Discussione
I pazienti umani con gravi innalzamenti della pressione sanguigna vengono avviati a un trattamento antipertensivo più aggressivo (es, dosi più elevate di farmaci o più farmaci che vengono iniziati allo stesso tempo) rispetto ai pazienti con moderato aumento della pressione sanguigna.15 L’obiettivo del trattamento antipertensivo è quello di ottenere un controllo efficace della SBP il più rapidamente possibile, pur suscitando pochi effetti avversi, al fine di diminuire il rischio di (ulteriore) TOD. I predittori della dose necessaria per ottenere un controllo efficace della pressione sanguigna in un singolo paziente potrebbero aiutare a raggiungere questo obiettivo, e gli studi sull’uomo si sono sforzati di identificare i predittori della risposta a diverse classi di farmaci antipertensivi.16-18
Nello studio attuale, i gatti con una SBP più alta alla presentazione avevano bisogno di una dose maggiore di amlodipina per diminuire la SBP a livelli accettabili. Inoltre, la diminuzione della SBP associata al trattamento con amlodipina era indipendentemente e positivamente associata sia alla SBP di pretrattamento che alla concentrazione plasmatica di amlodipina. La somministrazione di una dose più alta in mg/kg è stata associata a concentrazioni plasmatiche di amlodipina proporzionalmente più alte. Questo risultato suggerisce che la variazione individuale del gatto nella farmacocinetica dell’amlodipina o la conformità del proprietario è improbabile che spieghi la dose necessaria per ottenere un controllo efficace della pressione sanguigna con amlodipina nella maggior parte dei gatti. Tuttavia, è da notare che solo i gatti con un controllo accettabile sono stati inclusi in questo studio, e non si può escludere che la compliance giochi un ruolo nei gatti che non rispondono a dosi più elevate, come i gatti che hanno bisogno di una dose di 2,5 mg q24h, o hanno bisogno di farmaci aggiuntivi come il benazepril. La stessa correlazione diretta tra la concentrazione plasmatica di amlodipina e la diminuzione della pressione sanguigna si verifica negli esseri umani e nei ratti.8, 19
La SBP prima del trattamento era indipendentemente associata alla diminuzione assoluta della pressione sanguigna con il trattamento antipertensivo. Questo potrebbe essere spiegato dai protocolli clinici utilizzati. Mentre nei soggetti ipertesi umani, sono stati descritti obiettivi specifici di pressione sanguigna per diverse situazioni cliniche,2 l’obiettivo per tutti i gatti arruolati nello studio attuale era una SBP di <160 mmHg. La maggiore diminuzione della pressione sanguigna potrebbe quindi essere spiegata dall’avere una pressione sanguigna più alta al basale. Tuttavia, è probabile che più fattori giochino un ruolo. Studi su pazienti umani hanno descritto che la risposta della pressione sanguigna all’amlodipina è maggiore con l’ipertensione più grave.17 Questo potrebbe indicare che nei soggetti più gravemente ipertesi, l’aumento della resistenza periferica gioca un ruolo maggiore nella fisiopatologia dell’ipertensione.17 L’amlodipina abbassa la pressione sanguigna agendo sulle cellule muscolari lisce vascolari, e la correlazione diretta tra il calo della pressione sanguigna e la concentrazione plasmatica di amlodipina potrebbe indicare che l’aumento della resistenza vascolare sistemica è (parzialmente) responsabile dell’aumento della pressione sanguigna nei gatti.
I gatti che avevano bisogno di un aumento della dose a 1,25 mg avevano una concentrazione plasmatica di potassio significativamente inferiore. La concentrazione plasmatica di potassio è regolata dal RAAS e dai reni, e ci sono molteplici spiegazioni possibili per il riscontro di una minore concentrazione plasmatica di potassio nei gatti meno reattivi. Una spiegazione potrebbe essere che una maggiore attivazione del RAAS si è verificata nei gatti del gruppo B rispetto ai gatti del gruppo A. L’attivazione del RAAS è variabile nei gatti ipertesi,13 e gli ACE-inibitori mostrano una relativa mancanza di efficacia. Ciò implica che, sebbene possano essere coinvolti, è improbabile che i meccanismi renina-dipendenti siano la causa principale dell’ipertensione nei pazienti felini. Nei gatti che richiedono alte dosi di amlodipina per trattare l’ipertensione, dovrebbero essere esplorate altre possibili cause di base dell’ipertensione associate a una bassa concentrazione plasmatica di potassio, una delle quali è l’aumento della concentrazione plasmatica di aldosterone non dipendente dalla renina. L’incidenza riportata di iperaldosteronismo primario è in aumento nei gatti,20 probabilmente a causa di una maggiore consapevolezza della malattia. L’aldosterone non è stato misurato nei gatti nello studio attuale, e gli esami ecografici addominali non sono stati eseguiti di routine, e quindi non è chiaro se questa malattia abbia avuto un ruolo. Va notato che la maggior parte dei gatti inclusi in questo studio avevano una CKD concomitante. L’ipopotassiemia è abbastanza comune nei gatti con CKD e potrebbe essere dovuta a una minore assunzione o a una maggiore perdita urinaria di potassio.21 I gatti ipertesi inclusi in questo studio avevano una funzione renale comparabile e la percentuale di gatti con CKD e gatti con IRIS CKD stadio 2 era uguale in entrambi i gruppi (Tabella 1), suggerendo che lo stadio della CKD non ha avuto un’influenza sulla risposta antipertensiva osservata. Un’altra spiegazione potrebbe risiedere nel rene. Molti trasportatori funzionano come regolatori dell’equilibrio acido-base, del volume del sangue e della pressione sanguigna, e difetti o disturbi in questi trasportatori, sia a causa di malattie renali che di mutazioni genetiche, potrebbero contribuire all’ipertensione.22, 23 Attualmente mancano pubblicazioni sulla genetica dell’ipertensione nei gatti.
Nessuna delle altre variabili cliniche e biochimiche ha predetto la dose necessaria di amlodipina. La concentrazione di creatinina plasmatica non era significativamente diversa tra i gruppi inclusi in questo studio e non funzionava come predittore della risposta antipertensiva. La maggior parte dei soggetti ipertesi umani sono diagnosticati con ipertensione essenziale, a differenza dei gatti, la maggior parte dei quali ha una malattia renale. Avere la CKD aumenta significativamente il rischio per un gatto di diventare iperteso11 e la maggior parte dei gatti inclusi nello studio attuale (45/59 gatti nel gruppo A e 26/41 gatti nel gruppo B) sono stati diagnosticati con CKD. Gli altri gatti sono stati considerati affetti da ipertensione idiopatica, poiché non è stata diagnosticata nessun’altra malattia sottostante. È tuttavia possibile che una parte di questi gatti soffrisse di CKD non azotemica. Non è stata trovata alcuna correlazione tra la creatinina e la risposta alla SBP, contrariamente a quanto è stato descritto negli esseri umani.2 Questo potrebbe essere spiegato dal fatto che la popolazione felina è più omogenea nella funzione renale rispetto alla popolazione umana, poiché la maggior parte dei gatti con ipertensione soffre di CKD,1 mentre negli esseri umani, la CKD rappresenta solo una minoranza dei casi di ipertensione.2 Una spiegazione alternativa potrebbe essere che il bere abituale e la dialisi contribuiscono al carico di fluidi negli esseri umani, mentre la CKD nel gatto è associata a disidratazione o ipovolemia, che tende a portare a una riduzione della pressione sanguigna.24
I gatti che alla fine hanno avuto bisogno di una dose maggiore per controllare adeguatamente la loro pressione sanguigna avevano una pressione sanguigna significativamente più alta alla presentazione, ma entrambi i gruppi avevano una SBP comparabile quando il controllo normotensivo veniva raggiunto. Poiché c’era una correlazione indipendente tra la diminuzione assoluta della SBP e la concentrazione plasmatica di amlodipina, si potrebbe suggerire che i gatti con una maggiore SBP alla presentazione iniziale devono essere iniziati immediatamente con una dose maggiore di amlodipina. Sulla base dell’associazione tra SBP alla visita ipertensiva e la dose richiesta, la dose iniziale proposta per i gatti con una SBP ≥200 mmHg sarebbe 1,25 mg di amlodipina al giorno. Esistono in letteratura casi di grave ipotensione a seguito di un sovradosaggio di amlodipina negli esseri umani,25 e pertanto la raccomandazione è di monitorare la pressione sanguigna del paziente 1 settimana dopo l’inizio del farmaco. La relazione tra la concentrazione plasmatica di amlodipina e la riduzione assoluta della SBP non è stata esaminata nel gatto e gli studi che indagano il margine di sicurezza dell’amlodipina e gli studi farmacocinetici e farmacodinamici (PK/PD) devono essere eseguiti per confermarlo.
Questo studio ha una serie di limitazioni. In primo luogo, i gatti sono stati scelti per questo studio sulla base di dati acquisiti storicamente, il che significa che informazioni cliniche potenzialmente importanti, come il tempo dell’ultima somministrazione, mancavano per la maggior parte dei soggetti, precludendone l’inclusione nelle analisi statistiche. Tuttavia, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche abbiano già raggiunto lo stato stazionario nei gatti inclusi in questo studio, il che potrebbe significare che l’ora dell’ultima somministrazione era un’informazione meno importante. In secondo luogo, ai gatti sono stati prelevati campioni di sangue solo quando c’era un’indicazione clinica per farlo. Questo significa che non possiamo essere certi se i gatti che hanno avuto bisogno di un aumento della dose da 0,625 a 1,25 mg/giorno stavano veramente ricevendo il farmaco alla visita in cui la dose è stata aumentata. Tuttavia, i gatti che avevano una dose di 1,25 mg/giorno avevano anche una concentrazione di amlodipina nel sangue che era due volte più alta di quella dei gatti che avevano 0,625 mg, e i gatti che avevano bisogno di 1,25 mg per controllare adeguatamente la loro pressione sanguigna avevano anche una pressione sanguigna significativamente più alta alla presentazione. Questo rende meno probabile che la conformità fosse un problema nei gatti meno reattivi. Il fatto che ci sia una relazione diretta tra la dose orale e la concentrazione plasmatica, con un raddoppio della dose di amlodipina che comporta un raddoppio della concentrazione plasmatica, indica che le differenze nella biodisponibilità orale non sembrano giocare un ruolo nella resistenza relativa di certi gatti.
In conclusione, i gatti che hanno bisogno di una dose più alta di amlodipina per raggiungere una SBP target di <160 mmHg hanno una SBP più alta alla diagnosi della loro ipertensione, e una concentrazione plasmatica di potassio inferiore. La risposta clinica, misurata dalla diminuzione della SBP, è correlata alla concentrazione plasmatica di amlodipina e alla SBP alla visita ipertensiva. I gatti con una pressione sanguigna più alta alla presentazione potrebbero beneficiare di una dose iniziale più alta di amlodipina. Sulla base dei dati di questo studio, dosi di 1,25 mg di amlodipina potrebbero essere considerate per la terapia dell’ipertensione sistemica nei gatti con SBP ≥200 mmHg alla diagnosi. Il lavoro futuro è necessario per indagare se c’è una differenza nei meccanismi fisiopatologici che causano l’ipertensione nei gatti che rispondono bene e nei gatti che rispondono meno bene.