FARMACOLOGIA CLINICA
Farmacocinetica
L’assorbimento della demeclociclina è più lento di quello della tetraciclina. Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione è di circa 4 ore. Dopo una dose orale di 150 mg di compressa di demeclociclina, le concentrazioni medie a 1 ora e 3 ore sono 0,46 e 1,22 μg/mL (n=6) rispettivamente. Quando la demeclociclina cloridrato viene data in concomitanza con alcuni prodotti lattiero-caseari o antiacidi contenenti alluminio, calcio o magnesio, il grado di assorbimento è ridotto di oltre il 50%. La demeclociclina cloridrato penetra bene in vari fluidi corporei e tessuti. La percentuale di demeclociclina cloridrato legata alla proteina toplasma è di circa il 40% usando un metodo di equilibrio in dialisi e del 90% usando un metodo di ultrafiltrazione. La demeclociclina cloridrato, come altre tetracicline, è concentrata nel fegato ed escreta nella bile dove si trova in concentrazioni molto più alte che nel sangue. Il tasso di clearance renale di diclociclina cloridrato (35 mL/min/1.73 m²) è inferiore alla metà di quello della tetraciclina. A seguito di una singola dose di 150 mg di diclociclina cloridrato in volontari normali, il 44% (n=8) è stato escreto in urina e il 13% e il 46%, rispettivamente, sono stati escreti nelle feci in due pazienti entro 96 ore come farmaco attivo.
Microbiologia
Meccanismo d’azione
Le tetracicline sono principalmente batteriostatiche e si pensa che esercitino il loro effetto antimicrobico attraverso l’inibizione della proteinsintesi. Le tetracicline, compresa la demeclociclina, hanno uno spettro di attività similantimicrobica contro una vasta gamma di organismi gram-negativi e gram-positivi.
Meccanismo(i) di resistenza
La resistenza alle tetracicline può essere mediata da efflusso, alterazione nel sito bersaglio della tetraciclina, inattivazione enzimatica, anddecreased permeabilità batterica alla tetraciclina o una combinazione di thesemechanisms.
Resistenza incrociata
Si verifica resistenza incrociata tra antibiotici della famiglia tetraciclina.
Demeclociclina ha dimostrato di essere attiva contro la maggior parte degli isolati dei seguenti batteri, in vitro e/o in infezioni cliniche come descritto nella sezione INDICAZIONI E USO.
Batteri Gram-positivi
Bacillus anthracis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Batteri Gram-negativi
Bartonella bacilliformis
Brucella species
Calymmatobacterium granulomatis
Campylobacter fetus
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Vibrio cholerae
Yersinia pestis
Perché isolati dei seguenti gruppi di batteri gram-negativi hanno dimostrato di essere resistenti alle tetracicline, la coltura e il test di suscettibilità sono particolarmente raccomandati:
Acinetobacter species
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella species
Shigella species
Altri microrganismi
Actinomyces israelii
Borrelia recurrentis
Chlamydia psittaci
Chlamydia trachomatis
Clostridium species
Entamoeba species
Fusobacterium fusiforme
Mycoplasma pneumoniae
Propionibacterium acnes
Rickettsiae
Treponema pallidum sottospecie pallidum
Treponema pallidum sottospecie pertenue
Ureaplasma urealyticum
Metodi di test di suscettibilità
Quando disponibili, il laboratorio di microbiologia clinica dovrebbe fornire al medico i risultati dei test di suscettibilità in vitro per i farmaci antimicrobici utilizzati negli ospedali residenti sotto forma di rapporti periodici che descrivono il profilo di suscettibilità dei patogeni nosocomiali e acquisiti in comunità. Questi rapporti dovrebbero aiutare il medico a selezionare un prodotto farmaceutico antibatterico per il trattamento.
Tecniche di diluizione
I metodi quantitativi sono usati per determinare le concentrazioni inibitorie minime antimicrobiche (MIC). Queste MIC forniscono una stima della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. Le MIC dovrebbero essere determinate utilizzando un metodo di prova standardizzato (brodo e/o agar)1,2,3. I valori MIC dovrebbero essere interpretati secondo i criteri della tabella 1.
Tecniche di diffusione
I metodi quantitativi che richiedono la misurazione di zonediametri possono anche fornire stime riproducibili della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. La dimensione della zona fornisce una stima della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. La dimensione della zona dovrebbe essere determinata utilizzando un metodo di test standardizzato.2,4 Questa procedura utilizza dischi di carta impregnati con 30 mcg di tetraciclina per testare la suscettibilità dei microrganismi alla tetraciclina. I criteri interpretativi della diffusione del disco sono forniti nella tabella 1.
Tabella 1: Criteri interpretativi del test di suscettibilità per la tetraciclina
| Patogeno | Concentrazione minima inibitoria (mcg/mL) | Disco Diffusione (diametri di zona in mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. | ≤ 4 | 8 | > 16 | ≥ 15 | 12 -14 | < 11 |
| Haemophilus influenzae | < 2 | 4 | > 8 | > 29 | 26-28 | < 25 |
| Neisseria gonorrhoeae | < 0.25 | 0.5-1 | > 2 | > 38 | 31-37 | < 30 |
| Staphylococcus aureus | ≤ 4 | 8 | ≥ 16 | ≥ 19 | 15-18 | ≤ 14 |
| S. pneumoniae (isolati senza meningite) | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 28 | 25-27 | ≤ 24 |
| Bacillus anthracis | < 1 | — | — | — | — | |
| Franciscella tularensis | < 4 | – | — | — | — | — |
Un rapporto di Suscettibile indica che l’antimicrobico è probabile che inibisca la crescita del patogeno se l’antimicrobialcompound raggiunge le concentrazioni nel sito di infezione necessarie per inibire la crescita del patogeno. Un rapporto di intermedio indica che il resultshould essere considerato equivoco, e, se il microrganismo non è fullysusceptible ai farmaci alternativi, clinicamente fattibile, il test dovrebbe essere ripetuto. Questa categoria implica una possibile applicabilità clinica nei siti del corpo in cui il prodotto farmaceutico è fisiologicamente concentrato o in situazioni in cui può essere utilizzato un alto dosaggio del prodotto farmaceutico. Questa categoria fornisce anche una zona cuscinetto che impedisce che piccoli fattori tecnici incontrollati causino grandi discrepanze nell’interpretazione. Un rapporto di resistente indica che l’antimicrobico non è probabile che inibisca la crescita dell’agente patogeno se il composto antimicrobico raggiunge le concentrazioni solitamente raggiungibili nel sito di infezione; dovrebbe essere selezionata un’altra terapia.
Controllo di qualità
Le procedure standardizzate di test di suscettibilità richiedono l’uso di controlli di laboratorio per monitorare e garantire l’accuratezza e la precisione delle forniture e dei reagenti usati nel test, e le tecniche degli individui che eseguono il test.1,2,3,4 La polvere di tetraciclina standard dovrebbe fornire la seguente gamma di valori MIC riportati nella tabella 2. Per la tecnica di diffusione utilizzando il disco di tetraciclina da 30 mcg, si dovrebbero raggiungere i criteri della tabella 2.
Tabella 2: Intervalli di controllo qualità accettabili per la tetraciclina
| Ceppo QC | Concentrazioni minime inibitorie (mcg/mL) | Diffusione del disco (diametri delle zone in mm) |
| Escherichia coli ATCC* 25922 | 0.5 a 2 | 18 -25 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 0.12 a 1 | —- |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | —- | 24-30 |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 4 a 32 | 14 -22 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.25 – 1 | 30 – 42 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0.06 – 0.5 | 27 – 31 |
| *ATCC = American Type Culture Collection | ||
Animal Pharmacology And Animal Toxicology
L’iperpigmentazione della tiroide è stata prodotta da membri della classe tetraciclina nelle seguenti specie: nei ratti da ossitetraciclina, doxiciclina, tetraciclina PO4 e metaciclina; nei minipig da doxiciclina, minociclina, tetraciclina PO4 e metaciclina; nei cani da doxiciclina e minociclina; nelle scimmie da minociclina.
Minociclina, tetraciclina PO4, metaciclina, doxiciclina, tetraciclina base ossitetraciclina HCl, e tetraciclina HCl, erano ratti goitrogenicin alimentato una dieta a basso contenuto di iodio. Questo effetto goitrogenico è stato accompagnato da un alto assorbimento di iodio radioattivo. Somministrazione di minociclina anche prodotto un grandeegoiter con alta captazione di radioiodio nei ratti alimentati una dieta relativamente alta iodio.
Trattamento di varie specie animali con questa classe di drugshas anche portato all’induzione di iperplasia della tiroide nei seguenti: nei ratti e cani (minociclina), nei polli (clortetraciclina) e in ratti andmice (ossitetraciclina). L’iperplasia della ghiandola surrenale è stata osservata in capre e ratti trattati con ossitetraciclina.
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI.) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Standard approvato – 9a edizione. Documento CLSI M7-A9, 950 West Valley Rd. Suite 2500,.Wayne, PA 19087, 2012.
2. CLSI. Standard di prestazione per i test di suscettibilità antimicrobica. 22° Supplemento informativo. CLSI documento M100-S22. Wayne, PA, 2012.
.
3. CLSI. Metodi o diluizione antimicrobica e test di suscettibilità del disco di batteri raramente isolati o fastidiosi: Linea guida approvata – 2a edizione. Documento CLSI M45-A2. CLSI, Wayne, PA, 2011.
4. CLSI. Standard di prestazione per i test di suscettibilità dei dischi antimicrobici. Standard approvato – 11a edizione. CLSI documento M2-A11. Wayne, PA, 2012.