La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il testosterone undecanoato iniettabile (Aveed, Endo Pharmaceuticals), per il trattamento degli uomini con ipogonadismo, ma con un boxed warning e restrizioni di prescrizione molto forti.
Aveed è una formulazione depot a lunga durata di testosterone in olio di ricino e benzil benzoato. Offre un nuovo programma di dosaggio, con una singola iniezione intramuscolare da 3 ml (750 mg) somministrata una volta all’inizio della terapia, a 4 settimane e poi ogni 10 settimane successive.
L’approvazione segue 3 precedenti rifiuti di Aveed da parte della FDA per problemi di sicurezza e rischio/beneficio e arriva appena un mese dopo che la FDA ha annunciato che sta studiando i dati di sicurezza cardiovascolare per tutte le preparazioni di testosterone.
La FDA sta richiedendo che l’etichetta di Aveed contenga un avvertimento per quanto riguarda i rischi di gravi microembolie polmonari (POME) e anafilassi e sta rendendo il prodotto disponibile solo attraverso uno schema di distribuzione limitata noto come valutazione del rischio e strategia di mitigazione (REMS) per garantire che sia usato solo in uomini per i quali i benefici superano i rischi.
Ma un esperto, Bradley D. Anawalt, MD, capo della medicina presso l’Università di Washington Medical Center, Seattle, ha detto a Medscape Medical News che – nonostante le preoccupazioni cardiovascolari, che dice richiedono ulteriori indagini – accoglie con favore l’approvazione. Aveed offrirà agli uomini con livelli di testosterone veramente bassi e ipogonadismo un’opzione di trattamento più conveniente rispetto ai preparati attualmente disponibili e ha altri potenziali vantaggi, ha osservato.
REMS rivisto; vantaggi Aveed su altri prodotti
Il REMS richiede che i pazienti devono essere osservati per 30 minuti dopo l’iniezione per escludere gravi POME o anafilassi, che le impostazioni sanitarie e i fornitori siano appositamente certificati per prescrivere e distribuire Aveed, e che devono avere attrezzature in loco e personale addestrato per gestire tali emergenze.
Endo Pharmaceuticals dovrà valutare l’efficacia del REMS e riferire i suoi risultati all’agenzia su base regolare.
“Lo prescriverò. Penso che molti uomini lo preferiranno a causa della convenienza”, ha detto il dottor Anawalt a Medscape Medical News, notando che il prodotto è stato usato in modo sicuro in Europa e altrove nel mondo per molti anni.
“La sicurezza riguarda la tosse e la preoccupazione che l’olio in cui è sospeso il testosterone sia stato embolizzato nel polmone. La tosse transitoria è un effetto collaterale raro con questo prodotto e non visto con altri iniettabili di testosterone.”
Il dottor Anawalt, che non ha legami finanziari con Endo Pharmaceuticals o qualsiasi altra azienda, ha aggiunto che le reazioni del sito di iniezione con Aveed sono rare ma leggermente più comuni rispetto ad altri prodotti iniettabili di testosterone a causa dei maggiori volumi iniettati.
E ha detto che Aveed ha “grandi vantaggi”, tra cui meno iniezioni (circa ogni 2 o 3 mesi), meno fluttuazioni nei livelli di testosterone e possibilmente meno rischio di eritrocitosi.
L’ultima volta che la FDA ha respinto Aveed è stato nel maggio 2013, a seguito di una riunione congiunta in aprile del suo comitato consultivo per la salute riproduttiva farmaci e il comitato consultivo per la sicurezza della droga e la gestione del rischio, in cui i voti dei membri del pannello erano equamente divisi 9-9 sulla sicurezza complessiva della sostituzione del testosterone e 17-1 contro l’adeguatezza del REMS che la società aveva proposto al momento.
In una dichiarazione fornita a Medscape Medical News, la FDA ha detto che “aveva attentamente considerato le raccomandazioni del comitato consultivo congiunto e ha approvato Aveed con un avvertimento inscatolato per informare gli operatori sanitari sui rischi di grave POME e anafilassi”. Il REMS per l’approvazione è più restrittivo di quello che l’azienda ha originariamente proposto, ha aggiunto, con “elementi per garantire un uso sicuro per gestire… i rischi.”
Rischi cardiovascolari: Una nuova preoccupazione?
Lo stesso giorno Endo ha annunciato l’approvazione della FDA, il gruppo di difesa dei consumatori Public Citizen ha inviato una lettera al commissario della FDA Margaret Hamburg, MD, chiedendo che la decisione sia invertita, notando che le preoccupazioni cardiovascolari riguardanti l’uso di testosterone sono sorte dopo la riunione del comitato consultivo.
L’indagine della FDA sulla sicurezza cardiovascolare per tutti i preparati di testosterone è stata innescata dalla recente pubblicazione di 2 studi che suggeriscono che gli uomini che li prendono possono avere un aumentato rischio di morte, infarto miocardico o ictus ischemico.
“È probabile, se non certo, che il voto contro la sicurezza sarebbe stato ancora maggiore se ci fosse stata una presentazione e una discussione dei rischi cardiovascolari noti in quel momento”, scrive il fondatore del Public Citizen Health Research Group e consigliere senior Sidney M. Wolfe, MD.
Il 25 febbraio, Public Citizen aveva pubblicato una petizione per mettere un avvertimento a scatola chiusa su tutti i prodotti di testosterone e per ritardare la decisione sull’approvazione di Aveed.
In risposta a una domanda su questo, la FDA ha detto Medscape Medical News che sta “esaminando tutti i dati pertinenti, comprese le nuove pubblicazioni. La FDA non ha alcuna prova che possa suggerire che i rischi cardiovascolari, se presenti, con l’uso di Aveed sono diversi da quelli di altri prodotti di testosterone approvati.”
Il dottor Anawalt è d’accordo. “Credo che il recente clamore sulle preoccupazioni di un aumento del rischio cardiovascolare con la terapia di testosterone sia infondato. I dati non supportano le recenti conclusioni che il testosterone potrebbe aumentare il rischio cardiovascolare”, ha detto a Medscape Medical News.
Ha aggiunto che anche se alte dosi di terapia di testosterone potrebbe aumentare il rischio di eventi cardiovascolari in anziani, uomini fragili o uomini con malattia cardiovascolare stabilita, “che rimane non dimostrato da buoni studi clinici.”
Ha anche detto Medscape Medical News, “La revisione della FDA sarà utile se stimola il finanziamento pubblico, scientificamente solidi studi clinici che confrontano il testosterone e placebo negli uomini con ipogonadismo.
“Nel frattempo, i medici dovrebbero continuare a trattare gli uomini con sintomi, segni e prove biochimiche di ipogonadismo maschile con dosi fisiologiche di testosterone”. Ma “i medici dovrebbero essere cauti nel prescrivere testosterone agli uomini basati esclusivamente su livelli di testosterone bassi o basso-normali”, ha concluso.
Il Dr. Anawalt e il Dr. Wolfe non hanno riportato relazioni finanziarie rilevanti.