Notaufnahme eines örtlichen Kinderkrankenhauses gebracht worden war. Zum Zeitpunkt der Vorsorgeuntersuchung wog der Säugling 4520 g (50. Perzentile). Das Kind erhielt Similac (Abbott Laboratories) mit Eisen und war überfüttert. Es kam zu Erbrechensanfällen, für die eine orale Rehydrationslösung verschrieben wurde. Die Impfung wurde auf die nächste Woche verschoben.

Am nächsten Tag berichteten die Eltern jedoch einem anderen Arzt, dass sich das Kind seit seinem zweiten Lebensjahr erbrochen hatte. Es wurden keine akuten Anzeichen einer Dehydrierung festgestellt, und es lag nur eine leichte Anämie (Hämoglobinwert, 9,8 g/dL ) und Thrombozytose (Thrombozytenzahl, 472 × 103 Zellen/μL ) vor.

Eine Kontrastmitteluntersuchung des oberen Gastrointestinaltrakts, die 4 Tage nach dem Besuch beim zweiten Arzt durchgeführt wurde, zeigte einen mäßigen gastroösophagealen Reflux ohne Obstruktion, für den der erste Arzt Metoclopramidhydrochlorid (Reglan; Robins) verschrieb, das in einer Dosierung von 0,11 mg/kg dreimal täglich verabreicht wurde. Das Erbrechen klang ab.

Zwei Tage später, im Alter von 73 Tagen, wurde das Kind für die geplante Impfung wieder in die Klinik gebracht. Sie erhielt eine zweite Dosis von 0,5 ml HBV-Impfstoff (Engerix-B), der intramuskulär in den linken Deltamuskel injiziert wurde, sowie 0,5 ml Diphtherie-Tetanus-Pertussis-Impfstoff (Connaught Laboratories), der intramuskulär in den linken vorderen Oberschenkel injiziert wurde, 0.5 ml des Konjugatimpfstoffs gegen Haemophilus influenzae Typ b (Praxis Biologics), der intramuskulär in den rechten vorderen Oberschenkel gespritzt wurde, und 1 ml des oralen Poliovirus-Impfstoffs (Lederle Laboratories). Es wurden keine unmittelbaren Probleme festgestellt, und der Säugling wurde nach Hause gebracht.

Als der Säugling 3 Stunden nach der Impfung aufwachte, war er reizbar, weinte laut, war unruhig und untröstlich und weigerte sich, die Flasche zu nehmen. Der Säugling wurde innerhalb von 4 Stunden nach der Impfung in die Praxis des Arztes gebracht und machte einen sehr kranken Eindruck. Die körperliche Untersuchung ergab eine Pulsfrequenz von 190 Schlägen/Minute, eine Atemfrequenz von 60 Atemzügen/Minute bei Schreien, einen Blutdruck von 88/52 mm Hg und eine Sauerstoffsättigung von 87 % bei Raumluftatmung. Es lagen Tachypnoe und Tachykardie vor. Die distalen Extremitäten waren blass und kühl. Ein Ausschlag mit winzigen Bläschen zeigte sich an der linken Wange und am linken seitlichen Oberschenkel neben der DTP-Impfstelle. Der Säugling weinte anhaltend und in hoher Tonlage. Die erste Diagnose lautete anaphylaktische Reaktion als Folge der DTP-Impfung, und es wurde subkutan Epinephrin verabreicht. Zu diesem Zeitpunkt der Behandlung wurde der ursprüngliche Verbandstreifen von der Impfstelle am linken Deltamuskel entfernt. Es wurde ein großer 1,5 cm × 1,0 cm großer Schorf (Abbildung 1) festgestellt, der kontralateral zur Impfstelle nicht vorhanden war. Die ursprünglichen Verbandsstreifen schienen von den Eltern nicht entfernt worden zu sein.

Obwohl der Zustand des Kindes stabil blieb, wurde es elektiv in das örtliche Kinderkrankenhaus verlegt, wo es 4 Tage lang blieb. Bei der Aufnahme waren die einzigen abnormen Laborergebnisse eine leicht erhöhte Gesamtleukozytenzahl (18,4 × 106 Zellen/L), ein erhöhter Anteil unreifer Granulozyten (14 %) und eine leichte Hyperkaliämie (5,8 mEq/L; 5,8 mmol/L). Die Kultur einer aus der Nekrose entnommenen Probe ergab einige leichte Kolonien von koagulasenegativen Staphylokokken. Der behandelnde plastische Chirurg empfahl eine lokale Wundversorgung ohne Debridement. Das Jugendamt von Fresno County wurde kontaktiert, um eine Untersuchung durchzuführen, aber es wurden keine Beweise für körperliche Misshandlung gefunden.

Nach der Entlassung wurde der Säugling 4 Wochen nach Abklingen der Reaktion zur Untersuchung und routinemäßigen Vorsorgeuntersuchung untersucht. Die Impfung gegen Diphtherie und Tetanus sowie azelluläre Keuchhusten, H. influenzae Typ b und die Schluckimpfung gegen Polioviren verliefen ohne Komplikationen. Die Diagnose des Kindes ergab, dass es auf den HBV-Impfstoff „allergisch“ reagierte. Die Hautläsion heilte schließlich bis zum Keloidstatus ab. Die Ergebnisse eines quantitativen Tests auf Antikörper gegen HBV-Oberflächenantigen waren negativ (d. h., die Antikörper waren im EIA nicht nachweisbar), der Gesamt-IgE-Spiegel war normal, und es wurden keine anderen Allergien festgestellt.

Diskussion. Der rekombinante HBV-Impfstoff hat sich für Erwachsene und Kinder als sicher erwiesen. Lokale Reaktionen auf die Impfung treten an der Injektionsstelle auf, doch haben placebokontrollierte Studien ergeben, dass Schmerzen an der Injektionsstelle bei geimpften Patienten nicht häufiger auftraten als bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehörten keine Hautnekrosen der hier berichteten Art.

Erythema nodosum wurde sowohl nach der Impfung mit dem aus Serum gewonnenen als auch mit dem rekombinanten HBV-Impfstoff berichtet. Da ein Erythema nodosum auch nach einer natürlichen Infektion aufgetreten ist, könnte es sich bei einem solchen Erythem um eine Autoimmunreaktion auf das HBV-Oberflächenantigen handeln. Wird der Impfstoff intradermal verabreicht, tritt eine klinisch signifikante, anhaltende Hautreaktion auf. In einer Studie hatten 67 % der geimpften Patienten nach einer Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten ein sichtbares Makel und 18 % eine verhärtete Läsion; Biopsieproben zeigten perivaskuläre lymphohistiozytäre Infiltrate mit verschiedenen Graden von Vaskulitis.

Diese verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen auf HBV-Oberflächenantigen sind selten und entwickeln sich in der Regel nicht so intensiv oder schnell wie im vorliegenden Fall. Eine Arthus-Reaktion erklärt unseren Befund besser. Obwohl Arthus-Reaktionen bei Tieren ausführlich untersucht wurden und nur selten nach einer Immunisierung auftreten, wurde über das Auftreten dieser Reaktionen nach Hauttests mit Tetanustoxoid und nach der Verabreichung von Insulin berichtet. Die Arthusreaktion tritt typischerweise nach intradermaler Injektion (im Gegensatz zu unserem Fall, bei dem die Verabreichung intramuskulär erfolgte) eines Antigens bei einem geprimten Wirt auf, der hohe Werte an CF-Antikörpern aufweist. Bei Tieren erreicht die akute hämorrhagische Entzündungsreaktion innerhalb von 2-6 Stunden ihre maximale Intensität, und der Bereich kann nekrotisch werden. Beim Menschen verläuft die Reaktion etwas langsamer, sie tritt innerhalb von 2-10 Stunden auf und erreicht ihren Höhepunkt nach 8-24 Stunden. Histologische Befunde sind ein akutes entzündliches Infiltrat von Neutrophilen, Gefäßschäden und eine Proliferation der Endothelzellen. Es kommt zur Ablagerung von Immunglobulin, Komplement und Fibrin.

Arthusreaktionen sind komplementabhängig und neutrophil abhängig. Die Bildung von Immunkomplexen durch das Zusammentreffen von Antigen und Antikörper in der Gefäßwand aktiviert den klassischen Arthus-Reaktionsweg. Es entstehen fixierte C3-Fragmente und die Anaphylatoxine C3a und C5a, die die Gefäßpermeabilität erhöhen, eine Neutrophileninvasion in die Gefäßwand verursachen und eine hämorrhagische Vaskulitis auslösen. Eine bekanntere Form der generalisierten Arthus-Reaktion ist die Serumkrankheit, zu der Komplementverbrauch, urtikarielle und morbilliforme Ausbrüche, Fieber, Lymphadenopathie, Synovitis und Proteinurie gehören.

Eine weitere Manifestation der impfstoffbedingten Arthus-Reaktion ist das atypische Masernsyndrom, das bei Kindern auftrat, die mit abgetötetem Masernimpfstoff geimpft wurden und sich anschließend mit natürlichen Masern infizierten. Diese Kinder hatten einen plötzlichen Fieberschub, gefolgt von einem Hautausschlag, und viele dieser Kinder hatten auch eine Lungenentzündung und einen Pleuraerguss. Die bei der Biopsie der Hautläsionen dieser Kinder entnommenen Proben zeigten eine kombinierte Arthus- und verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion. Die Kinder hatten eine partielle, aber nicht schützende Antikörperreaktion auf abgetöteten Masernimpfstoff; natürliche Masern lösten eine übertriebene und unausgewogene Antikörperreaktion aus, die zu einem atypischen Masernsyndrom führte.

Wir kennen keine früheren Berichte in der biomedizinischen Literatur über eine Arthus-Reaktion auf rekombinanten HBV-Impfstoff. Dieser Fall ist auch deshalb ungewöhnlich, weil ein „Satelliten“-Hautausschlag an anderen Stellen als der Impfstelle auftrat, die Nekrose rasch einsetzte und keine Antikörper gegen das HBV-Oberflächenantigen nachgewiesen werden konnten. Das Auftreten des Ausschlags an mehreren Stellen und das Ausmaß der Hautnekrose verdeutlichen die Schwere dieser Reaktion, die möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass der Impfstoff zum Zeitpunkt der Verabreichung in oder auf die Haut ausgelaufen ist. Das Fehlen von Anti-HBV-Antikörpern kann diese Arthus-Reaktion mit derjenigen in Verbindung bringen, die im Zusammenhang mit dem atypischen Masernsyndrom auftritt, bei dem ein anderer, nicht schützender und vielleicht CF-Antikörper gebildet wird, nachdem die erste Impfstoffdosis in einer separaten Injektion verabreicht wurde; dieser Antikörper verursacht dann eine Antikörper-Antigen-Komplex-vermittelte Reaktion.

Alternative Hypothesen für die Ursachen dieser Hautreaktion könnten ein anderer Impfstoff sein, der in einer separaten Injektion an der gleichen Stelle verabreicht wurde, eine Kontamination entweder des einzelnen Fläschchens oder der gesamten Impfstoffcharge oder eine körperliche Misshandlung des Kindes. Unsere routinemäßige Praxis, die sekundäre Computeraufzeichnung der Impfungen (die die Injektionsstelle und die Chargennummer des Impfstoffs enthält) und die mündliche Bestätigung durch die Krankenschwester, die die Impfungen verabreicht hat, stützen jedoch alle das primäre Dokument, das zeigt, dass der HBV-Impfstoff intramuskulär an der Hautstelle verabreicht wurde, an der die Reaktion auftrat. Unsere medizinische Gruppe hatte >1000 Dosen desselben HBV-Impfstoffs gekauft und diesen mehrere Monate lang verwendet, bevor dieser Vorfall auftrat. In dieser Zeit wurden keine anderen ungewöhnlichen Reaktionen beobachtet, und der Hersteller meldete keine ungewöhnlichen Nebenwirkungen, die auf die Verwendung der Impfstoffcharge zurückzuführen wären. Als der Kinderarzt des Kindes die Eltern nach der Reaktion an der Injektionsstelle befragte, leugneten sie, den Klebestreifen entfernt oder Wärme, Chemikalien oder pflanzliche Mittel auf die Stelle aufgetragen zu haben. Außerdem fanden die Mitarbeiter des Kinderschutzamtes keine Hinweise auf ein Fehlverhalten der Eltern.

Danksagungen

Wir danken Gregg T. Pullen für die Unterstützung bei der Fotografie und der medizinischen Redaktion des Kaiser Foundation Research Institute (Oakland, Kalifornien) für die redaktionelle Hilfe.