Los agentes de guerra química (AGQ) se definen como «cualquier producto químico tóxico o su precursor que puede causar la muerte, lesiones, incapacitación temporal o irritación sensorial a través de su acción química».1
Los AGQ incluyen cinco categorías principales: agentes nerviosos, asfixiantes, agentes vesicantes, productos químicos industriales tóxicos y agentes sanguíneos. Los agentes incapacitantes no letales se incluyen a veces en esta categoría; estos agentes químicos no se incluirán en esta revisión.2
En este artículo, discutiremos una breve historia de los AGC y la importancia crítica del equipo de protección personal y la descontaminación. Además, repasaremos las principales categorías de CWA, los síntomas clínicos de la exposición y las actualizaciones recientes en el tratamiento.
Personal de emergencia turco lleva a una víctima de supuestos ataques con armas químicas en Siria. AP Photo
Historia del uso
Los historiadores citan como uno de los primeros usos dedicados y específicos de las CWA en la guerra la Primera Guerra Mundial. El ejército francés utilizó gas lacrimógeno y compuestos a base de acetona para el control de multitudes; el gas de cloro se colocó en cápsulas y se liberó en la batalla de Ypres en 1915, y se utilizó como arma alternativa después de que el ejército alemán agotara los materiales para las armas explosivas y comenzara a investigar y utilizar las CWA.3
Más tarde, se consideraron otros agentes como el fosgeno y el cianuro para su uso militar, ya que estos productos químicos tenían efectos pulmonares más tóxicos.3
Los agentes nerviosos desarrollados en las décadas de 1930 y 1940 se almacenaron durante la Guerra Fría. Más recientemente, los agentes nerviosos se han utilizado en la guerra entre Irán e Irak en la década de 1980, en los ataques terroristas japoneses de la secta Aum Shinrikyo en 1995 y en los ataques en Siria en 2017.
La creación de la Prohibición de las Armas Químicas en 1997 por parte de la Organización para la Prohibición de las Armas Químicas sofocó el desarrollo, el uso y el almacenamiento de estos materiales para uso militar en 148 naciones.3,4
Protección &Descontaminación
El tratamiento eficaz de todos los pacientes expuestos a AQS requiere el uso de equipos de protección personal (EPP) adecuados y la descontaminación temprana del paciente por parte de los primeros intervinientes. El EPP puede variar en función de la exposición.
Dado el potencial de vaporización de muchos agentes químicos, se recomienda que los primeros intervinientes protejan su piel y sus vías respiratorias mientras realizan la evaluación inicial utilizando respiradores de cara completa, dispositivos de respiración autocerrados y trajes completos que no sean penetrables por materiales líquidos o en aerosol.5 Aunque muchas ambulancias llevan EPP para proteger su piel, pocas llevan respiradores completos.
La descontaminación temprana por parte de los primeros intervinientes con EPP apropiados es esencial en el cuidado de los pacientes y del personal de emergencias con exposición a sustancias químicas.
Los pacientes deben ser descontaminados antes de ser colocados en una ambulancia y antes de llegar a un centro sanitario para minimizar la exposición y los riesgos para los trabajadores sanitarios.
La descontaminación inicial incluye la retirada de todas las prendas de vestir y el almacenamiento en contenedores sellados para disminuir la exposición persistente y la aerosolización del producto químico.
Además, todos los pacientes deben ser lavados a fondo con agua y lejía diluida. Se deben utilizar estaciones de lavado de ojos para la irrigación extensiva de los ojos para eliminar la exposición.
Se pueden considerar agentes de desintoxicación para ayudar a la descontaminación de armas químicas. Por ejemplo, se puede añadir una solución de hipoclorito para descontaminar la exposición al gas mostaza.6
Mantenidos por el ejército, los kits de descontaminación de la piel M291 y la loción de descontaminación de la piel reactiva (RSDL) también están disponibles durante las exposiciones; los estudios han demostrado una descontaminación superior con RSDL en modelos animales expuestos al somán, un agente químico.7,8
Agentes nerviosos
Los agentes nerviosos incluyen dos categorías principales de agentes químicos: Los agentes G y los agentes V. Desarrollados en primer lugar, los agentes G son el sarín, la ciclosarina, el tabún y el somán. Los agentes V incluyen: VE, VG, VM, VR y VX.
Los agentes nerviosos tienen una estructura química similar a los organofosforados que les permite unirse covalentemente a la acetilcolinesterasa para desactivar la enzima.4,9
El principal mecanismo de acción de los agentes nerviosos es el bloqueo de la acetilcolinesterasa en la unión neuromuscular de los receptores muscarínicos y nicotínicos. La acetilcolinesterasa es la principal enzima degradante de la acetilcolina.
El resultado del bloqueo de los agentes nerviosos es una mayor disponibilidad de acetilcolina en la unión neuromuscular. Los agentes nerviosos también pueden tener efectos en los receptores de glutamato y efectos neurotóxicos directos.4
Los síntomas clínicos de la intoxicación por agentes nerviosos son el resultado directo de la estimulación nerviosa muscarínica y nicotínica. La estimulación de los nervios muscarínicos conduce a los síntomas clínicos comúnmente conocidos como SLUDGE:
- Salivación;
- Lacrimación;
- Orinar;
- Diarrea;
- Malestar gastrointestinal; y
- Emesis.
También son comunes las pupilas mióticas.
Lo más importante es que los agentes nerviosos provocan los síntomas clínicos más peligrosos para la vida:
bradicardia, broncoespasmo y broncorrea.
La estimulación del nervio nicotínico provoca los síntomas clínicos de espasmos/fasciculaciones musculares, debilidad, parálisis flácida y taquicardia. Las convulsiones son comunes en pacientes que han estado expuestos a agentes nerviosos.
Hay una alta mortalidad asociada a la exposición a gases nerviosos, que se produce principalmente por la insuficiencia respiratoria secundaria al broncoespasmo y la broncorrea, o por el estado epiléptico.
Los agentes nerviosos también muestran períodos de latencia clínica. La latencia depende de la vía de exposición. Las exposiciones por inhalación generalmente tienen un inicio de síntomas casi inmediato. Sin embargo, la exposición cutánea puede tener un período de latencia de minutos/horas hasta que se manifiestan los síntomas.
La farmacología de los agentes nerviosos es clave para entender las opciones de tratamiento. Los agentes nerviosos fosforilan la acetilcolinesterasa para inactivar la enzima. El complejo acetilcolinesterasa-agente nervioso sufrirá un proceso llamado envejecimiento, en el que el agente nervioso se une permanentemente a la enzima, inactivando completamente la acetilcolinesterasa. El tiempo de envejecimiento depende del agente nervioso: El Soman tiene uno de los tiempos de envejecimiento más rápidos, de 1 a 2 minutos, mientras que el tiempo de envejecimiento del VX es de 30 horas.4,9
Tratamiento
No existe un único antídoto para la intoxicación por agentes nerviosos. El tratamiento de la intoxicación por agentes nerviosos es una terapia multimodal con tres componentes principales: 1) atropina; 2) una benzodiacepina; y 3) una oxima.
La atropina es un antagonista competitivo del receptor de acetilcolina que produce efectos anticolinérgicos. Ayuda a tratar los síntomas clínicos asociados a la intoxicación por agentes nerviosos pero no tiene ningún efecto directo sobre el agente nervioso. El personal sanitario debe administrar 2 mg de atropina cada 5-10 minutos por vía intravenosa; las dosis pueden duplicarse si no hay mejoría de los síntomas clínicos.
También puede iniciarse una infusión de atropina y debe titularse según los efectos respiratorios (por ejemplo, secreciones respiratorias, taquipnea), no a la constricción pupilar.
La intubación temprana y el uso del ventilador son esenciales para atender a los pacientes con envenenamiento por agentes nerviosos y pueden ser necesarios hasta que se administren terapias adicionales. Las benzodiacepinas se incluyen en los autoinyectores y en los regímenes de tratamiento para controlar las convulsiones.
Las oximas son nucleófilos que se unen al componente fosforilo de los agentes nerviosos, liberando así el agente nervioso de la acetilcolinesterasa. Incluyen la pralidoxima (2-PAM), la oxima de hagedorn (HI-6), la obidoxima y la MMB-4.
La pralidoxima es una oxima común utilizada para tratar la intoxicación por organofosforados, pero tiene una eficacia limitada en la intoxicación por agentes nerviosos. Varios estudios han comparado la eficacia de varias oximas. Tanto en modelos animales in vitro como in vivo, para exposiciones a somán, ciclosarina y VX, la HI-6 es un tratamiento superior en comparación con otras oximas.10
Múltiples víctimas de un presunto ataque químico con gas sarín yacen en el suelo en
Khan Sheikhoun, en Idlib, Siria, en abril de 2017. AP Photo/Alaa Alyousef vía AP
Otros estudios han demostrado que el régimen óptimo incluye HI-6, prociclidina y keppra. En modelos de rata, este «régimen triple», cuando se administraba al minuto y a los cinco minutos, prevenía o ponía fin a las convulsiones y mejoraba la mortalidad con dosis letales y supraletales de somán, sarín y ciclosarina.
Para la exposición al tabún, hay algunas pruebas que sugieren que una terapia cuádruple de HI-6, keppra, prociclidina y obidoxima ayudará a tratar la exposición supraletal al tabún.11-13
Otra terapia prometedora son las enzimas hidrolizadoras de organofosforados (OPHEs). Las OPHEs son enzimas que hidrolizan directamente los complejos agente nervioso-acetilcolinesterasa. En este momento, la butirilcolinesterasa (BChE) humana es la OPHE más prometedora.
Sin embargo, estas moléculas tienen actualmente una capacidad catalítica y una estabilidad biológica limitadas. Se requiere más investigación para optimizar su desarrollo para el uso humano.14,15
Por último, la piridostigmina ha sido utilizada por los militares como profilaxis para el envenenamiento por agentes nerviosos en zonas de alto riesgo, sobre todo para la posible exposición al somán. La piridostigmina es un carbamato que inactiva reversiblemente la acetilcolinesterasa.
Por lo tanto, la piridostigmina profiláctica ocupa temporalmente los sitios de unión de la acetilcolinesterasa, impidiendo la unión del agente nervioso.15
La dosis profiláctica es de 30 mg cada ocho horas por vía oral. Sin embargo, la principal limitación de la piridostigmina es su incapacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, dejando la acetilcolinesterasa central susceptible a los agentes nerviosos.
Agentes vesicantes
La mostaza nitrogenada y la mostaza azufrada, más conocidas como gas mostaza, fueron desarrolladas y utilizadas como armas químicas durante la Primera Guerra Mundial. En la actualidad, los compuestos derivados de la mostaza nitrogenada se utilizan como quimioterapia para la leucemia y el linfoma.
El gas mostaza es un agente alquilante que entrecruza el ADN y bloquea la replicación celular. Aunque técnicamente no es un agente gaseoso, la exposición se produce por inhalación cuando el líquido se evapora o se aerosoliza.
Aunque el gas mostaza no suele ser un agente químico mortal, causa lesiones médicas agudas y crónicas a las personas expuestas.
En la fase aguda, la exposición al gas mostaza provoca daños en la piel, los ojos y los pulmones.
Dependiendo de la dosis de exposición, los pacientes pueden tener sólo una erupción eritematosa (dosis baja) o ampollas grandes y dolorosas que pueden llegar a necrosarse (dosis alta).
Además, también hay una latencia en la aparición de ampollas en la piel que puede retrasar la descontaminación y la atención médica. La formación de ampollas en la piel puede dar lugar a una hipopigmentación de la piel a largo plazo, cicatrices permanentes y aumenta el riesgo de infección.
Los pacientes deben ser tratados en un centro especializado en quemaduras para el cuidado de las heridas y la gestión de fluidos. Además, hay algunas pruebas de que el uso de una solución de povidona yodada puede disminuir el daño en las zonas sin ampollas si se aplica inmediatamente después de la exposición.16
Síntomas iniciales de lesiones oculares secundarias a la exposición al gas mostaza que incluyen dolor, fotofobia, inyección escleral y lagrimeo.
Puede producirse una ulceración corneal si se produce una exposición significativa a dosis altas.17,18
Para las lesiones oculares y la exposición, se recomiendan cuidados de apoyo, incluyendo la descontaminación inicial de los ojos con agua, gafas oscuras para el manejo de la fotofobia y evitar el vendaje de los ojos.16
El daño pulmonar por la exposición al gas mostaza también produce lesiones pulmonares agudas y crónicas; sin embargo, las secuelas a largo plazo asociadas al pulmón por la exposición al gas mostaza son graves y debilitantes. En la fase aguda, las lesiones pulmonares causadas por el gas mostaza incluyen edema pulmonar y hemorragia pulmonar.
Las secuelas tardías incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el asma y la bronquiolitis obliterante (BOOP), que son causadas por los cambios fibróticos que se producen.16,19
Algunos pacientes con exposición al gas mostaza sufrirán neutropenia o pancitopenia. De forma similar a los síntomas pulmonares, suele haber un período latente de 4 a 24 horas antes de la presentación de esta anomalía de laboratorio.16 Los pacientes pueden requerir tratamiento con factor estimulante de colonias para el manejo y la recuperación de los recuentos de glóbulos blancos.16
Tratamiento
Las medidas de apoyo están generalmente indicadas para la lesión pulmonar aguda secundaria a la exposición al gas mostaza. Los pacientes pueden requerir oxígeno suplementario, intubación y ventilación mecánica. Además, hay pruebas limitadas en modelos animales de que la N-acetilcisteína (NAC) es una terapia eficaz para las lesiones respiratorias debidas al gas mostaza. Debido a sus propiedades antioxidantes y de eliminación de radicales, los estudios de investigación en modelos animales y humanos sugieren que la NAC es un tratamiento eficaz.16,20
En las fases de tratamiento agudo y a largo plazo, la NAC ayudó a disminuir los síntomas respiratorios asociados a la inhalación de gas mostaza. Además, la NAC sola o combinada con claritromicina mejoró la función pulmonar en pacientes con BOOP secundario a la exposición al gas mostaza.20
Asfixiantes
Los asfixiantes químicos comunes incluyen los gases de monóxido de carbono, cloro, fosgeno y sulfuro de hidrógeno. Como se ha descrito anteriormente, los gases de cloro y fosgeno fueron uno de los primeros CWA utilizados por Alemania en la Primera Guerra Mundial. Ambos gases ejercen sus efectos tóxicos sobre el sistema respiratorio.
El cloro es un gas asfixiante utilizado en varias industrias, incluyendo la producción de poliuretano y policloroeteno (PVC), la producción de disolventes químicos y la esterilización del agua. Sus efectos tóxicos se localizan principalmente en las vías respiratorias superiores y se producen inmediatamente después de la exposición. El gas cloro también puede causar irritación de la piel y de los ojos.
Además de la descontaminación, algunos estudios han probado el uso de bicarbonato de sodio nebulizado; los resultados sugieren una mejora de la función pulmonar según los estudios de laboratorio, pero en general no hay una mejora de la supervivencia.21
El fosgeno también es un gas asfixiante utilizado en las industrias de plaguicidas y plásticos. El fosgeno tiene efectos tóxicos directos sobre los pulmones y la exposición provoca un edema pulmonar mortal y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).22
Tratamiento
El edema pulmonar suele demorarse hasta 24 horas y conlleva una alta mortalidad. Las opciones de tratamiento, además de los cuidados generales de apoyo, los diuréticos intravenosos y la ventilación mecánica, son limitadas y sólo se han evaluado en modelos animales. Incluyen corticosteroides intravenosos, N-acetilcisteína nebulizada y broncodilatadores nebulizados.23,24
Agentes sanguíneos
El personal de emergencias se encuentra a menudo con la exposición al cianuro cuando atiende a pacientes en incendios domésticos, pero también es un CWA. El cianuro, o cianuro de hidrógeno, es un ácido débil que bloquea la citocromo C oxidasa y detiene la respiración mitocondrial. La exposición al cianuro puede producirse a través de la ingestión, la absorción cutánea y la inhalación.
Los pacientes con intoxicación por cianuro se presentan con graves problemas de taquicardia, cianosis e hipotensión. La anomalía de laboratorio más notable y potencialmente mortal es la acidosis metabólica grave. Las convulsiones son frecuentes y puede producirse una parada cardíaca.
Actualmente no existe un análisis de sangre rápido para detectar la exposición al cianuro; por lo tanto, el diagnóstico se basa en el contexto, los síntomas clínicos y la sospecha clínica.
Tratamiento
Hay varios antídotos disponibles actualmente para el tratamiento de la intoxicación por cianuro. Debido al riesgo de intoxicaciones a gran escala que requieren un tratamiento inmediato, se está trabajando mucho en la búsqueda de antídotos que puedan ser administrados por vía intramuscular (IM) sobre el terreno por los primeros intervinientes y que tengan efectos terapéuticos inmediatos.
El kit Lily, también conocido como Nithiodote, contiene tres medicamentos esenciales: nitrito de amilo, nitrito de sodio y tiosulfato de sodio. La mayoría de las veces, el nitrito de sodio se administra a una dosis de 300 mg por vía intravenosa, lo que provoca metahemoglobinemia.
El nitrito tiene una mayor afinidad de unión a la metahemoglobina en comparación con las enzimas de fosforilación oxidativa, y ayuda a restablecer la respiración celular. El riesgo asociado a la administración de nitritos es la formación de
metahemoglobina, que no tiene capacidad de transporte de oxígeno.
En pacientes expuestos a incendios domésticos, que pueden sufrir ya hipoxia debido a la inhalación de humo o a lesiones pulmonares, la administración de la terapia con nitritos conlleva un riesgo significativo. El tiosulfato de sodio actúa para aumentar la actividad enzimática de la rodanasa, una enzima que metaboliza los subproductos del tiocianato.
El aumento de la actividad de esta enzima ayuda a eliminar el cianuro más rápidamente. Se recomienda administrar 12,5 g de tiosulfato de sodio por vía intravenosa en caso de toxicidad grave por cianuro.25,26
La hidroxocobalamina es una terapia más reciente para la intoxicación por cianuro. Aunque se desarrolló y probó por primera vez en 1952, la hidroxocobalamina no fue aprobada para su uso en los Estados Unidos hasta 2006.
La hidroxocobalamina tiene una fuerte capacidad de unión al cianuro y forma cianocobalamina o vitamina B12. Los cianokits contienen 5 g de hidroxocobalamina que se reconstituyen en 100 mL de solución salina normal o solución de Ringer lactato y se administran por vía intravenosa en 7,5 minutos.
Al igual que el cianokit, el tiempo de administración prolongado y la necesidad de acceso intravenoso son dos limitaciones asociadas al uso de este fármaco en entornos de primera respuesta.25,26
Más recientemente, la nitrocobinamida y el sulfanágeno se han probado en modelos animales como posibles antídotos intramusculares. La nitrocobinamida es un precursor de la cobalamina que ha demostrado capacidad de rescate en modelos animales; tiene una capacidad de rescate aún mayor cuando se combina con tiosulfato.27
Cuando se compara con la hidroxocobalamina, la cobinamida intravenosa como igualmente eficaz en el rescate de modelos porcinos.28
Esta molécula contiene dos cuerpos de 3-mercaptopiruvato; los monómeros de 3-mercaptopiruvato pueden inactivar el cianuro para producir tiocianato y piruvato.
Algunos estudios en animales en los que se ha probado el sulfanágeno y el sulfanágeno combinado con nitrocobinamida han mostrado una mejora de la mortalidad, lo que sugiere que el sulfanágeno es también una terapia futura prometedora.29
Ácido fluorhídrico
El ácido fluorhídrico, que no se suele utilizar como arma, es un producto químico industrial utilizado en la electrónica, el grabado de vidrio y otras industrias químicas. Sin embargo, la exposición sin protección al ácido fluorhídrico puede suponer graves riesgos para la salud.
El ácido fluorhídrico es un ácido débil que se absorbe fácilmente por la piel y que aglutina y agota las reservas de calcio y magnesio. Los complejos de calcio-fluoruro y magnesio-fluoruro se depositan en los tejidos blandos.
Los síntomas clínicos de la intoxicación local por ácido fluorhídrico incluyen dolor intenso en la zona expuesta. Los pacientes con toxicidad sistémica suelen presentar malestar gastrointestinal, vómitos y arritmias cardíacas.
La toxicidad sistémica suele producirse con exposiciones de gran superficie corporal, por inhalación e ingestión.
Las arritmias cardíacas pueden ser consecuencia de la hipocalcemia y la hipercalemia, una anomalía de laboratorio asociada a la exposición al ácido fluorhídrico.30
Tratamiento
El tratamiento del ácido fluorhídrico incluye calcio IV para restaurar estas reservas de iones. Los proveedores pueden administrar gluconato de calcio intravenoso o cloruro de calcio intravenoso, junto con magnesio intravenoso.
El gel de gluconato de calcio tópico puede aplicarse directamente en la zona o el gluconato de calcio puede infiltrarse localmente.30 La hiperpotasemia debe tratarse con regímenes estándar, incluyendo insulina/glucosa intravenosa, albuterol, bicarbonato de sodio y/o un agente aglutinante.
Conclusión
Aunque los CWAs siguen suponiendo una amenaza para la salud humana, las investigaciones en curso demuestran opciones de tratamiento prometedoras para los primeros intervinientes y el personal sanitario de emergencias.
Las nuevas terapias que pueden utilizarse sobre el terreno y sin acceso intravenoso serán cruciales para proteger a los pacientes y al personal militar de las amenazas de armas químicas a gran escala.
También debe continuar la investigación adicional para evaluar los resultados de salud a largo plazo de los pacientes que soportan exposiciones a agentes químicos.
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