Esittely
Johdanto
Jatkuvat havainnot statiinien kardiovaskulaarisista hyödyistä ovat johtaneet siihen, että ne ovat yleistyneet laajalti kliinisessä käytännössä. Kliinisten tapahtumien jäännösriski on kuitenkin edelleen huomattava, mikä viittaa tarpeeseen kehittää lisähoitostrategioita, jotka vähentävät edelleen kardiovaskulaarista riskiä statiinihoitoa saavilla potilailla. Lisäksi monilla potilailla on vaikeuksia sietää statiineja sellaisina annoksina, joita tarvitaan, jotta saavutetaan kardiovaskulaaristen verisuonitautien ehkäisyä koskevissa ohjeissa tarkoituksenmukaiseksi katsottu lipidien alenemisaste. On oltu kiinnostuneita kehittämään lähestymistapoja, joilla voidaan alentaa tehokkaammin matalan tiheyden lipoproteiinikolesterolia (LDL-C), joka on sydän- ja verisuoniriskiin liittyvä aterogeeninen lipidiparametri. Lisäksi on pyritty voimakkaasti kehittämään hoitomuotoja, jotka nostavat suuren tiheyden lipoproteiinikolesterolia (HDL-C), jonka uskotaan suojaavan ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin kehittymiseltä.
CETP
Kolesteryyliesterin siirtoproteiini (CETP) on plasmassa oleva tekijä, jolla on tärkeä rooli rasva-aineenvaihdunnassa helpottamalla esteröidyn kolesterolin vaihtoa suuritiheyksisestä lipoproteiinista (HDL) erittäin pienitiheyksiseen lipoproteiiniin (VLDL) ja pienitiheyksiseen lipoproteiiniin (LDL).1 On vielä selvittämättä, toimiiko CETP ensisijaisesti muodostamalla tunnelin lipoproteiinien välille vai toimiiko se sukkulana lipidilajien siirtämiseksi hiukkasten välillä. Innostusta farmakologisten estäjien kehittämiseen tukivat havainnot, joiden mukaan HDL-C:n nostamisella ja LDL-C:n alentamisella2 on suotuisia vaikutuksia ateroskleroottiseen plakkiin kaniinimalleissa3-6 ja että matalaan CETP:n aktiivisuuteen liittyvät polymorfismit johtavat pienempään sydän- ja verisuoniriskiin1,7,8 . Vaikka CETP:n aktiivisuuden vähentämiseksi on kehitetty lukuisia lähestymistapoja, kuten oligosense-antinukleotideja ja rokotteita, eniten huomiota on kiinnitetty pienimolekyylisten estäjien kehittämiseen.3-6
Kokemukset aiemmista CETP:n estäjistä
Varhaiset kokemukset pitkälle edenneestä kliinisestä kehityksestä CETP:n estäjistä ovat olleet pettymyksiä (taulukko 1). Torsetrapibi oli ensimmäinen aine, joka eteni laajaan sydän- ja verisuonitutkimukseen. Tutkimus kuitenkin lopetettiin ennenaikaisesti, koska siinä havaittiin liikaa kuolleisuutta ja sydän- ja verisuonitapahtumia. Näin tapahtui siitä huolimatta, että HDL-C-arvo nousi yli 60 prosenttia ja LDL-C-arvo laski 20 prosenttia statiinihoitoa saaneilla potilailla.9 Samanaikaisesti kolmessa verisuonten kuvantamistutkimuksessa ei pystytty osoittamaan, että torcetrapibilla olisi ollut suotuisia vaikutuksia kaulavaltimoiden intima-mediaalisen paksuuden tai sepelvaltimoiden ateroskleroosin etenemisen hidastumiseen.10-12
  |
Taulukko 1 Kliinisen kehityksen pitkälle edenneiden CETP:n estäjien ominaisuuksia |
Tämä pettymyksen aiheuttava havainto herätti huolen siitä, että CETP:n estolla saattaa olla haitallisia vaikutuksia HDL:n toimintaan. Useat havainnot viittasivat kuitenkin siihen, että HDL:n toiminnallisuus säilyi ehjänä torcetrapibilla. HDL edistää edelleen kolesterolin effluxia CETP-puutoksen ja torcetrapibihoidon yhteydessä.13 Lisäksi plakin regressiota ja alhaisempaa kardiovaskulaaristen tapahtumien määrää havaittiin torcetrapibilla hoidetuilla potilailla, jotka saavuttivat korkeimmat HDL-C-pitoisuudet.14,15,15 Havainnot, joiden mukaan torcetrapibi lisäsi lisämunuaisen aldosteroni- ja kortisolisynteesiä ja lisäsi aortan seinämän endoteliinin ilmentymistä, viittasivat siihen, että torcetrapibilla oli kohteen ulkopuolisia myrkyllisyyksiä.9,15,16 Nämä havainnot tasoittivat tietä sellaisten muiden CETP:n estäjien kehitykselle, joilla ei ollut tällaisia kohteen ulkopuolisia vaikutuksia.
Dalsetrapibi on tehottomampi CETP:n estäjä, ja se nostaa HDL-C:tä vain 30 % ilman, että se alentaa LDL-C:tä. Vaiheen II tutkimukset osoittivat, että dalcetrapibilla ei ollut torcetrapibiin liittyviä off-target-vaikutuksia eikä haitallisia vaikutuksia endoteelin toimintaan tai valtimon seinämän tulehdukseen.17,18 Suuri lopputulostutkimus, joka suoritettiin 8 viikkoa akuutin sepelvaltimotautioireyhtymän jälkeen hoidetuilla potilailla, osoitti kuitenkin, ettei sillä ollut vaikutusta kardiovaskulaaritapahtumiin.19 Myöhemmät tutkimukset ovat osoittaneet, että ADCY9-polymorfismia kantavilla potilailla oli suotuisia vaikutuksia kolesterolin effluksiaktiivisuuteen ja tulehdusmarkkereiden vähäisempään lisääntymiseen, mikä liittyi sydän- ja verisuonitapahtumien ja kaulavaltimoiden intima-mediaalisen paksuuden etenemisen vähenemiseen20 . Tämä on johtanut innovatiiviseen kliiniseen tutkimukseen, jossa tätä polymorfismia kantavat potilaat satunnaistetaan prospektiivisesti dalcetrapibihoitoon tai lumelääkehoitoon sen määrittämiseksi, johtaako tämä farmakogenominen lähestymistapa potilaiden valintaan kliinisesti merkitykselliseen hyötyyn tapahtumien vähenemisen kannalta.
Dalsetrapibi on voimakas CETP:n estäjä, joka sai aikaan HDL-C:n nousun yli 125 % ja LDL-C:n alenemisen yli 30 % monoterapiana tai yleisesti määrättyjen statiinihoitoannosten lisänä.21 Tämän aineen laaja kardiovaskulaarisia tuloksia koskeva tutkimus kuitenkin lopetettiin kliinisen hyödyn puuttumisen vuoksi.22 Vaikka lipidimuutokset olivat suotuisia eikä torcetrapibiin liittyvästä toksisuudesta ollut näyttöä, yhdessäkään potilasalaryhmässä ei havaittu kardiovaskulaaristen tapahtumien vähenemistä.22 Muissa lipiditutkimuksissa osoitettiin C-reaktiivisen proteiinin ja apolipoproteiini (apo) E:n ja apoC-III:n lisääntymistä, mikä korreloi HDL-C:n muutosten kanssa.23 Se, onko kliinisen hyödyn puuttuminen suotuisista lipidivaikutuksista huolimatta osoitus mahdollisesta proinflammatorisesta tilasta vai suurempien HDL-partikkelien kyvystä kuljettaa aterogeenisiä tekijöitä, kuten apoC-III:a, on vielä selvittämättä. Erityisen kiinnostavaa on, että kaikissa näissä CETP:n estäjiä koskevissa tutkimuksissa tähän mennessä tehdyissä ex vivo -mittauksissa solujen kolesterolieffluksin mittaukset näyttivät lisääntyvän CETP:n estäjähoidon yhteydessä.23 Tämän seurauksena on huomattavaa epäselvyyttä siitä, miksi CETP:n estäjät eivät ole tähän mennessä tuottaneet kardiovaskulaarista hyötyä.
Anacetrapib
Anacetrapib on lipofiilinen ja voimakas CETP:n estäjä, jota on tutkittu laajalti eri puolilla. HDL-C-tasojen voimakkaan nousun lisäksi anasetrapibi saa aikaan pitoisuusriippuvaisen LDL-C:n, apoB:n ja lipoproteiini(a):n (Lp(a):n) alenemisen.24 Nämä vaikutukset on osoitettu johdonmukaisesti prekliinisissä ja ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa, joiden perusteella arvioitiin anasetrapibin vaikutusta kardiovaskulaarisiin hoitotuloksiin laajassa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa. Luottamus tämän kliinisen kehitysohjelman jatkamiseen perustui tutkimuksiin, jotka osoittivat, että anasetrapibilla ei todennäköisesti ole torsetrapibilla havaittuja toksisia vaikutuksia. Teho- ja turvallisuusprofiilin selvittämisen lisäksi anasetrapibilla tehdyt tutkimukset ovat mahdollistaneet voimakkaiden CETP:n estäjien vaikutuksen luonnehtimisen rasva-aineenvaihduntaa sääteleviin tekijöihin.
Kokemuksia eläinkokeista
Eläinmallien käyttöä CETP:n estäjiä koskevissa tutkimuksissa kyseenalaistaa havainto, jonka mukaan ateroskleroosin tutkimuksessa yleisesti käytetyt hiirimallit eivät endogeenisesti ilmentä CETP:tä. Sen sijaan kanit ilmentävät konstitutiivisesti CETP:tä samalla tavalla kuin ihmiset. Hiirimallit ovat olleet tärkeitä, koska niiden avulla on pystytty osoittamaan, että torcetrapibin haitalliset vaikutukset verenpaineeseen ja verisuonistoon havaitaan ilman CETP:tä, mikä tukee todennäköisyyttä, että kyseessä on kohteen ulkopuolinen vaikutus.25 CETP:n geneettinen ilmentyminen käyttäen ApoE*3Leiden. CETP-TG-hiiren avulla on voitu tutkia anasetrapibihoidon vaikutusta ateroskleroosiin, ja on saatu näyttöä annosriippuvaisista suotuisista vaikutuksista leesioiden kokoon ja koostumukseen riippumatta siitä, annettiinko sitä monoterapiana vai yhdistelmänä atorvastatiinin kanssa.26 Tämä havaittiin huolimatta lisäraporteista, joiden mukaan anasetrapibihoitoon liittyi endoteelin toiminnan heikkenemistä tässä mallissa.27 Tuoreemmissa tutkimuksissa on havaittu anasetrapibin pitkäaikainen varastoituminen valkoiseen rasvakudokseen, ja rasvakudospitoisuudet ovat pienentyneet vain minimaalisesti yli vuoden kuluttua annostelusta.28 Tämän ymmärtäminen on ollut tärkeää, sillä anasetrapibin pitkäaikaisen disposition tutkiminen annostelun jälkeen on ollut käynnissä. Syyrialaisella kultahamsterilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että in vivo käänteisen kolesterolin kuljetuksen mittaukset ovat lisääntyneet anasetrapibin vaikutuksesta.29 Ei tiedetä, vaikuttaako tämä osaltaan mahdollisiin ateroskleroosia ehkäiseviin vaikutuksiin.
Kani-mallilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet ristiriitaisia tuloksia anasetrapibin vaikutuksesta endoteeliin. Aortassa tehdyt tutkimukset osoittivat, että anasetrapibihoito tehostaa endoteelin korjaantumista denudaatiovaurion jälkeen ja parantaa endoteelin toimintaa,30 toisin kuin hiirimalleissa tehdyt havainnot. Takaraajan iskemiamallissa anasetrapibihoitoon liittyi kollateraalisten verisuonten muodostumisen lisääntyminen prosessissa, joka on riippuvainen skavenger-reseptorista, SR-BI:stä ja PI3K/Akt-reiteistä31. Tämä viittaa mahdolliseen suotuisaan vaikutukseen angiogeneesiin.
Kokemuksia aineenvaihduntatutkimuksista
Vakaiden isotooppien lisääntyvä käyttö on mahdollistanut yksittäisten lipoproteiinien tuotannon ja katabolian tutkimisen, jolloin on mahdollista luonnehtia erilaisten tautitilanteiden ja terapeuttisten interventioiden vaikutusta. Näiden tekniikoiden avulla on saatu useita tärkeitä käsityksiä anasetrapibin ja siten mahdollisesti voimakkaan CETP:n eston vaikutuksesta lipoproteiinien aineenvaihduntaan. HDL-C:n ja apoA-I:n lisääntyminen johtuu kunkin parametrin fraktionaalisen katabolisen nopeuden vähenemisestä ilman havaittavaa muutosta tuotannossa.32 Sitä vastoin apoB:n ja LDL-C:n havaittu väheneminen johtuu apoB:n fraktionaalisen katabolisen nopeuden lisääntymisestä.33 Vastaavasti VLDL-triglyseridin fraktionaalisen katabolianopeuden lisääntyminen näyttäisi tukevan triglyseridipitoisuuksien havaittua alenemista anasetrapibin vaikutuksesta.34 Nämä anasetrapibin vaikutukset lipoproteiinien aineenvaihduntaan ovat ristiriidassa sen osoitetun Lp(a)-tuotannon vähenemisen kanssa.35 Näin ollen nämä aineenvaihduntatutkimukset ovat antaneet tärkeää tietoa CETP:n eston vaikutuksesta lipoproteiinien aineenvaihduntaan.
Vaikutus lipidiparametreihin kliinisissä tutkimuksissa
Lukuiset tutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet, että voimakas CETP:n esto saa aikaan voimakkaita muutoksia lipidiparametreissa, mukaan lukien HDL-C:n kohoaminen yli 130 %:lla, LDL-C:n pieneneminen 35 % – 40 %:lla ja Lp(a):n pieneneminen 25 %:lla, sekä systeemisen kolesterolin efflux-kapasiteetin lisääntyminen ja HDL:n tulehduksenvastainen potentiaali.24 Nämä lipidivaikutukset on osoitettu laajalla kardiovaskulaarisen riskin ja lähtötilanteen lipiditasojen kirjolla. Randomized Evaluation of Anacetrapib Lipid-Modifying Therapy in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (REALIZE) -tutkimuksessa arvioitiin anasetrapibihoidon vaikutusta 52 viikon ajan potilailla, joilla oli joko geneettisesti tai kliinisesti diagnosoitu heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia ja joiden lähtötilanteen LDL-C-pitoisuudet olivat suuremmat kuin hoidon tavoitteet. Tutkimus osoitti LDL-C:n pienenevän 36 %, mikä viittaa siihen, että CETP:n esto saattaa tarjota lisähoitokeinon lipidien alentamiseen potilailla, joiden LDL-C-tasot ovat edelleen liian korkeat vakiintuneista lääkehoidoista huolimatta.36
Tutkimuksessa Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib (DEFINE) arvioitiin anasetrapibin pidempiaikaisen annostelun vaikuttavuutta ja turvallisuutta 1623:lla potilailla, joilla on suuri verisuonitautiriski. Tämä tutkimus suoritettiin torcetrapibi-ohjelman päättymisen jälkeen, mikä mahdollisti sen, että voitiin todeta, että riskinä on osoittaa samantasoista kliinistä toksisuutta. Bayes-analyysin perusteella todettiin, että anasetrapibilla ei ollut tällaisia vaikutuksia 94 prosentin todennäköisyydellä, mikä oli rauhoittavaa ja antoi sysäyksen laajan sydän- ja verisuonitautitutkimuksen aloittamiselle. Tässä tutkimuksessa havaittiin arvioitujen sydän- ja verisuonitapahtumien vähenemistä, mikä johtui pääasiassa sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteiden vähenemisestä.24 Myöhemmässä analyysissä havaittiin pysyviä lipidimuutoksia anasetrapibin annostelun lopettamisen jälkeen, mikä johti rasvakudosjakauman laajempaan karakterisointiin ja anasetrapibin pitkään terminaaliseen puoliintumisaikaan, jonka todettiin pysyvän verenkierrossa useiden vuosien ajan.37
Vaikutus sydän- ja verisuonitapahtumiin
Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification (REVEAL) -tutkimuksessa arvioitiin anasetrapibin vaikutusta sydän- ja verisuonitapahtumiin suuren riskin potilailla. Tässä kliinisessä tutkimuksessa 30 449 potilasta, joilla oli todettu ateroskleroottinen sydän- ja verisuonitauti (sydäninfarkti, aivoverenkierron ateroskleroottinen sairaus, perifeerinen valtimotauti tai diabetes, johon liittyi oireinen sepelvaltimotauti ja johon ei liittynyt akuuttia tapahtumaa viimeisten 3 kuukauden aikana) ja jotka olivat yli 50-vuotiaita, hoidettiin anasetrapibilla 100 mg päivässä tai vastaavalla lumelääkkeellä päivittäin 4,1 vuoden mediaaniseuranta-ajan. Lähtötilanteessa LDL-C:n keskiarvo oli 61 mg/dl, ei-HDL-C:n keskiarvo 92 mg/dl ja HDL-C:n keskiarvo 40 mg/dl, mikä viittaa siihen, että potilaita hoidettiin nykystandardien mukaan hyvin.38
Vertailtuna lumelääkkeeseen anasetrapibilla hoidetuilla potilailla havaittiin 104 % korkeampi HDL-C:n taso ja 18 % matalampi ei-HDL-C:n taso. Sepelvaltimotautikuoleman, sydäninfarktin tai sepelvaltimoiden revaskularisaation yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman esiintyvyys väheni 9 % anasetrapibiryhmässä (10,8 % vs. 11,8 %, P=0,004). Anasetrapibiin liittyi merkittävä sydäninfarktin väheneminen 13 % (6,1 % vs. 6,9 %, P=0,007) ja sepelvaltimoiden revaskularisaation väheneminen 10 % (7,1 % vs. 7,9 %, P=0,01), mutta sepelvaltimotautikuoleman (2,5 % vs. 2,8 %, P=0,25) tai sepelvaltimoiden iskeemisen aivohalvauksen (3,2 % vs. 3,2 %) vähenemättömyys. Tärkeää on, että tapahtumakäyrät erosivat toisistaan vasta yli kahden vuoden kuluttua. CETP:n estäjiä koskevien aiempien havaintojen mukaisesti anasetrapibihoitoon liittyi pienempi uuden diabeteksen ilmaantuvuus (5,3 % vs. 6,0 %, P=0,0496). Ryhmien välillä ei ollut merkittäviä eroja syövän tai muiden vakavien haittavaikutusten riskin suhteen.38
Tämä on tärkeä havainto. Ensimmäistä kertaa suuri sydän- ja verisuonitutkimus osoitti, että voimakkaan CETP:n estäjän antaminen vähensi vakavia sydän- ja verisuonitapahtumia. Tämä havainto tehtiin kliinisessä tutkimuksessa, johon kuului suurempi tutkimuskohortti ja jossa hoidon kesto oli paljon pidempi kuin aiemmissa CETP:n estäjiä koskevissa tutkimuksissa. Myöhemmät analyysit ovat osoittaneet, että kliinisten tapahtumien vähenemisen aste oli yhteydessä muun kuin HDL-C:n vähenemiseen, mikä vahvistaa samankaltaisen suhteen muissa lipidejä alentavissa tutkimuksissa38. Tulokset ovat yhdenmukaisia Mendelin satunnaistamistutkimuksista saatujen raporttien kanssa, joissa ennustettiin, että CETP:n farmakologinen esto vähentäisi sydän- ja verisuonitapahtumia 8-12 %.39 Erityisen mielenkiintoista on, että nämä geneettiset tutkimukset viittaavat mahdolliseen epäsuhtaan LDL-C:n ja apoB:n alentamisen ja CETP:n estäjien välillä samanaikaisen statiinihoidon yhteydessä, mikä viittaa siihen, että CETP:n estosta voi olla suurempi hyöty, kun sitä annetaan monoterapiana.39 Tällaisen annostelulääkkeen vaikutusta ei ole vielä arvioitu laajassa kliinistä hoitoa koskevassa tutkimuksessa. REVEAL-tutkimuksen tulokset havaittiin myös kohortissa, jota hoidettiin erittäin hyvin vakiintuneilla kardioprotektiivisilla aineilla. Se, olisiko suurempi hyöty osoitettu kohortissa, jonka LDL-C oli lähtötilanteessa huonommin hallinnassa, jää vielä selvittämättä.
Seuraavana kysymyksenä anacetrapibin tarinassa on, saadaanko tämä aine siirrettyä kliiniseen käytäntöön. Vaikka anasetrapibi johti sydän- ja verisuonitapahtumien merkittävään vähenemiseen, 9,1 prosentin vähennys on suhteellisen vaatimaton. On epävarmaa, katsotaanko tämä hyöty riittäväksi perusteeksi uuden terapeuttisen lääkkeen käyttöönotolle. Lisäanalyysit, joissa määritetään tämän lääkkeen kustannustehokkuus, ovat tärkeitä tällaisia päätöksiä tehtäessä. On myös vielä selvitettävä, vaikuttaako anasetrapibin pitkä terminaalinen puoliintumisaika, jonka ei ole tähän mennessä osoitettu aiheuttavan turvallisuuskysymyksiä, siihen, voidaanko sitä käyttää kliinisessä käytännössä.
Yhteenveto ja tulevaisuuden suuntaviivat
Kahden vuosikymmenen ajan CETP:n eston kehittäminen sydän- ja verisuonitautien ennaltaehkäisyn lähestymistapana on herättänyt suurta kiinnostusta. Huolimatta peräkkäisistä pettymyksistä useissa kehitysohjelmissa, kyky siirtää anasetrapibin suotuisat vaikutukset lipidiparametreihin sydän- ja verisuonitapahtumiin antaa toivoa siitä, että CETP:n estosta on hyötyä klinikassa. Se, onko tämän aineen pitkäaikainen rasvakertymä vaikuttanut siihen, että anasetrapibin käyttöä ei ole hyväksytty viranomaishyväksyntää varten, jää vielä selvittämättä. Vastaavasti ei tiedetä, eteneekö toinen voimakas CETP:n estäjä, TA-8995, kliinisessä kehityksessä. Nämä tutkimukset ovat kuitenkin tuoneet uutta valoa CETP:n estäjien mahdollisuuksiin tarjota kliinistä hyötyä potilaille, joilla on suuri verisuoniriski.
Paljastukset
SJN on saanut tutkimustukea AstraZenecalta, Amgenilta, Antheralta, Eli Lillyltä, Esperionilta, Novartikselta, Cerenisiltä, The Medicines Companyltä, Resverlogixilta, Infraredxiltä ja Rochelta, Sanofi-Regeneron ja LipoScience, ja hän on AstraZenecan, Eli Lillyn, Antheran, Omtheran, Merckin, Takedan, Resverlogixin, Sanofi-Regeneronin, CSL Behringin, Esperionin ja Boehringer Ingelheimin konsultti. BAD ei ilmoita eturistiriitoja tässä työssä.
|
Barter PJ, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR. Kolesteryyliesterin siirtoproteiini. Uusi kohde HDL:n nostamiseksi ja ateroskleroosin estämiseksi. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):160-167. |
|||
|
Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML ym. Kolesteryyliesterin siirtoproteiinin estäjän vaikutukset HDL-kolesteroliin. N Engl J Med. 2004;350(15):1505-1515. |
|||
|
Rittershaus CW, Miller DP, Thomas LJ ym. Rokotteen aiheuttamat vasta-aineet estävät CETP:n aktiivisuutta in vivo ja pienentävät aortan leesioita ateroskleroosin kanin mallissa. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(9):2106-2112. |
|||
|
Sugano M, Makino N, Sawada S, ym. kolesteryyliesterinsiirtoproteiinia vastustavien antisense-oligonukleotidien vaikutus kolesteroliesterinsiirtoproteiinin ateroskleroosin kehittymiseen kolesterolilla ruokituissa kaneissa. J Biol Chem. 1998;273(9):5033-5036. |
|||
|
Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, Minowa T, Maeda K, Shinkai H. Kolesteryyliesterin siirtoproteiinin estäjä vaimentaa ateroskleroosia kaneilla. Nature. 2000;406(6792):203-207. |
|||
|
Morehouse LA, Sugarman ED, Bourassa PA, ym. CETP-aktiivisuuden esto torcetrapibilla vähentää alttiutta ruokavalion aiheuttamalle ateroskleroosille uusiseelantilaisissa valkoisissa kaneissa. J Lipid Res. 2007;48(6):1263-1272. |
|||
|
Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, ym. kolesteryyliesterinsiirtoproteiinin genotyyppien yhteys CETP:n massaan ja aktiivisuuteen, lipidipitoisuuksiin ja sepelvaltimoiden riskiin. JAMA. 2008;299(23):2777-2788. |
|||
|
Johannsen TH, Frikke-Schmidt R, Schou J, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. CETP:n geneettinen inhibitio, iskeeminen verisuonitauti ja kuolleisuus sekä mahdolliset haitat. J Am Coll Cardiol. 2012;60(20):2041-2048. |
|||
|
Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al; ILLUMINATE Investigators. Torsetrapibin vaikutukset potilailla, joilla on suuri sepelvaltimotapahtumien riski. N Engl J Med. 2007;357(21):2109-2122. |
|||
|
Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al; ILLUSTRATE Investigators. Torsetrapibin vaikutus sepelvaltimoiden ateroskleroosin etenemiseen. N Engl J Med. 2007;356(13):1304-1316. |
|||
|
Bots ML, Visseren FL, Evans GW, et al; RADIANCE 2 Investigators. Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus. Lancet. 2007;370(9582):153-160. |
|||
|
Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, et al; RADIANCE 1 Investigators. Torcetrapibin vaikutus kaulavaltimon ateroskleroosiin familiaalisessa hyperkolesterolemiassa. N Engl J Med. 2007;356(16):1620-1630. |
|||
|
Yvan-Charvet L, Matsuura F, Wang N ym. Kolesteryyliesterin siirtoproteiinin esto torcetrapibilla lisää vaatimattomasti makrofagien kolesterolin effluxia HDL:ään. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(5):1132-1138. |
|||
|
Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM, Tardif JC, Nissen SE. Kolesteryyliesterin siirtoproteiinin esto, suuren tiheyden lipoproteiinin nosto ja sepelvaltimoiden ateroskleroosin eteneminen: Insights from ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulation. 2008;118(24):2506-2514. |
|||
|
Barter P. Lessons learned from the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events (ILLUMINATE) trial. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):10E-15E. |
|||
|
Vergeer M, Stroes ES. Joidenkin kolesteroliesterin siirtoproteiinin estäjien farmakologia ja off-target-vaikutukset. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):32E-38E. |
|||
|
Lüscher TF, Taddei S, Kaski JC, et al; dal-VESSEL Investigators. Dalsetrapibin verisuonivaikutukset ja turvallisuus potilailla, joilla on sepelvaltimotauti tai joilla on sepelvaltimotaudin riski: dal-VESSEL-satunnaistettu kliininen tutkimus. Eur Heart J. 2012;33(7):857-865. |
|||
|
Fayad ZA, Mani V, Woodward M, et al; dal-PLAQUE Investigators. Dalsetrapibin turvallisuus ja teho ateroskleroottiseen tautiin käyttäen uutta ei-invasiivista multimodaalista kuvantamista (dal-PLAQUE): satunnaistettu kliininen tutkimus. Lancet. 2011;378(9802):1547-1559. |
|||
|
Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al; dal-OUTCOMES Investigators. Dalsetrapibin vaikutukset potilailla, joilla on äskettäinen akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä. N Engl J Med. 2012;367(22):2089-2099. |
|||
|
Tardif JC, Rhéaume E, Lemieux Perreault LP, ym. dalcetrapibin kardiovaskulaaristen vaikutusten farmakogenomiset determinantit. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(2):372-382. |
|||
|
Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJ, et al. Effects of the CETP inhibitor evacetrapib administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and LDL cholesterol: a randomized controlled trial. JAMA. 2011;306(19):2099-2109. |
|||
|
Lincoff AM, Nicholls SJ, Riesmeyer JS, et al; ACCELERATE Investigators. Evasetrapibi ja kardiovaskulaariset tulokset korkean riskin verisuonitaudissa. N Engl J Med. 2017;376(20):1933-1942. |
|||
|
Nicholls SJ, Ray KK, Ballantyne CM, et al; ACCENTUATE Investigators. Kolesteryyliesterin siirtoproteiinin eston, statiinin tai ezetimibin vertailevat vaikutukset lipiditekijöihin: ACCENTUATE-tutkimus. Atherosclerosis. 2017;261:12-18. |
|||
|
Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al; Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Anacetrapibin turvallisuus potilailla, joilla on sepelvaltimotauti tai joilla on suuri riski sairastua sepelvaltimotautiin. N Engl J Med. 2010;363(25):2406-2415. |
|||
|
Forrest MJ, Bloomfield D, Briscoe RJ, et al. Toretrapibin aiheuttama verenpaineen nousu on riippumaton CETP:n estosta ja siihen liittyy lisääntynyt verenkierrossa oleva aldosteronipitoisuus. Br J Pharmacol. 2008;154(7):1465-1473. |
|||
|
Kühnast S, van der Tuin SJ, van der Hoorn JW, et al. Anasetrapibi vähentää ateroskleroosin etenemistä pääasiassa vähentämällä muuta kuin HDL-kolesterolia, parantaa leesioiden stabiilisuutta ja lisää atorvastatiinin edullisia vaikutuksia. Eur Heart J. 2015;36(1):39-48. |
|||
|
Simic B, Mocharla P, Crucet M, et al. Anacetrapib, but not evacetrapib, impairs endothelial function in CETP-transgenic mice in spesifisestä HDL-C lisäyksestä huolimatta. Atherosclerosis. 2017;257:186-194. |
|||
|
Krishna R, Gheyas F, Liu Y, ym. anasetrapibin krooninen anto liittyy kertymiseen rasvakudokseen ja hitaaseen poistumiseen. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(5):832-840. |
|||
|
Castro-Perez J, Briand F, Gagen K, et al. Anasetrapibi edistää käänteistä kolesterolin kulkeutumista ja irtotavarana tapahtuvaa kolesterolin erittymistä syyrialaisilla kultahamstereilla. J Lipid Res. 2011;52(11):1965-1973. |
|||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. Kolesteryyliesterin siirtoproteiinin esto tehostaa endoteelin korjausta ja parantaa endoteelin toimintaa kaniinilla. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(3):628-636. |
|||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. HDL-tasojen nostaminen kolesteryyliesterinsiirtoproteiinin aktiivisuutta estämällä kaneilla, joilla on takaraajojen iskemia, liittyy lisääntyneeseen angiogeneesiin. Int J Cardiol. 2015;199:204-212. |
|||
|
Reyes-Soffer G, Millar JS, Ngai C, et al. Cholesteryl ester transfer protein inhibition with anacetrapib decreases fractional clearance rates of high-density lipoprotein apolipoprotein A-I and plasma cholesteryl ester transfer protein. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(5):994-1002. |
|||
|
Millar JS, Reyes-Soffer G, Jumes P, et al. Anacetrapib alentaa LDL:ää lisäämällä ApoB:n puhdistumaa lievästi hyperkolesteroleemisilla potilailla. J Clin Invest. 2015;125(6):2510-2522. |
|||
|
Millar JS, Lassman ME, Thomas T, ym. CETP:n eston vaikutukset anasetrapibilla VLDL-TG:n ja plasman apolipoproteiinien C-II:n, C-III:n ja E:n metaboliaan. J Lipid Res. 2017;58(6):1214-1220. |
|||
|
Thomas T, Zhou H, Karmally W, et al. CETP:n (kolesteryyliesterinsiirtoproteiini) inhibitio anasetrapibilla vähentää lipoproteiini(a):n tuotantoa lievästi hyperkolesteroleemisilla potilailla. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(9):1770-1775. |
|||
|
Kastelein JJ, Besseling J, Shah S, ym. Anasetrapibi lipidejä muokkaavana hoitona potilailla, joilla on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (REALIZE): satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, vaiheen 3 tutkimus. Lancet. 2015;385(9983):2153-2161. |
|||
|
Gotto AM Jr, Kher U, Chatterjee MS, et al; DEFINE Investigators. Lipidit, turvallisuusparametrit ja lääkeainepitoisuudet anasetrapibin 2 vuoden lisähoidon jälkeen DEFINE-tutkimuksessa. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014;19(6):543-549. |
|||
|
HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative Group, Bowman L, Hopewell JC, Chen F, ym. anasetrapibin vaikutukset potilailla, joilla on ateroskleroottinen verisuonitauti. N Engl J Med. 2017;377(13):1217-1227. |
|||
|
Ference BA, Kastelein JJP, Ginsberg HN, ym. CETP:n estäjiin ja statiineihin liittyvien geneettisten varianttien yhteys lipoproteiinipitoisuuksiin ja kardiovaskulaariseen riskiin. JAMA. 2017;318(10):947-956. |