Trastornos
Trastornos de ansiedad y depresión mayor
Función ansiolítica propuesta de los receptores CRF2 centrales
Una hipótesis sobre la función de los receptores CRF2 centrales es que ejercen un efecto ansiolítico al contrarrestar los efectos ansiógenos producidos por la activación del receptor CRF1. hipótesis sobre la función de los receptores CRF2 centrales es que ejercen un efecto ansiolítico al contrarrestar los efectos ansiógenos producidos por la activación del receptor CRF1 Kishimoto et al (2000), Bale y Vale (2004), Reul y Holsboer (2002). La hipótesis de que la activación del receptor CRF2 es ansiolítica y/o antidepresiva recibe apoyo de los siguientes hallazgos (1) Los ratones con una deleción dirigida del gen del receptor CRF2 mostraron un mayor comportamiento de ansiedad y/o depresión tras la exposición a paradigmas de estrés en el laboratorio, así como una liberación exagerada de ACTH Bale et al (2000), Bale y Vale (2003), Coste et al (2000), Kishimoto et al (2000). Por el contrario, los ratones homocigotos que carecen del receptor CRF1 mostraron una marcada reducción de la secreción de ACTH inducida por el estrés y no mostraron un comportamiento similar a la ansiedad Bale y Vale (2004), Coste et al (2001a), Heinrichs y Koob (2004). (2) La administración del antagonista selectivo del receptor CRF2 antisauvagina-30 aumentó el comportamiento similar a la ansiedad en animales de laboratorio Kishimoto et al (2000). (3) La administración de un oligonucleótido antisentido del receptor CRF2 aumentó los comportamientos similares a la ansiedad Isogawa et al (2003). (4) La administración de un agonista selectivo del receptor CRF2 disminuyó los comportamientos similares a la ansiedad Valdez et al (2002), Valdez et al (2003), Venihaki et al (2004).
Propuesta de la función ansiógena/depresiva de los receptores CRF2 centrales
Otras investigaciones sugieren que la activación de los receptores CRF2 centrales desempeña un papel importante en la facilitación de comportamientos similares a la ansiedad y la depresión Takahashi (2001), Takahashi (2002), Hammack et al (2002), Amat et al (2004). Esta hipótesis recibe apoyo de los siguientes estudios: (1) La inyección intracerebroventricular (icv) de un agonista selectivo del receptor CRF2 aumentó los comportamientos similares a la ansiedad Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2004), Valdez et al (2003). (2) La inyección intracerebroventricular o específica de un antagonista del receptor CRF2 disminuyó los comportamientos similares a la ansiedad Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Bakshi et al (2002), Takahashi et al (2001). (3) La administración central específica de un oligonucleótido antisentido del receptor CRF2 redujo el comportamiento similar a la ansiedad Ho et al (2001). (4) La administración intracerebroventricular de un antagonista selectivo del receptor CRF2 revirtió un síndrome conductual anorexígeno inducido por el CRF que consistía en la disminución de la actividad locomotora, el aumento del comportamiento de congelación, el aumento de la piloerección y la disminución de la ingesta de alimentos Pelleymounter et al (2000). (5) La administración en el núcleo del rafe intradorsal (DRN) de un antagonista selectivo del receptor CRF2 bloqueó de forma dependiente de la dosis los efectos conductuales del shock inescapable (es decir, la indefensión aprendida), mientras que un antagonista selectivo del receptor CRF1 no tuvo efecto Hammack et al (2003b). Además, la administración del agonista selectivo de los receptores CRF2, la urocortina 2, provocó de forma dependiente de la dosis los cambios de comportamiento asociados al shock inescapable Hammack et al (2003b). La inyección intra-DRN de dosis bajas de CRF que pueden activar preferentemente los receptores CRF1 bloqueó los efectos conductuales producidos por la inyección intra-DRN de urocortina 2 Hammack et al (2003a).
Señalización anormal del receptor CRF y trastornos afectivos humanos
Los individuos con los siguientes trastornos o rasgos de personalidad ansiosa presentan marcadores asociados a sistemas CRF hiperactivos: depresión mayor Arborelius et al (1999), Keck et al (2004), Gold et al (1986), Zobel et al (2000); trastorno de pánico Abelson y Curtis (1996a), Abelson y Curtis (1996b), Coplan et al (1998), Wedekind et al (2000), Bandelow et al (2000), Leyton et al (1996); trastornos afectivos asociados a experiencias vitales tempranas adversas Heim y Nemeroff (1999), Heim et al (2004), Rasmusson et al (2000); ansiedad rasgo pediátrica Kagan y Snidman (1999); trastorno de estrés postraumático (TEPT) adulto y pediátrico Bremner et al (1997), Rasmusson et al (2000) Carrion et al (2002). Aunque las investigaciones han sugerido que la hipersecreción de CRF y la sensibilización del receptor CRF1 debido a una desensibilización homóloga deficiente en el sistema nervioso central contribuyen a la fisiopatología de la depresión grave y la ansiedad Arborelius y cols. (1999), Dautzenberg y Hauger (2002), Gold y cols. (1986), Zobel y cols. (2000), se sabe poco sobre la contribución de la señalización anormal del receptor CRF2 a los trastornos humanos de ansiedad y depresión.
Enfermedades cardiovasculares
Se ha demostrado que la activación inducida por agonistas de los receptores CRF2(b) cardíacos ejerce efectos antiapoptóticos y cardioprotectores en los cardiomiocitos durante la lesión por isquemia/reperfusión a través de las vías de la MAP quinasa ERK1/2-p42/p44 y de la PI-3 quinasa Brar et al (2000), Brar et al (2002a), Brar et al (2004b). La acción cardioprotectora de la señalización del receptor CRF2(b) se ha asociado a la disminución de la expresión de una enzima fosfolipasa A2 específica insensible al calcio y a la regulación al alza de los niveles de ARNm y proteínas del canal de potasio Kir6.1, sensible al ATP y de rectificación interna, posiblemente a través de un mecanismo MEK1 Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). La activación del receptor CRF2 inducida por la urocortina 1 puede proteger a los cardiomiocitos de la hipoxia/reoxigenación induciendo la expresión de la proteína de choque térmico hsp90 citoprotectora a través de un mecanismo MEK1/2 Brar et al (2002a). Recientemente, la infusión de urocortina 2 para activar los receptores CRF2(b) en el corazón mejoró considerablemente la función del ventrículo izquierdo y el gasto cardíaco en ratones cardiomiopáticos Bale et al (2003), Bale et al (2004). Estos importantes hallazgos sugieren que los agonistas selectivos de los receptores CRF2 pueden ser potencialmente terapéuticos en pacientes con infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, la señalización del receptor CRF2(b) a través de la PI-3 quinasa y la vía Akt puede ejercer efectos hipertróficos y cardioprotectores en el corazón Chanalaris et al (2005). Además, se ha detectado una mayor expresión de urocortina 1 en el ventrículo izquierdo de pacientes con cardiomiopatía dilatada Nishikimi et al (2000). Por lo tanto, el desarrollo de agonistas del receptor CRF2 con alta acción cardioprotectora y baja acción hipertrófica podría conducir a una farmacoterapia cardíaca novedosa.
Otros trastornos periféricos
Debido a que la urocortina 3 puede estimular la secreción pancreática de insulina y glucagón a través de un mecanismo del receptor CRF2 Li et al (2003), los agonistas del receptor CRF2 pueden tener funciones potenciales en el tratamiento de la diabetes. Mientras que la masa de los músculos esqueléticos atrofiados aumenta significativamente en los ratones de tipo salvaje tratados con sauvagina, los ratones knockout del receptor CRF2 son incapaces de aumentar la masa muscular esquelética tras la atrofia Hinkle et al (2003). Por lo tanto, el tratamiento con agonistas del receptor CRF2 puede ser potencialmente beneficioso para revertir el desgaste del músculo esquelético.