Alfentanilo
El alfentanilo, un potente análogo de acción corta del fentanilo, se distribuye rápidamente al cerebro y a los órganos centrales y luego se redistribuye rápidamente a sitios más remotos. Es aproximadamente una cuarta parte más potente que el fentanilo y tiene un tercio de la duración de su acción. Tras una única inyección en bolo, el reducido volumen de distribución del fármaco da lugar a una semivida de eliminación significativamente más corta. Su baja solubilidad lipídica permite una menor penetración de la barrera hematoencefálica. La concentración en el tejido cerebral es notablemente inferior a la del plasma. La duración del efecto narcótico parece estar regida por la redistribución y la eliminación. El principio de redistribución opera en una pequeña infusión de dosis única, mientras que la eliminación determina el efecto de un gran bolo único, una infusión múltiple de pequeños bolo o una infusión continua. El alfentanilo se metaboliza en el hígado por N-dealquilación oxidativa y O-desmetilación en el sistema CYP3A4 (Yun et al., 1992). Los metabolitos farmacológicamente inactivos se excretan en la orina (Camu et al., 1982), siendo el principal metabolito el noralfentanilo. El metabolismo del alfentanilo está catalizado por el CYP3A3/4 y el CYP3A5 (Klees et al., 2005). Las diferencias interindividuales en la expresión de este citocromo y su susceptibilidad a inductores e inhibidores pueden explicar la variabilidad clínica de la cinética y la dinámica del alfentanilo (Kharasch y Thummel, 1993). Aunque las diferencias de género en la actividad del CYP pueden afectar al metabolismo del fármaco, Kharasch y otros (1997), en un estudio de mujeres jóvenes, no pudieron encontrar diferencias en el aclaramiento del alfentanilo en diferentes días del ciclo menstrual. Las diferencias en la actividad del CYP pueden influir notablemente en la farmacocinética del alfentanilo, concretamente en su tiempo medio sensible al contexto. Utilizando una actividad normal, baja y alta del CYP3A4, Kharasch y otros (1997b) han postulado mediante simulaciones por ordenador que el alfentanilo puede comportarse de forma similar al remifentanilo (actividad alta del CYP3A4) o al fentanilo (actividad baja del CYP3A4) (Fig. 6-19).
La unión a proteínas tiene una influencia significativa en la farmacocinética del alfentanilo. El alfentanilo se une entre el 88% y el 95% a las proteínas en el plasma y es independiente de la concentración y del pH de la sangre. La proteína plasmática más responsable de la unión del alfentanilo es la glicoproteína de ácido α1. En los adultos, se producen cambios en la unión y en la farmacocinética del alfentanilo durante y después del bypass cardiopulmonar (Hug, 1984). Los estados de enfermedad, incluida la insuficiencia renal o hepática terminal, pueden alterar la unión a proteínas de los opioides en los niños. Davis y otros (1989b) estudiaron los efectos de las enfermedades hepáticas y renales sobre las características de unión del alfentanilo. En comparación con los niños sanos, los pacientes con enfermedad renal presentaban una disminución significativa de la unión a proteínas (89,2 ± 5,4% frente a 93,1 ± 3,2%), un aumento de la concentración de glicoproteína ácida α1 (108,8 ± 44,3 frente a 71,8 ± 30.7 mg/dL) y ningún cambio en la concentración de albúmina (3.910 ± 754 frente a 4.555 ± 524 mg/dL), mientras que los pacientes con enfermedad hepática presentaron una disminución significativa de la unión a proteínas (85,9 ± 6,2% frente a 93,1 ± 3,2%), ningún cambio en la concentración de α1-glicoproteína ácida (65,8 ± 31,8 frente a 71,8 ± 30,7 mg/dL) y una disminución de la concentración de albúmina (3.045 ± 1.255 frente a 4.555 ± 524 mg/dL). Se ha estudiado la unión del alfentanilo en pacientes adultos quemados y se ha observado un aumento del 90% al 94% de la unión a proteínas (Macfie et al., 1992). Dado que el alfentanilo está altamente ligado a las proteínas, incluso pequeños cambios en la fracción libre del fármaco podrían tener marcados efectos farmacodinámicos en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
La farmacocinética del alfentanilo se ha estudiado tanto en adultos como en niños, pero se dispone de información limitada para niños de diferentes edades. Los limitados datos farmacocinéticos relacionados con la edad y el desarrollo de alfentanilo se presentan en la Tabla 6-13. En un estudio de Meistelman y otros (1987), los niños de 5 ± 1,1 años tenían un volumen de distribución significativamente menor y una semivida de eliminación más corta, pero valores de aclaramiento similares en comparación con los pacientes adultos jóvenes de 31 ± 4 años. Gorskey y otros (1987) no observaron ninguna diferencia en el volumen de distribución, la semivida de eliminación o el aclaramiento en lactantes de 3 a 12 meses en comparación con niños de 1 a 14 años. Roure y otros (1987), por otro lado, observaron que los niños de 33 ± 18 meses tenían tasas de aclaramiento y vidas medias de eliminación más rápidas, pero volúmenes de distribución similares en comparación con los de los adultos. Como señalaron Maitre y otros (1987) en los estudios de población sobre la farmacocinética del alfentanilo en adultos, las diferencias en los perfiles farmacocinéticos entre los estudios pediátricos pueden estar relacionadas con la gran variabilidad del alfentanilo entre pacientes. Davis y otros (1989a) han estudiado la farmacocinética de un bolo único de alfentanilo en recién nacidos prematuros y en niños mayores. En su estudio, los recién nacidos prematuros tenían vidas medias de eliminación considerablemente más largas (525 ± 305 frente a 60 ± 11 minutos), tasas de eliminación más lentas (2,2 ± 2,4 frente a 5,6 ± 2,4 mL/kg por minuto) y mayores volúmenes de distribución (1,0 ± 0,39 frente a 0,48 ± 0.19 L/kg) que los observados en los niños mayores (Fig. 6-20).
En un informe sobre la influencia de la edad gestacional en la farmacocinética del alfentanilo en neonatos, Killian y otros (1990) no observaron ningún cambio en la cinética del alfentanilo entre los recién nacidos prematuros y a término. Wiest y otros (1991) estudiaron la cinética del alfentanilo en neonatos tras una dosis de carga y una vía de infusión continua variable. El análisis no compartimental reveló una tasa de eliminación de 3,24 mL/kg por minuto, un volumen de distribución de 0,54 L/kg y una vida media de eliminación de 4,1 horas. Sin embargo, observaron un efecto de la concentración plasmática de alfentanilo y del aclaramiento plasmático.
Los efectos de la insuficiencia renal y la cirrosis en la cinética del alfentanilo se estudiaron en pacientes adultos y pediátricos. Chauvin y otros (1987a) han estudiado la farmacocinética del alfentanilo en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica. Los valores de aclaramiento y vida media del alfentanilo fueron similares en los pacientes con insuficiencia renal y en los pacientes de control, pero los volúmenes de distribución en estado estacionario del alfentanilo fueron significativamente mayores en los pacientes con enfermedad renal que en los pacientes de control. Sin embargo, cuando los valores cinéticos de alfentanilo se corrigieron para tener en cuenta la unión a proteínas, los volúmenes de distribución en estado estacionario y las tasas de eliminación del fármaco no unido fueron similares en ambos grupos de pacientes.
Los efectos de la cirrosis en la farmacocinética del alfentanilo en adultos fueron demostrados por Ferrier y otros (1985). Los pacientes cirróticos tienen un menor aclaramiento plasmático total (1,60 frente a 3,06 mL/kg por minuto) y una semivida de eliminación terminal prolongada (219 frente a 97 minutos), pero un volumen de distribución similar (0,390 frente a 0,355 L/kg) en comparación con los pacientes de control.
A diferencia de los estudios en adultos, la farmacocinética de alfentanilo en niños con enfermedad hepática colestásica o enfermedad renal terminal que están a punto de someterse a un trasplante de hígado o riñón parece no verse afectada por el proceso de la enfermedad (Davis et al., 1989b). Todavía no se sabe si esta diferencia está relacionada con la edad o con la fisiopatología subyacente de los estados de enfermedad.
Al igual que otros narcóticos, el alfentanilo produce un desplazamiento hacia la derecha en la curva de respuesta ventilatoria. Aunque este desplazamiento depende de la dosis, los efectos depresores de la ventilación se disipan entre 30 y 50 minutos después de la administración de la dosis (Kay y Pleuvry, 1980; Kay y Stephenson, 1980).
Goldberg y otros (1992) observaron que, en pacientes adultos sanos, la administración prolongada de alfentanilo provocaba a veces una desaturación arterial de oxígeno y una depresión del impulso respiratorio hipercápnico, aunque los pacientes estuvieran fácilmente despiertos. La rigidez muscular puede producirse con opiáceos de acción rápida como el fentanilo, el sufentanilo y el alfentanilo. Pokela y otros (1992) han informado de que se produce rigidez en neonatos tras la administración de alfentanilo.
Los efectos cardiovasculares del alfentanilo se evaluaron durante infusiones de dosis bajas y altas (Kay y Pleuvry, 1980; Kay y Stephenson, 1980). A dosis de 150 mcg/kg, se observó que la frecuencia cardíaca, la presión arterial media y la resistencia vascular sistémica disminuían. La presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascular pulmonar, la presión de la aurícula derecha y la presión de la arteria pulmonar aumentaron ligeramente (Kramer et al., 1983).
La respuesta neuroendocrina al estrés con alfentanilo se ha estudiado en adultos. El alfentanilo suprime de forma incompleta la respuesta al estrés. El alfentanilo en dosis altas puede atenuar la respuesta de GH, ADH y cortisol a la derivación. Las concentraciones de epinefrina y norepinefrina aumentan con el inicio del bypass (Stanley, et al., 1983; deLange, et al., 1982).
En niños, Meretoja y Rautiainen (1990) observaron que en niños de entre 1 mes y 2 años, la premedicación con flunitrazepam oral y un bolo de alfentanilo de 20 mcg/kg seguido de una infusión continua de 0,5 mcg/kg por minuto proporcionaba una sedación adecuada a los pacientes que respiraban espontáneamente aire ambiente y que eran sometidos a un cateterismo cardíaco. En estos pacientes, las variables hemodinámicas cambiaron menos del 11%.
En adultos, Ausems y Hug (1986) han definido los valores Cp50 de alfentanilo para diversas estimulaciones quirúrgicas y anestésicas (Fig 6-21). Utilizando estos valores plasmáticos de Cp50 en adultos, se pueden estimar las tasas iniciales de bolo e infusión para los niños.