La patogénesis de las NVI implica a múltiples sistemas orgánicos, vías centrales y periféricas y neurotransmisores. Depende de varios factores, como la emetogenicidad del régimen de quimioterapia, la dosis y la velocidad de administración de los agentes quimioterapéuticos, diversos desencadenantes ambientales (es decir, olores, sitios o lugares que se asocian con experiencias anteriores de NVIQ) y factores relacionados con el paciente4. El proceso de las NVIQ implica la comunicación entre el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal (GI); los neurotransmisores seleccionables y sus receptores asociados que intervienen en las NVIQ incluyen la serotonina (5-hidroxitriptamina) y los receptores de serotonina, la sustancia P y el receptor de neuroquinina-1 (NK1), y la dopamina y los receptores de dopamina.5 Existen varios receptores 5-HT diferentes, siendo el tercer tipo, el receptor 5-HT3, el más importante en el proceso de las NVIQ. El proceso fisiológico de las náuseas y/o los vómitos en respuesta a la administración de quimioterapia implica la liberación de estos neurotransmisores y la activación de su(s) receptor(es) asociado(s) en la zona desencadenante de los quimiorreceptores, el tracto gastrointestinal y el centro del vómito situado en la médula.6
Se utilizan cinco categorías para clasificar las NVI sobre la base de las vías por las que se producen las náuseas y los vómitos (NV): agudos, retardados, anticipatorios, intermitentes y refractarios.4 Las NVI agudas se producen dentro de las 24 horas siguientes a la recepción de la quimioterapia y se desencadenan principalmente por los receptores de serotonina en el tracto GI.4 Las NVC retardadas se producen más de 24 horas después de recibir la quimioterapia y están mediadas principalmente por la sustancia P.4 Las acciones de la sustancia P están mediadas principalmente por los receptores NK1 y es un importante neurotransmisor del sistema nervioso central, periférico y entérico que afecta a las vías sensoriales y, sobre todo, a las nociceptivas y a la inflamación.7 La administración de ciertos agentes quimioterapéuticos, como el cisplatino, el carboplatino, la ciclofosfamida y/o la doxorrubicina, se asocia comúnmente con las NVIQ retardadas.8 Las NVIQ anticipadas se consideran generalmente una respuesta condicionada a la quimioterapia debido a malas experiencias previas de la misma.4 La incidencia de las NVIQ anticipadas oscila entre el 18% y el 57%, y es más frecuente en los pacientes más jóvenes.8 Las NVIQ avanzadas se producen en los 5 días siguientes a la quimioterapia, a pesar de la profilaxis adecuada, y las NVIQ refractarias se producen en ciclos de quimioterapia posteriores después de la aparición de NVIQ avanzadas en ciclos anteriores, excluyendo las NVIQ anticipadas.4,9 Se han asociado a las NVIQ varios factores de riesgo modificables y no modificables relacionados con el tratamiento y con el paciente, como se resume en la tabla 1.4,10
Los agentes quimioterapéuticos y las combinaciones de agentes se clasifican como quimioterapia mínima, baja, moderada (MEC) o alta (HEC) emetógena, y las estrategias de prevención y tratamiento de las NVIQ suelen estar dictadas por estas categorías.8 Las quimioterapias moderadas y altamente emetógenas (MEC y HEC, respectivamente) se muestran en la Tabla 2.8,11
Terapia para las NVIQ
Los diferentes tipos de NVIQ se controlan a través de varias vías y neurotransmisores que actúan conjuntamente, por lo que el enfoque farmacológico de la prevención y el tratamiento tendrá que incluir el uso de agentes dirigidos a cada una de estas vías y neurotransmisores para maximizar los resultados. Los agentes utilizados en la prevención y el tratamiento de las NVIQ, junto con sus mecanismos de acción, se resumen a continuación.
Dexametasona
La dexametasona es un corticosteroide utilizado habitualmente en combinaciones de 2, 3 o 4 fármacos con otros agentes.6 Según las directrices nacionales, la dexametasona se recomienda para el uso de primera línea en combinación con otros agentes para la prevención de las NVIQ tanto agudas como retardadas en pacientes que reciben HEC y/o MEC.8,11 El personal sanitario debe ser consciente del perfil de EA que puede poner en duda los beneficios de este agente en algunos pacientes que reciben HEC o MEC.12 En un estudio realizado por Vardy et al se encontraron problemas de tolerabilidad notificados por los pacientes que se atribuyeron a la dexametasona en la semana siguiente al MEC, entre ellos insomnio (45%), indigestión/molestias epigástricas (27%), agitación (27%), aumento del apetito (19%), aumento de peso (16%) y acné (15%).12
La dexametasona no debe utilizarse con la mayoría de las inmunoterapias y terapias celulares simultáneamente, ya que puede reducir su eficacia. Los EA, como la inmunosupresión, que se producen con el uso a largo plazo deben considerarse cuidadosamente para cada paciente.8 Debe tenerse precaución en los pacientes con diabetes porque la dexametasona puede aumentar los niveles de glucosa en suero. La dexametasona puede causar dispepsia, por lo que puede ser necesario el uso de un antagonista H2 o un inhibidor de la bomba de protones. Además, la dosificación de la dexametasona por la mañana, cuando sea posible, puede minimizar el insomnio.8
Antagonistas de los receptores 5-HT3
Debido a que la serotonina es el principal mediador de las NVC agudas, los antagonistas de los receptores 5-HT3 (AR 5-HT3) desempeñan un papel integral en su prevención. Los AR 5-HT3 deben programarse antes de la administración de HEC y/o MEC, en lugar de hacerlo según la necesidad.8 Los AR 5-HT3 de primera generación incluyen el ondansetrón, el dolasetrón, el granisetrón y el tropisetrón (no disponible en Estados Unidos).13 En los ensayos clínicos, los AR 5-HT3 han demostrado excelentes resultados en la prevención de las NICV agudas.9 En 2003, se aprobó un AR 5-HT3 de segunda generación, el palonosetrón.14 En comparación con los agentes de primera generación, el palonosetrón tiene una semivida plasmática prolongada (40 frente a 3-9 horas), una mayor afinidad de unión al receptor (100 veces más fuerte) y resultados de estudios in vitro que demuestran interacciones específicas con los receptores que son diferentes de los AR 5-HT3 de primera generación (unión alostérica y unión positiva cooperativa frente a competitiva).13 En un análisis conjunto de estudios de fase 3 en los que se comparó el palonosetrón con el ondansetrón, el dolasetrón y el granisetrón, los autores descubrieron que las tasas de respuesta completa a las NVI fueron significativamente mayores entre los pacientes a los que se administró palonosetrón en comparación con los AR 5-HT3 de primera generación en las fases retardada y global (NVI retardada: 57% frente a 45%; P <.0001; NVIQ general: 51% frente a 40%; P <.0001).15 Las tasas de EA fueron similares entre todos los AR 5-HT3.15
Los EA comunes asociados con los AR 5-HT3 de primera y segunda generación son estreñimiento, cefalea y aumento de la alanina aminotransferasa (ALT).15 Aunque los AR 5-HT3 se recomiendan en la prevención de primera línea de las NVI, se han planteado preocupaciones en la literatura médica sobre los EA cardiovasculares.16 Los EA potenciales incluyen la prolongación del intervalo QT, que se asocia con arritmias ventriculares graves, y el bloqueo de los canales de sodio y de los canales de potasio dependientes de voltaje.16
Un reciente metanálisis de Tricco et al evaluó la seguridad y eficacia comparativa de los AR 5-HT3 solos o en combinación con un esteroide.16 El análisis incluyó 299 estudios (N = 58.412 pacientes), y no se encontraron diferencias significativas entre los AR 5-HT3 en cuanto a cualquier daño notificado, arritmia y mortalidad. Sin embargo, el dolasetrón con dexametasona se asoció a un mayor riesgo de prolongación del QT que el ondansetrón con dexametasona.16 Dado que la dexametasona se utiliza normalmente en combinación con un AR 5-HT3, los profesionales sanitarios deben ser conscientes del potencial variable de prolongación del QT, dependiendo del AR 5-HT3, su dosis y la vía de administración utilizada.
En los resultados de eficacia, Tricco et al. encontraron que todos los agentes fueron superiores al placebo en cuanto a la prevención de las NV y las NICV. Sin embargo, sólo el ondansetrón y el ramosetrón (este último no está disponible comercialmente en los Estados Unidos) fueron superiores al placebo en el tratamiento de los vómitos graves.16 En general, los autores encontraron que el palonosetrón con un esteroide era el agente más seguro y eficaz.16
Antagonistas de los receptores NK1
La aprobación en 2003 de aprepitant,17 seguida de la aprobación en 2008 de su fármaco intravenoso (IV), fosaprepitant,18 trajo una nueva clase de terapia antiemética al mercado: Los antagonistas de los receptores NK1 (ARNK1).19 Estos agentes reducen la actividad de la sustancia P mediante el bloqueo de los receptores NK1, lo que actúa principalmente contra las NVI tardías, pero también se ha demostrado que ayuda con las NVI agudas.20 La adición de un ARNK1 al ARN 5-HT3/dexametasona ha demostrado ser más eficaz para prevenir las NVI agudas y tardías en los pacientes que reciben CEH que el ARN 5-HT3/dexametasona solo.9 Estos agentes se recomiendan junto con la dexametasona y los AR 5-HT3 como tratamiento de primera línea en la prevención de las NICV para el HEC y el MEC, con factores de riesgo adicionales, fracasos previos de prevención/tratamiento o terapias asociadas a un mayor riesgo emetógeno (es decir, irinotecán u oxaliplatino).8 En los últimos años, otros 3 AR NK1 han recibido la aprobación para su uso en NICV: netupitant y fosnetupitant, ambos en combinación fija con palonosetrón (NEPA) (es decir, la combinación fija de fosnetupitant/palonosetrón IV y netupitant/palonosetrón en cápsula), y rolapitant.17,21,22
Rolapitant demostró una eficacia superior en la prevención de las NVC retardadas (>24-120 horas después de la MEC o la HEC) sobre el placebo en combinación con un AR 5-HT3 y dexametasona durante los ensayos de fase 3.23,24 En un ensayo de fase 3 en el que se evaluó rolapitant en pacientes que recibían MEC, los EA fueron similares entre los grupos de tratamiento y de control, siendo los más frecuentes la fatiga, el estreñimiento y la cefalea.24 Los EA fueron también similares entre los grupos en 2 ensayos de fase 3 que evaluaron rolapitant en pacientes que recibían CEH, y estos acontecimientos incluyeron neutropenia, anemia y leucopenia.23
En un ensayo de fase 3 que comparó NEPA con palonosetrón oral, ambos además de dexametasona, una proporción significativamente mayor de pacientes que recibieron NEPA lograron una respuesta completa en comparación con los que recibieron palonosetrón solo a lo largo de múltiples ciclos de CEH (para cada ciclo, ciclos 1-4: P ≤.001; acumulado en los 4 ciclos, P <.0001).25 Los EA fueron similares entre los grupos, siendo los más comunes la neutropenia, la alopecia, la leucopenia, la astenia, la cefalea y la fatiga.25 Un ensayo publicado recientemente por Zhang et al mostró que el NEPA administrado sólo el día 1 no era inferior a un ciclo de 3 días de aprepitant y granisetrón, ambos además de dexametasona, con un perfil de seguridad y tolerabilidad similar entre los grupos.26
Actualmente, los AR NK1 sólo están aprobados para la prevención de las NVI, no para el tratamiento.8 Además, la mayoría de los AR NK1, excepto rolapitant, inhiben el metabolismo de la dexametasona y, por tanto, requieren una dosis menor de dexametasona cuando se administran simultáneamente. Esta no es la única interacción farmacológica conocida con la mayoría de los AR NK1. Otras interacciones significativas incluyen, pero no se limitan a, varios otros agentes no quimioterapéuticos (por ejemplo, warfarina y anticonceptivos orales), así como varios agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca, taxanos y etopósido). Estas interacciones varían en cuanto a su importancia y a la modificación de la dosis o a las recomendaciones de monitorización. Además, rolapitant tiene una vida media prolongada y no debe administrarse con más frecuencia que cada 2 semanas.8
Olanzapina
La olanzapina es un agente antipsicótico aprobado inicialmente para la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la depresión; sin embargo, la olanzapina inhibe los receptores 5-HT2, 5-HT3 y la dopamina, proporcionando así efectos antieméticos.2 En un ensayo de fase 3, la olanzapina más palonosetrón y dexametasona (OPD) demostró su eficacia en el control de las NVIQ agudas y retardadas en pacientes que recibían CEH, con tasas de respuesta completa (sin emesis, sin rescate) del 97%, el 77% y el 77% para las fases aguda, retardada y global, respectivamente27. En comparación con el régimen OPD, aprepitant más palonosetrón y dexametasona (APD) demostró una RC similar (87%, 73% y 73% para las fases aguda, retardada y global, respectivamente), pero las diferencias en el control de las náuseas (pacientes sin náuseas) favorecieron al grupo OPD (OPD: 87% aguda, 69% retardada y 69% global; APD: 87% aguda, 38% retardada y 38% global).27 Los EA asociados a los regímenes antieméticos con olanzapina incluyen fatiga, somnolencia, trastornos del sueño y sequedad de boca.2
Agentes diversos
Además de los agentes más comúnmente vistos en el tratamiento de primera línea para las NVIQ, los profesionales sanitarios deben conocer los agentes alternativos con efectos antieméticos, incluyendo los antagonistas de la dopamina, los cannabinoides y las medicinas complementarias y alternativas. Los antagonistas de la dopamina, que incluyen las fenotiazinas (p. ej., metoclopramida, proclorperazina) y las butirofenonas (p. ej., droperidol, haloperidol), fueron históricamente la base del tratamiento antiemético; sin embargo, un alto nivel de bloqueo en los receptores de la dopamina provoca reacciones extrapiramidales, desorientación y sedación. Con la llegada de nuevas terapias con menos EA limitantes de la dosis, los antagonistas de la dopamina suelen reservarse para las NVI refractarias a otros tratamientos o para la quimioterapia con bajo riesgo emético.6,8,9
El principal ingrediente activo de la marihuana, el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), se une a los receptores cannabinoides de tipo 1 y 2 (CB1, CB2). Estos receptores están localizados en todo el cuerpo, y se ha demostrado que la activación del CB1 en el cerebro disminuye la incidencia de las NV.28 Los pacientes que no responden a otras formas de terapia antiemética pueden responder a la marihuana medicinal, que está disponible en aproximadamente la mitad de los estados de Estados Unidos, aunque de forma controvertida, o al THC sintético de grado farmacéutico, como las cápsulas de dronabinol, las cápsulas de nabilona y la solución oral de dronabinol.28 El dronabinol está aprobado por la FDA para las NVC en adultos en los que han fracasado las terapias convencionales y está recomendado por las guías clínicas para las NVC refractarias y como antiemético de rescate.11,29
Un metaanálisis de Smith et al encontró que los cannabinoides son mejores que el placebo y similares a otros antieméticos en cuanto a la ausencia de NV.30 Además, los pacientes prefieren el tratamiento con cannabinoides sobre otros regímenes antieméticos (cociente de riesgos, 2,8; IC del 95%, 1,9-4,0; RR >1 favorece a los cannabinoides); sin embargo, los pacientes abandonan con más frecuencia el tratamiento con cannabinoides por cualquier motivo (RR, 3.5; IC del 95%, 1,4-9,0; RR <1 a favor de los cannabinoides) y debido a los EA (RR, 3,2; IC del 95%, 1,3-8,0; RR <1 a favor de los cannabinoides) en comparación con otros regímenes antieméticos.30 Los EA que se notificaron con mayor frecuencia en los pacientes que tomaban cannabinoides en comparación con otros tratamientos antieméticos incluían mareos, disforia, euforia, «sensación de colocón» y sedación.30 Además, los cannabinoides tienen un importante perfil de interacción con otros fármacos, por lo que debe tenerse en cuenta cuando se utilizan en combinación con otros agentes.
Agentes alternativos a las terapias convencionales incluyen el jengibre, que no demostró un beneficio en el control de las NVIQ en 3 de 6 ensayos clínicos31-36; la acupuntura, cuya evidencia es limitada debido a un alto riesgo de sesgo y a la falta de estandarización del tratamiento; y terapias no farmacológicas, que cuentan con un apoyo limitado e incluyen la distracción cognitiva (p. ej., videojuegos durante el tratamiento), la desensibilización sistemática, el ejercicio, la hipnosis y la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea.37
Recomendaciones de las directrices actuales para el manejo de las NVC
Varias directrices nacionales proporcionan recomendaciones para la prevención y el manejo de las NVC.8,11 Dos de las directrices más reconocidas y seguidas son las de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), actualizadas en junio de 2018, y las de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), actualizadas por última vez en octubre de 2017.8,11 Las versiones más actuales de estas directrices se resumen en la tabla 3.8,11 Los antieméticos deben iniciarse antes de la quimioterapia para la prevención de las NVIQ agudas, así como durante 2 a 4 días después, dependiendo del nivel de emetogenicidad presente.8,11
Cabe destacar que ambas directrices recomiendan ahora una combinación de 4 fármacos de un AR NK1, un AR 5-HT3, dexametasona y olanzapina para la prevención de las NVIQ en el CEH.8,11 Cabe destacar que las directrices de la NCCN dan la opción de una combinación de 3 o 4 fármacos para el CEH. Además, el NEPA se añadió como agente de primera línea en los regímenes de HEC y MEC en las directrices de la NCCN y en los regímenes de HEC en las directrices de la ASCO.8,11
NICV intercurrentes
Para las NICV intercurrentes, el principio general del tratamiento es añadir un agente con un mecanismo de acción diferente al de los agentes antieméticos que el paciente ya está tomando.8 Entre las opciones eficaces para las NVC intercurrentes figuran la olanzapina, los AR 5-HT3, la dexametasona, las fenotiazinas (p. ej., proclorperazina o prometazina), los cannabinoides y/o la benzodiazepina lorazepam.8 Aunque las directrices de la NCCN no recomiendan un agente específico, las directrices de la ASCO recomiendan la olanzapina para las NVC intercurrentes si no forma ya parte del régimen antiemético del paciente.11 Las directrices de la ASCO recomiendan otros agentes con igual peso si ya se está administrando olanzapina al paciente.11 Es importante destacar que el uso de AR 5-HT3 de acción más corta después de recibir palonosetrón, el parche de granisetrón o la inyección de liberación prolongada de granisetrón es limitado durante la fase retardada, por lo que la terapia de irrupción después de estos agentes debe centrarse en diferentes mecanismos de acción.8 La inyección de liberación prolongada de granisetrón es sólo para administración subcutánea y no se recomienda administrarla con más frecuencia que una vez a la semana.
Si las NICV intercurrentes se controlan, los antieméticos adicionales deben mantenerse de forma programada; si no se controlan, reevaluar y considerar ajustes de dosis o añadir otro agente de una clase diferente.8 Independientemente del estado de control, los pacientes que experimentan NVC intermitentes deben ser considerados para un mayor nivel de profilaxis durante los ciclos posteriores de quimioterapia.8
NVC anticipadas
El factor de riesgo más importante para el desarrollo de NVC anticipadas es el control de las NVC tanto agudas como retardadas en los ciclos anteriores de quimioterapia. Este debe ser uno de los principales motivos para asegurar que los pacientes reciban, con el primer ciclo de quimioterapia, el régimen profiláctico antiemético más eficaz para el nivel de emetogenicidad de ese régimen de quimioterapia.
La prevención de las NVIQ es clave.8,11 Si se producen NICV anticipadas, las directrices de la NCCN y la ASCO sugieren el uso de terapia conductual, que puede incluir la desensibilización sistemática (ASCO, NCCN), hipnosis (NCCN), ejercicios de relajación (NCCN), distracción cognitiva (NCCN), yoga (NCCN) o acupuntura/acupresión (NCCN).8,11 Además, las directrices de la NCCN recomiendan el uso de una terapia ansiolítica, como el lorazepam, comenzando la noche anterior a la quimioterapia y repitiendo 1 o 2 horas antes de la administración de la quimioterapia al día siguiente.8
Conclusiones
Aunque el tratamiento ha evolucionado considerablemente en las últimas 4 décadas, entre el 60% y el 80% de los pacientes siguen experimentando NVIQ junto con la quimioterapia. Los nuevos agentes, como el rolapitant y el NEPA, junto con los regímenes de combinación de 4 fármacos, han mejorado el control de las NVIQ agudas y retardadas, y una mejor prevención también mejora las tasas de NVIQ anticipatorias, refractarias y de ruptura. Los profesionales sanitarios deben conocer las nuevas recomendaciones de las guías, junto con los datos de seguridad y eficacia de los agentes antieméticos. Incorporar con éxito estas estrategias basadas en la evidencia y las terapias eficaces en la práctica clínica es fundamental para mejorar los resultados de morbilidad y calidad de vida entre los pacientes sometidos a HEC y/o MEC. Afiliación del autor: Gerente de Servicios de Farmacia Oncológica para Pacientes Externos, Director del Programa de Residencia, UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, PA.
Fuente de financiación: Esta actividad está apoyada por una subvención educativa independiente de Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc.
Declaración del autor: El Dr. Natale declara haber recibido consultorías/honorarios del consejo asesor de Tesaro y de la oficina de conferenciantes de Merck.
Información sobre la autoría: Concepto y diseño, redacción del manuscrito y revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual importante.
Dirigir la correspondencia a: [email protected].
El Dr. Natale agradece a Rachel Brown, PharmD, MPH, sus contribuciones al desarrollo de este artículo.
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