Alfentaniili
Alfentaniili, fentanyylin voimakas, lyhytvaikutteinen analogi, jakautuu nopeasti aivoihin ja keskeisiin elimiin, minkä jälkeen se jakautuu nopeasti kauempana sijaitseviin paikkoihin. Se on noin neljänneksen voimakkaampi kuin fentanyyli ja sen vaikutusaika on kolmanneksen lyhyempi. Yhden bolusinjektion jälkeen lääkkeen pienentynyt jakautumistilavuus johtaa huomattavasti lyhyempään eliminaation puoliintumisaikaan. Sen alhainen lipidiliukoisuus mahdollistaa veri-aivoesteen heikomman läpäisyn. Pitoisuus aivokudoksessa on huomattavasti pienempi kuin plasmassa. Narkoottisen vaikutuksen kesto näyttää määräytyvän uudelleen jakautumisen ja eliminaation perusteella. Uudelleenjakautumisperiaate toimii pienessä kerta-annosinfuusiossa, kun taas eliminaatio määrittää suuren kerta-annoksen, usean pienen kerta-annosinfuusion tai jatkuvan infuusion vaikutuksen. Alfentaniili metaboloituu maksassa oksidatiivisella N-dealkylaatiolla ja O-demetylaatiolla CYP3A4-järjestelmässä (Yun ym., 1992). Farmakologisesti inaktiiviset metaboliitit erittyvät virtsaan (Camu ym., 1982), ja tärkein metaboliitti on noralfentaniili. Alfentaniilin metaboliaa katalysoivat CYP3A3/4 ja CYP3A5 (Klees ym., 2005). Yksilöiden väliset erot tämän sytokromin ilmentymisessä ja sen herkkyydessä induktoreille ja inhibiittoreille saattavat selittää kliinisen vaihtelun alfentaniilin kinetiikassa ja dynamiikassa (Kharasch ja Thummel, 1993). Vaikka sukupuolten väliset erot CYP:n aktiivisuudessa voivat vaikuttaa lääkeaineen metaboliaan, Kharasch ja muut (1997) eivät nuorilla naisilla tehdyssä tutkimuksessa havainneet eroja alfentaniilin puhdistumassa kuukautiskierron eri päivinä. Erot CYP:n aktiivisuudessa voivat vaikuttaa merkittävästi alfentaniilin farmakokinetiikkaan, erityisesti sen kontekstisidonnaiseen puoliintumisaikaan. Käyttämällä normaalia, matalaa ja korkeaa CYP3A4-aktiivisuutta Kharasch ja muut (1997b) ovat tietokonesimulaatioiden avulla esittäneet, että alfentaniili voi käyttäytyä samalla tavalla kuin remifentaniili (korkea CYP3A4-aktiivisuus) tai fentanyyli (matala CYP3A4-aktiivisuus) (kuva 6-19).
Valkuaisaineisiin sitoutumisella on merkittävä vaikutus alfentaniilin farmakokinetiikkaan. Alfentaniili sitoutuu 88-95-prosenttisesti proteiineihin plasmassa ja on riippumaton pitoisuudesta ja veren pH:sta. Alfentaniilin sitoutumisesta eniten vastuussa oleva plasman proteiini on α1-happoinen glykoproteiini. Aikuisilla alfentaniilin sitoutumisessa ja farmakokinetiikassa tapahtuu muutoksia kardiopulmonaalisen ohitusleikkauksen aikana ja sen jälkeen (Hug, 1984). Sairaustilat, kuten loppuvaiheen munuaisten tai maksan vajaatoiminta, voivat muuttaa opioidien sitoutumista proteiineihin lapsilla. Davis ja muut (1989b) tutkivat maksa- ja munuaissairauksien vaikutuksia alfentaniilin sitoutumisominaisuuksiin. Terveisiin lapsiin verrattuna munuaissairauspotilailla proteiiniin sitoutuminen väheni merkittävästi (89,2 ± 5,4 % verrattuna 93,1 ± 3,2 %:iin), α1-happoglykoproteiinipitoisuus nousi (108,8 ± 44,3 verrattuna 71,8 ± 30 %:iin).7 mg/dl), eikä albumiinipitoisuudessa tapahtunut muutosta (3910 ± 754 vs. 4555 ± 524 mg/dl), kun taas maksasairautta sairastavilla potilailla proteiinien sitoutuminen väheni merkittävästi (85,9 ± 6,2 % vs. 93,1 ± 3,2 %), α1-happoglykoproteiinipitoisuudessa ei tapahtunut muutosta (65,8 ± 31,8 vs. 71,8 ± 30,7 mg/dl) eikä albumiinipitoisuudessa tapahtunut muutosta (3045 ± 1255 vs. 4555 ± 524 mg/dl). Alfentaniilin sitoutumista on tutkittu aikuisilla palovammapotilailla, ja sen on todettu lisääntyneen 90 prosentista 94 prosenttiin proteiiniin sitoutuneena (Macfie ym., 1992). Koska alfentaniili sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, pienilläkin muutoksilla lääkkeen vapaassa fraktiossa voi olla merkittäviä farmakodynaamisia vaikutuksia potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.
Alfentaniilin farmakokinetiikkaa on tutkittu sekä aikuisilla että lapsilla, mutta eri-ikäisistä lapsista on saatavissa vain vähän tietoa. Taulukossa 6-13 on esitetty alfentaniilin rajalliset, ikään ja kehitykseen liittyvät farmakokineettiset tiedot. Meistelmanin ja muiden (1987) tutkimuksessa 5 ± 1,1-vuotiailla lapsilla oli huomattavasti pienempi jakautumistilavuus ja lyhyempi eliminaation puoliintumisaika mutta samanlaiset puhdistuma-arvot verrattuna 31 ± 4-vuotiaisiin nuoriin aikuispotilaisiin. Gorskey ja muut (1987) eivät havainneet eroa jakautumistilavuudessa, eliminaation puoliintumisajassa tai puhdistumassa 3-12 kuukauden ikäisillä imeväisillä verrattuna 1-14-vuotiaisiin lapsiin. Roure ja muut (1987) puolestaan totesivat, että 33 ± 18 kuukauden ikäisillä lapsilla oli nopeampi puhdistuma ja eliminaation puoliintumisaika mutta samanlaiset jakautumistilavuudet kuin aikuisilla. Kuten Maitre ja muut (1987) totesivat aikuisten alfentaniilin farmakokinetiikkaa koskevissa populaatiotutkimuksissa, erot farmakokineettisissä profiileissa pediatristen tutkimusten välillä voivat liittyä alfentaniilin suureen vaihteluun potilaiden välillä. Davis ja muut (1989a) ovat tutkineet yksittäisen alfentaniiliboluksen farmakokinetiikkaa vastasyntyneillä keskosilla ja vanhemmilla lapsilla. Heidän tutkimuksessaan vastasyntyneillä ennenaikaisilla lapsilla oli huomattavasti pidempi eliminaation puoliintumisaika (525 ± 305 vs. 60 ± 11 minuuttia), hitaampi puhdistuma (2,2 ± 2,4 vs. 5,6 ± 2,4 ml/kg minuutissa) ja suuremmat jakautumistilavuudet (1,0 ± 0,39 vs. 0,48 ± 0,48.19 L/kg) kuin vanhemmilla lapsilla havaitut (kuva 6-20).
Killian ja muut (1990) havaitsivat raportissaan raskausajan vaikutuksesta alfentaniilin farmakokinetiikkaan vastasyntyneillä lapsilla, että alfentaniilin kinetiikassa ei ollut muutosta ennenaikaisesti syntyneiden ja terminaalivuosina syntyneiden lasten välillä. Wiest ja muut (1991) tutkivat alfentaniilin kinetiikkaa vastasyntyneillä latausannoksen ja vaihtelevan jatkuvan infuusioreitin jälkeen. Jakautumattoman analyysin mukaan puhdistuma oli 3,24 ml/kg minuutissa, jakautumistilavuus 0,54 l/kg ja eliminaation puoliintumisaika 4,1 tuntia. He kuitenkin havaitsivat alfentaniilin plasmapitoisuuden ja plasmapuhdistuman vaikutuksen.
Munuaisten vajaatoiminnan ja kirroosin vaikutuksia alfentaniilin kinetiikkaan tutkittiin aikuis- ja lapsipotilailla. Chauvin ja muut (1987a) ovat tutkineet alfentaniilin farmakokinetiikkaa aikuispotilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta. Alfentaniilin puhdistuma- ja puoliintumisaika-arvot olivat samankaltaiset munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja kontrollipotilailla, mutta alfentaniilin jakautumistilavuudet vakaassa tilassa olivat munuaistautia sairastavilla potilailla huomattavasti suuremmat kuin kontrollipotilailla. Kun alfentaniilin kineettiset arvot korjattiin proteiineihin sitoutumisen osalta, vakiotilaiset jakautumistilavuudet ja sitoutumattoman lääkeaineen puhdistumanopeudet olivat kuitenkin samankaltaisia molemmissa potilasryhmissä.
Ferrier ja muut (1985) osoittivat kirroosin vaikutukset alfentaniilin farmakokinetiikkaan aikuisilla. Kirroosipotilailla on pienempi kokonaisplasmapuhdistuma (1,60 vs. 3,06 ml/kg minuutissa) ja pidentynyt terminaalinen eliminaation puoliintumisaika (219 vs. 97 minuuttia), mutta samanlainen jakautumistilavuus (0,390 vs. 0,355 L/kg) verrattuna kontrollipotilaisiin.
Aikuisilla tehdyistä tutkimuksista poiketen alfentaniilin farmakokinetiikkaan lapsilla, joilla on kolestaattinen maksasairaus tai loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka ovat menossa joko maksan- tai munuaisensiirtoon, sairausprosessi ei näytä vaikuttavan (Davis ym, 1989b). Se, liittyykö tämä ero ikään vai tautitilojen taustalla olevaan patofysiologiaan, on vielä vailla vastausta.
Muiden huumausaineiden tavoin alfentaniili aiheuttaa ventilaatiovastekäyrän siirtymisen oikealle. Vaikka tämä siirtymä on annosriippuvainen, ventilaatiota alentavat vaikutukset häviävät 30-50 minuuttiin annoksen antamisen jälkeen (Kay ja Pleuvry, 1980; Kay ja Stephenson, 1980).
Goldberg ja muut (1992) totesivat, että terveillä aikuispotilailla pitkäaikainen alfentaniilin anto johti toisinaan valtimohapen desaturaatioon ja hyperkapneettisen hengitysvoiman lamaantumiseen siitäkin huolimatta, että potilaat olivat helposti herätettävissä. Lihasjäykkyyttä voi esiintyä nopeasti vaikuttavien opiaattien, kuten fentanyylin, sufentaniilin ja alfentaniilin, yhteydessä. Pokela ja muut (1992) ovat raportoineet, että vastasyntyneillä esiintyy jäykkyyttä alfentaniilin antamisen jälkeen.
Alfentaniilin kardiovaskulaarisia vaikutuksia arvioitiin sekä pienen että suuren infuusioannoksen aikana (Kay ja Pleuvry, 1980; Kay ja Stephenson, 1980). Annoksilla 150 mcg/kg havaittiin sykkeen, keskimääräisen valtimopaineen ja systeemisen verisuoniresistanssin laskevan. Keuhkojen kapillaarikiilapaine, keuhkovaskulaarinen vastus, oikean eteisen paine ja keuhkovaltimopaine nousivat hieman (Kramer ym., 1983).
Aikuisilla on tutkittu neuroendokriinistä stressivastetta alfentaniililla. Alfentaniili vaimentaa stressivastetta epätäydellisesti. Suuret alfentaniiliannokset voivat tylsyttää GH-, ADH- ja kortisolivasteen ohitukseen. Epinefriini- ja noradrenaliinipitoisuudet kohoavat ohituksen alkaessa (Stanley ym., 1983; deLange ym., 1983), 1982).
Lapsilla Meretoja ja Rautiainen (1990) totesivat, että 1 kuukauden ja 2 vuoden ikäisillä lapsilla oraalinen flunitratsepaamin esilääkitys ja alfentaniilibolus 20 mcg/kg, jota seurasi jatkuva infuusio 0,5 mcg/kg/minuutti, antoivat riittävän sedaation potilaille, jotka hengittivät spontaanisti huoneilmaa ja joille tehtiin sydänkatetri. Näillä potilailla hemodynaamiset muuttujat muuttuivat alle 11 %.
Aikuisille Ausems ja Hug (1986) ovat määritelleet alfentaniilin Cp50-arvot erilaisille kirurgisille ja anestesia-ärsykkeille (kuva 6-21). Käyttämällä näitä aikuisten Cp50-plasmaarvoja voidaan arvioida alkuvaiheen bolus- ja infuusionopeudet lapsille.