Abstract
乳児にB型肝炎ウイルスワクチン筋肉内接種後，皮膚壊死に伴う重度の局所炎症性晩期性反応発生した． 臨床経過および発疹の外観は典型的なArthus反応であった。 3557>
遺伝子組換えB型肝炎ウイルス（HBV）ワクチンは、乳児や小児に接種した場合、安全で免疫原性が高いことが確認されています。 このワクチンによる重篤な副反応は，世界中でごくまれにしか報告されていない． 今回，遺伝子組換えHBVワクチン投与後に発症した，異常に重篤なアルサス型皮膚反応を報告する
。 1992年7月中旬，カリフォルニア州フレズノのKaiser Permanente Medical Centerの契約病院で，何事もなく妊娠していた母親が3380gの女児を帝王切開で出産した。 乳児は正期産であった。 新生児の定期的なケアとして1 mgのビタミンKの筋肉内注射を行い，生後2日目に退院させた。 おむつかぶれと眼瞼炎のため2回の診察が行われたが，両症状とも治癒し，生後16日目に2週間の定期検査のため来院したが，結果は正常であった． 乳児の体重は、牛乳のミルク（Isomil；Abbott Laboratories）を与えている間に3480g（50パーセンタイル）に増加した。 3557>
9月中旬にKaiser Permanente医院で行われた2カ月児健康診断の結果は正常であった。 しかし，両親は，乳児が2週間前に投射性嘔吐のため地元の小児病院の救急部に搬送されたことを報告していなかった。 乳児健診時の体重は4520g（50パーセンタイル）であった。 鉄分入りのSimilac（Abbott Laboratories）が投与されており、過飲過食であった。 嘔吐があり、経口補水液が処方された。 3557>
しかし翌日、両親は別の医師に、乳児が生後2週間から嘔吐していることを報告した。 急性の脱水症状はなく、軽度の貧血（ヘモグロビン値、9.8 g/dL ）と血小板増加（血小板数、472 × 103 cells/μL ）が認められるのみであった。
第二内科受診4日後の上部消化管造影検査で閉塞を伴わない中等度の胃食道逆流を認め、第一内科で塩酸メトクロプラミド（レグラン：ロビンズ）を処方し、1回0.11mg/kgを1日3回服用した。 3557>
2日後，生後73日目に，予定されていた予防接種のために再来院された。 2回目はHBVワクチン（Engerix-B）0.5mLを左三角筋に筋肉注射＋ジフテリア・破傷風・百日咳（DTP）ワクチン（Connaught Laboratories）を左前腿に筋肉注射、0.5mLを左前腿に筋肉注射を受けた。5mLのHaemophilus influenzae type b conjugate vaccine（Praxis Biologics）を右前大腿部に筋肉内注射し，経口ポリオワクチン（Lederle Laboratories）を1mL注射した． 3557>
接種後3時間目に覚醒した乳児は、過敏で大声で泣き、落ち着きがなく、哺乳瓶を拒否している状態であった。 接種後4時間以内に受診したところ，重症の様子であった。 身体所見の結果，脈拍190回/分，呼吸数60回/分，血圧88/52mmHg，酸素飽和度87%（室内呼吸時）であった． 頻呼吸、頻脈を認めた。 遠位四肢は蒼白で冷たくなっていた。 左頬とDTP接種部位の横の左大腿外側に小さな小水疱を伴う発疹が見られた． 高音で持続的に泣く。 初診時はDTP接種に伴うアナフィラキシー反応と診断され，エピネフリンが皮下投与された． この時点で、左三角筋のワクチン接種部位から元の包帯片が剥がされた。 1.5cm × 1.0cmの大きな糜爛（図1）を認めたが、ワクチン接種部位の対側には存在しなかった。 3557>
B型肝炎ウイルスワクチンに対するアルサス反応を示す2カ月女児の左三角筋の接種部位の写真（写真は保護者の許可を得て掲載しています）。
B型肝炎ウイルスワクチンによる関節炎反応を示す2ヶ月女児の左三角筋の接種部位写真（保護者の許可を得て掲載）
病状は安定していたが、選択的に地元の小児病院に移送され、4日間入院となった。 入院時の検査値異常は，中等度の総白血球数増加（18.4×106個/L），未熟顆粒球の増加（14％），軽度の高カリウム血症（5.8 mEq/L; 5.8 mmol/L）のみであった。 壊死部位から採取した検体の培養により，コアグラーゼ陰性ブドウ球菌の軽度コロニーを数個認めた． 形成外科医は，デブリードメントを行わず，局所的な創傷治療を行うよう勧めた． フレズノ郡児童保護サービス事務所に連絡して調査を行ったが、身体的虐待の証拠は見つからなかった。
退院後、乳児は反応消失の4週間後に評価と日常のウェルベイビーケアのために受診した。 ジフテリア、破傷風トキソイド、百日咳ワクチン、H. influenzae type bワクチン、経口ポリオウイルスワクチンが合併症なく投与された。 診断の結果、この子はHBVワクチンに対して「アレルギー」があることが判明した。 皮膚病変は最終的にケロイド状に治癒した． HBV表面抗原に対する抗体の定量分析の結果は陰性（EIAで抗体が検出されない）、総IgE値は正常、その他のアレルギーは認められなかった
Discussion. 組換えHBVワクチンは、成人および小児に対する安全性が確認されている。 ワクチン接種による局所反応は注射部位で起こりますが、プラセボ対照試験では、注射部位の痛みはプラセボ投与患者よりもワクチン接種患者の方が頻繁ではないことが分かっています。 重篤な副作用には、今回報告されたような皮膚壊死は含まれていません。
結節性紅斑は、血清由来および組み換えHBVワクチンの接種後に発生することが報告されています。 結節性紅斑は自然感染でも発生していることから、HBV表面抗原に対する自己免疫反応である可能性がある。 本ワクチンを皮内投与した場合、臨床的に有意で持続性のある皮膚反応が生じる。 3557>
HBV 表面抗原に対する遅延型過敏症はまれであり，通常，本症例のように強く，急速に発症することはない． Arthus反応であれば、今回の所見をよりよく説明できる。 アルサス反応は動物で広く研究されており、免疫後に起こることはまれであると報告されているが、破傷風トキソイドによる皮膚テストやインスリン投与後に起こることが報告されている 。 関節炎は通常、CF抗体を多く持つプライム状態の宿主に抗原を皮内注射（筋肉内注射であった我々のケースとは対照的）した後に起こる。 動物では、急性出血性炎症反応は2-6時間以内に最大強度に達し、患部は壊死に陥ることもある。 ヒトの場合、この反応はやや遅く、2-10時間以内に現れ、8-24時間後に最大となる。 組織学的には、好中球の急性炎症性浸潤、血管障害、内皮細胞増殖が認められます。 免疫グロブリン、補体、フィブリンの沈着が起こる。
アルサス反応は、補体依存性、好中球依存性である。 血管壁で抗原と抗体が結合して免疫複合体が形成されると、古典的なアルサス反応経路が活性化される。 固定化されたC3断片やアナフィラトキシンのC3a、C5aが生成され、血管透過性を高め、血管壁に好中球が侵入し、出血性血管炎を誘発する。 3557>
ワクチンに関連したアルサス反応のもう一つの症状は、非定型麻疹症候群で、殺麻疹ワクチンを接種され、その後自然麻疹に感染した小児の間で発生したものです。 発熱に続いて発疹が出現し，肺炎や胸水貯留を伴う症例も少なくない。 また，皮膚病変生検の結果，アルサス反応と遅延型過敏症反応を併発した． 3557>
HBV リコンビナントワクチンによるアルサス反応について，生物医学の文献で報告されたことはない． 本例は、ワクチン接種部位以外の部位に「サテライト」皮疹が存在し、壊死が急速に進行し、HBV表面抗原に対する抗体が証明されなかったという点でも珍しい例である。 複数の部位に皮疹が発生し、皮膚壊死の程度が高いことから、投与時にワクチンが皮膚に漏出したために生じたと考えられる本反応の重症度を示しています。 抗HBV抗体がないことから、このArthus反応は、非定型麻疹症候群に関連して起こる反応と関連していると考えられる。この症候群では、最初のワクチン投与後に別の非保護的でおそらくCF抗体が形成され、この抗体が抗体-抗原複合体を介した反応を引き起こすのである。
この皮膚反応の原因として、同じ部位に別のワクチンを別々に注射した、個々のバイアルまたはワクチンの全ロットが汚染された、または子供への身体的虐待などの代替的仮説が考えられます。 しかし、私たちの日常診療、予防接種の二次コンピュータ記録（注射部位とワクチンのロット番号が記載されている）、および予防接種を行った看護師による口頭での裏付けはすべて、反応が生じた皮膚部位にHBVワクチンが筋肉内投与されたことを示す一次資料を裏付けています。 私たちの医療グループでは、このエピソードが発生する前に、同じロットのHBVワクチンを>1000回分購入し、数カ月間使用していたのです。 この間、他の異常な反応は見られず、製造元はこのロットの使用による異常な副作用はないと報告しています。 小児科医が注射部位の反応について両親に尋ねたところ、両親は粘着ストリップを剥がしたり、その部位に熱や化学物質、漢方薬などを塗ったりしていないことを否定しました。 また、児童保護サービス事務所の職員は、両親の不品行を示す証拠を発見しなかった。
謝辞
撮影に協力してくれたGregg T. Pullenに感謝し、編集に協力してくれたKaiser Foundation Research Institute (Oakland, California) の医療編集部門に感謝します。
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Author notes
Present affiliation.Odyssey: 小児科、グループヘルス・パーマネンテ、エバレット、ワシントン州
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