Introducción
Los hallazgos consistentes de beneficio cardiovascular con las estatinas han llevado a su uso generalizado en la práctica clínica. Sin embargo, sigue existiendo un considerable riesgo residual de eventos clínicos que sugiere la necesidad de desarrollar estrategias terapéuticas adicionales que reduzcan aún más el riesgo cardiovascular en los pacientes tratados con estatinas. Además, muchos pacientes tienen dificultades para tolerar las estatinas a las dosis necesarias para alcanzar el grado de reducción de lípidos que se considera apropiado en las directrices de prevención cardiovascular. Ha habido interés en desarrollar enfoques que logren una reducción más eficaz del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), el parámetro lipídico aterogénico asociado al riesgo cardiovascular. Además, se han realizado importantes esfuerzos para desarrollar terapias que eleven el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), que se cree que protege contra el desarrollo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
CETP
La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) es un factor plasmático que desempeña un papel importante en el metabolismo de los lípidos, al facilitar el intercambio de colesterol esterificado de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y a las lipoproteínas de baja densidad (LDL).1 Queda por determinar si la CETP actúa principalmente formando un túnel entre las lipoproteínas o si actúa como una lanzadera para mover especies lipídicas entre las partículas. El entusiasmo por el desarrollo de inhibidores farmacológicos se vio respaldado por la observación de que el aumento del cHDL y la disminución del cLDL2 ejercen efectos favorables sobre la placa aterosclerótica en modelos de conejo3-6 y que los polimorfismos asociados a una baja actividad de la CETP conllevan un menor riesgo cardiovascular.1,7,8 Aunque se han desarrollado numerosos enfoques para reducir la actividad de la CETP, incluidos los antinucleótidos en oligosentido y las vacunas, ha sido el desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas el que ha recibido más atención.3-6
Experiencia con inhibidores de la CETP anteriores
La experiencia inicial con los inhibidores de la CETP que han pasado a una fase avanzada de desarrollo clínico ha sido decepcionante (Tabla 1). Torcetrapib fue el primer agente que pasó a un gran ensayo de resultados cardiovasculares. Sin embargo, este estudio se interrumpió prematuramente debido al hallazgo de un exceso de mortalidad y eventos cardiovasculares. Esto se produjo a pesar de que el C-HDL aumentó en más de un 60% y de que el C-LDL disminuyó en un 20% en los pacientes tratados con estatinas.9 Paralelamente, tres estudios seriados de imagen vascular no lograron demostrar ningún efecto beneficioso del torcetrapib en la ralentización de la progresión del grosor íntima-medial de la carótida o de la aterosclerosis coronaria.10-12
  |
Tabla 1 Propiedades de los inhibidores de la CETP que han pasado a fases avanzadas de desarrollo clínico |
Este decepcionante hallazgo hizo temer que la inhibición de la CETP pudiera tener efectos adversos sobre la función de las HDL. Sin embargo, una serie de observaciones sugirieron que la funcionalidad de las HDL estaba intacta con torcetrapib. Las HDL siguen promoviendo el flujo de colesterol en el contexto de la deficiencia de CETP y el tratamiento con torcetrapib.13 Además, se observó una regresión de la placa y una menor tasa de eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con torcetrapib que alcanzaron los niveles más altos de HDL-C.14,15 Los hallazgos de que el torcetrapib aumentaba la síntesis suprarrenal de aldosterona y cortisol, y aumentaba la expresión de endotelina en la pared aórtica, sugirieron que el torcetrapib poseía toxicidades fuera del objetivo.9,15,16 Estos hallazgos prepararon el camino para el desarrollo de otros inhibidores de la CETP que no tuvieran tales efectos fuera del objetivo.
El dalcetrapib es un inhibidor de la CETP menos potente, que aumenta modestamente el C-HDL en un 30% sin reducir el C-LDL. Los estudios de fase II demostraron que el dalcetrapib no tenía efectos fuera del objetivo asociados al torcetrapib ni efectos adversos sobre la función endotelial o la inflamación de la pared arterial.17,18 Sin embargo, un gran ensayo de resultados, realizado en pacientes tratados a partir de 8 semanas después de un síndrome coronario agudo, no demostró ningún efecto sobre los acontecimientos cardiovasculares.19 Estudios posteriores han revelado que los pacientes que albergan el polimorfismo ADCY9 demostraron efectos favorables en la actividad de eflujo de colesterol y un menor aumento de los marcadores inflamatorios asociados a una reducción favorable de los eventos cardiovasculares y de la progresión del grosor íntima-medial de la carótida.20 Esto ha llevado a la realización de un innovador ensayo clínico, en el que los pacientes que albergan este polimorfismo serán aleatorizados prospectivamente al tratamiento con dalcetrapib o con placebo, con el fin de determinar si este enfoque farmacogenómico para la selección de pacientes dará lugar a un beneficio clínicamente significativo en términos de reducción de eventos.
Evacetrapib es un potente inhibidor de la CETP, que produjo aumentos en el C-HDL superiores al 125% y la reducción del C-LDL en más del 30%, como monoterapia o además de las dosis comúnmente prescritas del tratamiento con estatinas.21 Sin embargo, el gran ensayo de resultados cardiovasculares de este agente se interrumpió por falta de beneficio clínico.22 A pesar de los cambios favorables en los lípidos y la ausencia de evidencia de toxicidad asociada al torcetrapib, no hubo ningún subgrupo de pacientes que demostrara una reducción de los eventos cardiovasculares.22 Otros estudios sobre lípidos demostraron aumentos de la proteína C reactiva y de la apolipoproteína (apo) E y apoC-III, que se correlacionan con los cambios en el HDL-C.23 Queda por determinar si la falta de beneficio clínico a pesar de los efectos lipídicos favorables refleja un posible estado proinflamatorio o la capacidad de las partículas de HDL más grandes para transportar factores aterogénicos como la apoC-III. Resulta especialmente interesante que en todos estos estudios sobre inhibidores de la CETP realizados hasta la fecha, las medidas ex vivo del eflujo celular de colesterol parecían aumentar en asociación con el tratamiento con un inhibidor de la CETP.23 En consecuencia, existe una considerable confusión sobre las razones por las que los inhibidores de la CETP no han producido beneficios cardiovasculares hasta la fecha.
Anacetrapib
Anacetrapib es un inhibidor lipofílico y potente de la CETP, que ha sido ampliamente investigado en todo el espectro traslacional. Además de un fuerte aumento de los niveles de HDL-C, el anacetrapib también produce una disminución dependiente de la concentración del LDL-C, la apoB y la lipoproteína(a) (Lp(a)).24 Estos efectos se han demostrado sistemáticamente en estudios preclínicos y en humanos, que han constituido la base de la evaluación de su impacto en los resultados cardiovasculares en un gran ensayo clínico aleatorizado. La confianza para llevar a cabo este programa de desarrollo clínico se derivó de los estudios que sugerían que era improbable que el anacetrapib tuviera los efectos tóxicos observados con el torcetrapib. Además de establecer el perfil de eficacia y seguridad, los estudios de anacetrapib han permitido caracterizar el impacto de los inhibidores potentes de la CETP en los factores que regulan el metabolismo de los lípidos.
Experiencia de los estudios en animales
El uso de modelos animales en los estudios de los inhibidores de la CETP se ve dificultado por la observación de que los modelos de ratón empleados habitualmente en el estudio de la aterosclerosis no expresan endógenamente la CETP. En cambio, los conejos expresan constitutivamente la CETP de forma similar a los humanos. Los modelos de ratón han sido importantes por su capacidad para demostrar que los efectos adversos del torcetrapib sobre la presión arterial y la vasculatura se observan en ausencia de CETP, lo que apoya la probabilidad de que esto refleje un efecto fuera del objetivo.25 La expresión genética de la CETP, utilizando el ratón ApoE*3Leiden. CETP-TG, ha permitido estudiar el impacto del tratamiento con anacetrapib en la aterosclerosis, con pruebas de efectos favorables dependientes de la dosis sobre el tamaño y la composición de las lesiones, tanto si se administra como monoterapia como en combinación con atorvastatina.26 Esto se observó, a pesar de los informes adicionales de que el tratamiento con anacetrapib se asoció con un deterioro de la función endotelial en este modelo.27 Exámenes más recientes han revelado un almacenamiento prolongado de anacetrapib en el tejido adiposo blanco, con una reducción mínima de las concentraciones adiposas más de 1 año después de la administración.28 Esto ha sido importante de entender, ya que se han realizado trabajos para estudiar la disposición a largo plazo de anacetrapib después de la administración. Los estudios realizados en el hámster dorado sirio han demostrado un aumento de las medidas de transporte inverso de colesterol in vivo con anacetrapib.29 Se desconoce si esto contribuye a los posibles efectos antiateroscleróticos.
Estudios adicionales realizados en el modelo de conejo han demostrado resultados contrastados con respecto al efecto de anacetrapib en el endotelio. Los estudios realizados en la aorta demostraron que el tratamiento con anacetrapib aumenta la reparación endotelial tras una lesión por denudación y mejora la función endotelial,30 en contraste con las observaciones realizadas en modelos de ratón. En un modelo de isquemia del miembro posterior, el tratamiento con anacetrapib se asoció a un aumento de la formación de vasos sanguíneos colaterales, en un proceso que depende de las vías del receptor scavenger, SR-BI y PI3K/Akt.31 Esto sugiere un efecto potencialmente favorable sobre la angiogénesis.
La experiencia de los estudios metabólicos
El creciente uso de isótopos estables ha permitido investigar la producción y el catabolismo de las lipoproteínas individuales, con la oportunidad de caracterizar el impacto de una serie de entornos de enfermedad e intervenciones terapéuticas. Gracias a estas técnicas, se han obtenido importantes conocimientos sobre el impacto del anacetrapib, y por tanto de la inhibición potencial de la CETP, en el metabolismo de las lipoproteínas. Los aumentos de HDL-C y apoA-I son el resultado de una reducción de la tasa catabólica fraccional de cada parámetro, sin ningún cambio discernible en la producción.32 En cambio, la reducción observada de apoB y LDL-C es el resultado de un aumento de la tasa catabólica fraccional de apoB.33 Del mismo modo, un aumento de la tasa catabólica fraccional de triglicéridos VLDL parece subrayar las reducciones observadas en los niveles de triglicéridos con anacetrapib.34 Estos efectos de anacetrapib en el metabolismo de las lipoproteínas contrastan con su demostrada reducción de la producción de Lp(a).35 En consecuencia, estos estudios metabólicos han proporcionado información importante sobre el impacto de la inhibición de la CETP en el metabolismo de las lipoproteínas.
Efecto sobre los parámetros lipídicos en estudios clínicos
Múltiples estudios han demostrado de forma consistente que la inhibición potente de la CETP produce cambios robustos en los parámetros lipídicos, incluyendo la elevación del C-HDL en más de un 130%, reducciones del C-LDL en un 35%-40% y de la Lp(a) en un 25% y aumentos en la capacidad sistémica de eflujo de colesterol y el potencial antiinflamatorio de las HDL.24 Estos efectos sobre los lípidos se han demostrado en una amplia gama de riesgos cardiovasculares y niveles iniciales de lípidos. El estudio Randomized Evaluation of Anacetrapib Lipid-Modifying Therapy in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (REALIZE) evaluó el impacto del tratamiento con anacetrapib durante 52 semanas en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica diagnosticada genética o clínicamente y con niveles basales de LDL-C superiores a los objetivos del tratamiento. Este estudio demostró una reducción del 36% en el C-LDL, lo que sugiere que la inhibición de la CETP podría proporcionar un enfoque terapéutico adicional para la reducción de lípidos en pacientes que permanecen con niveles de C-LDL inaceptablemente altos, a pesar del uso de terapias médicas establecidas.36
El estudio Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib (DEFINE) evaluó la eficacia y la seguridad de la administración a largo plazo de anacetrapib en 1.623 pacientes con alto riesgo vascular. Este estudio se realizó tras la finalización del programa de torcetrapib, lo que permitió establecer el riesgo de demostrar un grado similar de toxicidad clínica. El análisis bayesiano determinó que había un 94% de probabilidades de que el anacetrapib no tuviera tales efectos, lo que resultó tranquilizador y dio el impulso necesario para emprender un gran ensayo de resultados cardiovasculares. En este estudio se observó una reducción de los eventos cardiovasculares adjudicados, predominantemente debido a un menor número de procedimientos de revascularización coronaria.24 Los análisis posteriores revelaron cambios lipídicos persistentes tras el cese de la administración de anacetrapib, lo que condujo a una caracterización más amplia de la distribución del tejido adiposo y a una larga vida media terminal de anacetrapib, que resultó ser detectable en la circulación durante varios años.37
Efecto sobre los resultados cardiovasculares
El estudio Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification (REVEAL) evaluó el impacto de anacetrapib sobre los eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. En este ensayo clínico, 30.449 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (infarto de miocardio, enfermedad aterosclerótica cerebrovascular, enfermedad arterial periférica o diabetes con enfermedad coronaria sintomática y ningún acontecimiento agudo en los últimos 3 meses) mayores de 50 años fueron tratados con anacetrapib 100 mg diarios o un placebo equivalente diario durante una mediana de seguimiento de 4,1 años. Al inicio, se observaron niveles medios de LDL-C de 61 mg/dL, de no-HDL-C de 92 mg/dL y de HDL-C de 40 mg/dL, lo que sugiere que los pacientes estaban bien tratados según los estándares contemporáneos.38
En comparación con el placebo, los pacientes tratados con anacetrapib demostraron un mayor nivel de HDL-C en un 104% y un menor nivel de no-HDL-C en un 18%. La incidencia de la variable principal compuesta de muerte coronaria, infarto de miocardio o revascularización coronaria se redujo en un 9% en el grupo de anacetrapib (10,8% frente a 11,8%, p=0,004). El anacetrapib se asoció a reducciones significativas del infarto de miocardio en un 13% (6,1% frente a 6,9%, p=0,007) y de la revascularización coronaria en un 10% (7,1% frente a 7,9%, p=0,01), y a ninguna reducción de la muerte coronaria (2,5% frente a 2,8%, p=0,25) o del ictus isquémico (3,2% frente a 3,2%). Es importante destacar que pasaron más de 2 años antes de que se produjera una separación de las curvas de eventos. En consonancia con observaciones anteriores sobre los inhibidores de la CETP, el tratamiento con anacetrapib se asoció a una menor incidencia de diabetes mellitus de nueva aparición (5,3% frente a 6,0%, p=0,0496). No hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto al riesgo de cáncer u otros acontecimientos adversos graves.38
Este es un hallazgo importante. Por primera vez, un gran ensayo de resultados cardiovasculares demostró que la administración de un potente inhibidor de la CETP produjo una reducción de los principales acontecimientos adversos cardiovasculares. Este hallazgo se observó en un ensayo clínico que incorporaba una cohorte de estudio más amplia con una duración del tratamiento mucho más larga que la empleada en los ensayos de resultados de los anteriores inhibidores de la CETP. El análisis posterior ha demostrado que el grado de reducción de los eventos clínicos se asoció con la disminución del C no-HDL, confirmando una relación similar en otros ensayos de reducción de lípidos.38 Los resultados son coherentes con los informes de los estudios de aleatorización mendeliana que predijeron que la inhibición farmacológica de la CETP daría lugar a una reducción de los acontecimientos cardiovasculares del 8% al 12%.39 De especial interés, estos estudios genéticos sugieren una posible discordancia entre la disminución del C-LDL y la apoB y los inhibidores de la CETP en el contexto de un tratamiento con estatinas concomitante, lo que sugiere un beneficio potencialmente mayor de la inhibición de la CETP cuando se administra como monoterapia.39 El impacto de esta forma de administración aún no se ha evaluado en un gran ensayo de resultados clínicos. Los resultados de REVEAL también se observaron en una cohorte que estaba muy bien tratada con agentes cardioprotectores establecidos. Queda por determinar si se habría demostrado un mayor beneficio en una cohorte con un LDL-C menos controlado de forma óptima al inicio.
La siguiente cuestión en la historia de anacetrapib será si este agente se traslada a la práctica clínica. Aunque anacetrapib dio lugar a una reducción significativa de los eventos cardiovasculares, la disminución del 9,1% es relativamente modesta. No se sabe si este beneficio se considerará suficiente para justificar la introducción de una nueva terapia. Los análisis posteriores que determinen la rentabilidad de este agente serán importantes para orientar tales decisiones. También queda por establecer si la larga vida media terminal de anacetrapib, que hasta la fecha no ha demostrado producir ningún problema de seguridad preocupante, influirá en la capacidad de utilizarlo en la práctica clínica.
Resumen y direcciones futuras
Durante dos décadas, ha habido un interés considerable en el desarrollo de la inhibición de la CETP como enfoque para la prevención cardiovascular. A pesar de las decepciones secuenciales en varios programas de desarrollo, la capacidad de trasladar los efectos favorables del anacetrapib sobre los parámetros lipídicos a los eventos cardiovasculares proporciona la esperanza de que la inhibición de la CETP sea de utilidad en la clínica. Queda por determinar si la acumulación adiposa a largo plazo de este agente ha contribuido a la decisión de no buscar la aprobación reglamentaria para el uso de anacetrapib. Del mismo modo, se desconoce si otro potente inhibidor de la CETP, el TA-8995, continuará su desarrollo clínico. En cualquier caso, estos estudios han arrojado nueva luz sobre el potencial de los inhibidores de la CETP para proporcionar un beneficio clínico a los pacientes con alto riesgo vascular.
Divulgación
SJN ha recibido apoyo de investigación de AstraZeneca, Amgen, Anthera, Eli Lilly, Esperion, Novartis, Cerenis, The Medicines Company, Resverlogix, Infraredx, Roche, Sanofi-Regeneron y LipoScience, y es consultor de AstraZeneca, Eli Lilly, Anthera, Omthera, Merck, Takeda, Resverlogix, Sanofi-Regeneron, CSL Behring, Esperion y Boehringer Ingelheim. BAD no informa de ningún conflicto de intereses en este trabajo.
|
Barter PJ, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR. Cholesteryl ester transfer protein. A novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):160-167. |
||
|
Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, et al. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med. 2004;350(15):1505-1515. |
||
|
Rittershaus CW, Miller DP, Thomas LJ, et al. Los anticuerpos inducidos por vacunas inhiben la actividad de la CETP in vivo y reducen las lesiones aórticas en un modelo de aterosclerosis en conejo. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(9):2106-2112. |
||
|
Sugano M, Makino N, Sawada S, et al. Efecto de los oligonucleótidos antisentido contra la proteína de transferencia de ésteres de colesterol en el desarrollo de la aterosclerosis en conejos alimentados con colesterol. J Biol Chem. 1998;273(9):5033-5036. |
||
|
Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, Minowa T, Maeda K, Shinkai H. Un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol atenúa la aterosclerosis en conejos. Nature. 2000;406(6792):203-207. |
||
|
Morehouse LA, Sugarman ED, Bourassa PA, et al. La inhibición de la actividad de la CETP mediante torcetrapib reduce la susceptibilidad a la aterosclerosis inducida por la dieta en conejos blancos de Nueva Zelanda. J Lipid Res. 2007;48(6):1263-1272. |
||
|
Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Asociación de los genotipos de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol con la masa y la actividad de la CETP, los niveles de lípidos y el riesgo coronario. JAMA. 2008;299(23):2777-2788. |
||
|
Johannsen TH, Frikke-Schmidt R, Schou J, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Genetic inhibition of CETP, ischemic vascular disease and mortality, and possible adverse effects. J Am Coll Cardiol. 2012;60(20):2041-2048. |
||
|
Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al; ILLUMINATE Investigators. Efectos de torcetrapib en pacientes con alto riesgo de eventos coronarios. N Engl J Med. 2007;357(21):2109-2122. |
||
|
Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al; ILLUSTRATE Investigators. Efecto de torcetrapib en la progresión de la aterosclerosis coronaria. N Engl J Med. 2007;356(13):1304-1316. |
||
|
Bots ML, Visseren FL, Evans GW, et al; RADIANCE 2 Investigators. Torcetrapib y el grosor de la íntima-media carotídea en la dislipidemia mixta (estudio RADIANCE 2): un ensayo aleatorizado, doble ciego. Lancet. 2007;370(9582):153-160. |
||
|
Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, et al; RADIANCE 1 Investigators. Efecto de torcetrapib en la aterosclerosis carotídea en la hipercolesterolemia familiar. N Engl J Med. 2007;356(16):1620-1630. |
||
|
Yvan-Charvet L, Matsuura F, Wang N, et al. La inhibición de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol por torcetrapib aumenta modestamente el flujo de colesterol de los macrófagos a las HDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(5):1132-1138. |
||
|
Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM, Tardif JC, Nissen SE. La inhibición de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, el aumento de las lipoproteínas de alta densidad y la progresión de la aterosclerosis coronaria: perspectivas de ILLUSTRATE (Investigación de la gestión del nivel de lípidos mediante ecografía coronaria para evaluar la reducción de la aterosclerosis mediante la inhibición de la CETP y la elevación de las HDL). Circulation. 2008;118(24):2506-2514. |
||
|
Barter P. Lessons learned from the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events (ILLUMINATE) trial. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):10E-15E. |
||
|
Vergeer M, Stroes ES. The pharmacology and off-target effects of some cholesterol ester transfer protein inhibitors. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):32E-38E. |
||
|
Lüscher TF, Taddei S, Kaski JC, et al; dal-VESSEL Investigators. Efectos vasculares y seguridad de dalcetrapib en pacientes con o en riesgo de enfermedad coronaria: el ensayo clínico aleatorio dal-VESSEL. Eur Heart J. 2012;33(7):857-865. |
||
|
Fayad ZA, Mani V, Woodward M, et al; dal-PLAQUE Investigators. Seguridad y eficacia de dalcetrapib en la enfermedad aterosclerótica mediante nuevas imágenes multimodales no invasivas (dal-PLAQUE): un ensayo clínico aleatorio. Lancet. 2011;378(9802):1547-1559. |
||
|
Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al; dal-OUTCOMES Investigators. Efectos de dalcetrapib en pacientes con un síndrome coronario agudo reciente. N Engl J Med. 2012;367(22):2089-2099. |
||
|
Tardif JC, Rhéaume E, Lemieux Perreault LP, et al. Determinantes farmacogenómicos de los efectos cardiovasculares de dalcetrapib. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(2):372-382. |
||
|
Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJ, et al. Efectos del inhibidor de CETP evacetrapib administrado como monoterapia o en combinación con estatinas sobre el colesterol HDL y LDL: un ensayo controlado aleatorio. JAMA. 2011;306(19):2099-2109. |
||
|
Lincoff AM, Nicholls SJ, Riesmeyer JS, et al; ACCELERATE Investigators. Evacetrapib y resultados cardiovasculares en la enfermedad vascular de alto riesgo. N Engl J Med. 2017;376(20):1933-1942. |
||
|
Nicholls SJ, Ray KK, Ballantyne CM, et al; ACCENTUATE Investigators. Efectos comparativos de la inhibición de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, la estatina o la ezetimiba sobre los factores lipídicos: el ensayo ACCENTUATE. Atherosclerosis. 2017;261:12-18. |
||
|
Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al; Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Seguridad de anacetrapib en pacientes con o en alto riesgo de enfermedad coronaria. N Engl J Med. 2010;363(25):2406-2415. |
||
|
Forrest MJ, Bloomfield D, Briscoe RJ, et al. La elevación de la presión arterial inducida por torcetrapib es independiente de la inhibición de la CETP y se acompaña de un aumento de los niveles circulantes de aldosterona. Br J Pharmacol. 2008;154(7):1465-1473. |
||
|
Kühnast S, van der Tuin SJ, van der Hoorn JW, et al. Anacetrapib reduce la progresión de la aterosclerosis, principalmente mediante la reducción del colesterol no-HDL, mejora la estabilidad de las lesiones y se suma a los efectos beneficiosos de la atorvastatina. Eur Heart J. 2015;36(1):39-48. |
||
|
Simic B, Mocharla P, Crucet M, et al. Anacetrapib, pero no evacetrapib, deteriora la función endotelial en ratones transgénicos CETP a pesar del marcado aumento de HDL-C. Atherosclerosis. 2017;257:186-194. |
||
|
Krishna R, Gheyas F, Liu Y, et al. La administración crónica de anacetrapib se asocia con la acumulación en la adiposidad y la eliminación lenta. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(5):832-840. |
||
|
Castro-Pérez J, Briand F, Gagen K, et al. Anacetrapib promueve el transporte inverso de colesterol y la excreción de colesterol a granel en hámsters dorados sirios. J Lipid Res. 2011;52(11):1965-1973. |
||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. La inhibición de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol aumenta la reparación endotelial y mejora la función endotelial en el conejo. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(3):628-636. |
||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. El aumento de los niveles de HDL mediante la inhibición de la actividad de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol en conejos con isquemia de la extremidad posterior se asocia con un aumento de la angiogénesis. Int J Cardiol. 2015;199:204-212. |
||
|
Reyes-Soffer G, Millar JS, Ngai C, et al. La inhibición de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol con anacetrapib disminuye las tasas de aclaramiento fraccional de la apolipoproteína A-I de alta densidad y la proteína de transferencia de ésteres de colesterol en plasma. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(5):994-1002. |
||
|
Millar JS, Reyes-Soffer G, Jumes P, et al. El anacetrapib reduce las LDL al aumentar el aclaramiento de ApoB en sujetos ligeramente hipercolesterolémicos. J Clin Invest. 2015;125(6):2510-2522. |
||
|
Millar JS, Lassman ME, Thomas T, et al. Efectos de la inhibición de CETP con anacetrapib en el metabolismo de VLDL-TG y apolipoproteínas plasmáticas C-II, C-III y E. J Lipid Res. 2017;58(6):1214-1220. |
||
|
Thomas T, Zhou H, Karmally W, et al. La inhibición de la CETP (proteína de transferencia de ésteres de colesterol) con anacetrapib disminuye la producción de lipoproteína(a) en sujetos ligeramente hipercolesterolémicos. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(9):1770-1775. |
||
|
Kastelein JJ, Besseling J, Shah S, et al. Anacetrapib como terapia modificadora de lípidos en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (REALIZE): un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 3. Lancet. 2015;385(9983):2153-2161. |
||
|
Gotto AM Jr, Kher U, Chatterjee MS, et al; DEFINE Investigators. Lípidos, parámetros de seguridad y concentraciones del fármaco tras 2 años adicionales de tratamiento con anacetrapib en el estudio DEFINE. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014;19(6):543-549. |
||
|
Grupo de colaboración HPS3/TIMI55-REVEAL, Bowman L, Hopewell JC, Chen F, et al. Efectos de anacetrapib en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica. N Engl J Med. 2017;377(13):1217-1227. |
||
|
Ference BA, Kastelein JJP, Ginsberg HN, et al. Asociación de variantes genéticas relacionadas con los inhibidores de CETP y las estatinas con los niveles de lipoproteínas y el riesgo cardiovascular. JAMA. 2017;318(10):947-956. |