EU-GMP-oppaan liite 16 ”Certification by a Qualified Person and Batch Release” (Pätevän henkilön suorittama sertifiointi ja erän vapauttaminen) debytoi 15. huhtikuuta 2016. Liitteen mukaan erän sertifiointi luovutusta varten on pätevän henkilön (QP) ensisijainen tehtävä. Ennen erän sertifiointia ja vapauttamista QP:n on henkilökohtaisesti vahvistettava, että operatiiviset vastuut on täytetty ja että tutkimuslääkevalmistetta voidaan käyttää EU:ssa.
Liitteessä 16 yksilöidään 21 vastuualuetta, jotka QP:n on arvioitava kattavasti ennen lääkevalmisteen vapauttamista.1 Kliinisten toimitusten johtajina meidän on otettava lopullinen vastuu tutkimuslääkkeen suorituskyvystä tutkimuskäytön aikana. Säädökset esitetään yleensä suuntaviivoina, ja lukija päättää itse, miten vaatimustenmukaisuuden rima asetetaan. Jos rima asetetaan liian korkealle, riskinä on, että laadunvarmistusvalmisteen vapauttamisaikataulu pitenee; jos se asetetaan liian matalalle, se vaikuttaa lopullisen laadunvarmistusvalmisteen vapauttamiseen.
Yleisiä havaittuja sudenkuoppia:
- Ykyinen kliinisen lääketutkimuksen hakemus (CTA) ja tutkimuslääkkeen asiakirja-aineiston numero eivät ole saatavilla tai niitä ei ole asianmukaisesti ristiinviitattu
- Ei ole saatavilla riittäviä säilyvyystietoja osoitetun säilyvyysajan tueksi
- Auditointeja kaikista valmistus- ja testauslaitoksista ei ole saatavilla, tai CAPA:ita (korjaavia ja ehkäiseviä toimenpidesuunnitelmia) ei ole suljettu pois
Missä siis aloitetaan?
Toteuta toimitusketjusi QP-riskinarviointi
Euroopassa on markkinakohtaisia laatuvaatimuksia, jotka on täytettävä, ennen kuin lääkevalmistetta voidaan käyttää. Euroopassa kaikkien lääkevalmisteiden on oltava EU:n hyvien tuotantotapojen (Good Manufacturing Practices, GMP) vaatimusten mukaisesti QP:n sertifioimia. Koko toimitusketju on dokumentoitava toimitusketjukarttaan (ks. kaavio 1) ja sen riskit on arvioitava. Tämä sisältää kaiken vaikuttavasta lääkeaineesta (API) valmiiseen lääkevalmisteeseen.
Konsulttien ja kolmansien osapuolten käyttäminen
Käyttäessäsi konsulttia tai kolmatta osapuolta QP:n vapauttamistoimiin liittyvissä asioissa, on tärkeää, että konsultilla on asianmukainen koulutus kaikista toimitusketjun osa-alueista, joihin häntä on pyydetty osallistumaan. QP:n osallistuminen prosessiin on aina toimeksiantajan etu. Toimeksiantajan olisi myös kerättävä konsultin ansioluettelot, jotka osoittavat merkittävää kokemusta osallistumisalueelta.
Vahvassa toimitusketjussa on tyypillisesti useita QP:itä, jotka osallistuvat valmistusprosessin eri vaiheisiin. Kun mukana on useita QP:itä, tarvitaan ”QP to QP” -sopimus. ”Kaikki erän vaatimustenmukaisuuteen liittyvä vastuunjako laadunvalvojien kesken on määriteltävä asiakirjassa, josta kaikki osapuolet ovat virallisesti sopineet. ”2
Voi olla tilanteita, joissa laadunvalvojat kieltäytyvät tekemästä tällaista sopimusta. Jos näin käy, on tärkeää päästä yhteisymmärrykseen yrityksesi ja kunkin QP:n välillä, jotta QP:n ja QP:n välisen sopimuksen henki säilyy. On myös tärkeää sisällyttää tämä kaikkiin laatusopimuksiin, jotta voidaan välttää mahdolliset vaikutukset QP:n julkaisemiseen.
Valmistele QP-tutkimusyhteenveto ja toimitusketjukartta
Arvioidessaan QP:itä Dynavax havaitsi, että jokaisella QP:llä on omat mieltymyksensä QP-tutkimusyhteenvedon organisoinnista ja muodosta, ja Dynavax toimittaa suosikkimallien mallin, jota asiakasyritykset voivat käyttää. QP-tutkimusyhteenvedossa on tärkeää dokumentoida kliinisen tutkimuksen taustatiedot, mukaan lukien kopio tutkimussuunnitelmasta. Lisäksi on toimitettava toimitusketjukartta (ks. kaavio Regulatory Expectations of Supply Chain).
Understand Regulatory Expectations of your Supply Chain
”Vaikuttavan aineen ja lääkevalmisteen koko toimitusketju sertifiointivaiheeseen asti dokumentoidaan ja on QP:n käytettävissä.”. Tähän olisi sisällyttävä kaikki lähtöaineiden valmistuspaikat, lääkevalmisteen pakkausmateriaalit ja kaikki muut materiaalit, jotka on katsottu kriittisiksi valmistusprosessin riskinarvioinnin perusteella. ”4
Taustatietoja QP:n vapauttamista edellyttävästä tutkimuslääkkeestä on myös pakollista antaa. Sinun odotetaan antavan yksityiskohtaiset tiedot kaikista valmistuspaikoista, myös alihankintana toimivista paikoista, joilla katsotaan olevan mahdollinen vaikutus tuotteen laatuun, turvallisuuteen ja tehoon. Tämä selvitetään tekemällä toimitusketjulle virallinen riskinarviointi.
Lääkeaineen (DS) osalta sinun odotetaan toimittavan valmistusta ja testausta koskevat tiedot. Lääkevalmisteen osalta odotuksia ovat: valmistuspaikka, hyväksytyt kolmannen osapuolen testauspaikat, tuotteen vapauttaminen, stabiilisuus-/ säilyvyystestit, kliinisen pakkauspaikan tiedot, merkintäpaikan tiedot ja tietenkin varastointitiedot.
Auditointiraporttien saatavuus, auditointitiedot ja luottamuksellisuus
Erityistä painoa annetaan auditointiraporttien hyväksymiselle liitteessä 16. Kolmannen osapuolen kumppaneiden kanssa valmistaville toimeksiantajille tämä voi olla erityisen haastavaa, koska auditointiraporttien QP:n tarkastusta ei todennäköisesti ole muotoiltu kolmannen osapuolen kumppaneiden kanssa tehdyissä luottamuksellisuussopimuksissa. Odottakaa vastarintaa kolmansien osapuolten kumppaneilta ja tasapainottakaa laadunvalvojan tarkastustarpeet ja kolmansien osapuolten huolenaiheet.
Jatkossa, jos aiotte tehdä tutkimuksia EU:ssa, sisällyttäkää laatusopimukseenne lauseke, joka sallii laadunvalvojanne tarkastaa auditointiraportit sellaisten tutkimusten osalta, jotka ulottuvat EU:n jäsenvaltioihin ja joihin sovelletaan laadunvalvojan hyväksyntää. Käyttäkää myös mahdollisuuksien mukaan QP:tä kolmannen osapuolen auditoinneissa, jotta voitte kiertää kysymykset auditoinnin hyväksyttävyydestä EU:ssa.
”QP:llä olisi oltava pääsy kaikkiin asiakirjoihin, jotka helpottavat auditoinnin tuloksen tarkastelua ja ulkoistetun toiminnan jatkuvaa luotettavuutta. ”3
Auditointitietoja tukevat auditointitiedot on toimitettava kaikista EU:n ulkopuolella sijaitsevista toimipaikoista. EU:n toimivaltaisen viranomaisen vaatimukset:
- Toimittajan toimipaikan auditoinnit on suoritettava kolmen edeltävän vuoden aikana
- Auditoinnit suorittaa EU:n laadunvalvoja
- Aloitusmateriaalit täyttävät ja toimitusketju on turvattu, mukaan lukien kolmansien osapuolten suorittamat GMP-arvioinnit
- Tarvittavat auditoinnit on suoritettu ja auditointiraportit ovat saatavilla
- Toteutettu valmistus ja testaus on EU:n GMP:n mukaista
- Tuotanto- ja testausprosessit on validoitu
- Muutokset on arvioitu ja tutkimukset saatettu päätökseen
Vaihtoehtoisesti, voidaan toimittaa EU:n laadunvalvojan lausunto, jossa vahvistetaan, että tuotantopaikka toimii EU:n GMP-standardien mukaisesti, sekä tätä lausuntoa tukevien auditointien päivämäärät.
QP:n vapauttaminen
Tuotteen vapauttamista voidaan harkita sen jälkeen, kun mainitut tiedot on toimitettu QP:lle. Viime kädessä QP:n vapauttaminen on kaksivaiheinen prosessi:
Vaihe 1: ”Pätevän henkilön vakuutus EU:n hyvien tuotantotapojen vastaavuudesta kolmansissa maissa valmistettujen valmisteiden osalta (direktiivin 2001/20/EY 13 artiklan 3 kohdan b alakohta)”. Ilmoitus toimitetaan toimeksiantajan CTA-hakemuksen yhteydessä. Laadunvalvojan ilmoituksessa laadunvalvoja vakuuttaa, että erä on EU:n hyvien tuotantotapojen standardien ja EU:n CTA:n mukainen. Tämän hyväksynnän myötä erä luovutetaan tutkimuksen toimeksiantajalle käytettäväksi tutkimuksessa CTA-hyväksynnän saatuaan.
Vaihe 2: Toimeksiantajan/viranomaisen vapauttaminen voi tapahtua, kun toimeksiantajalla on hallussaan kaikki vaadittavat hyväksynnät jostakin maasta, jolloin erä voidaan vapauttaa kyseistä maata varten. EU:n ulkopuolisten maiden osalta laadunvalvoja varmentaa ainoastaan GMP-standardien noudattamisen, minkä ansiosta laadunvalvoja voi luovuttaa erän kyseisille maille jo ennen kuin CTA-hakemus on tehty. Kun QP:lle on ilmoitettu, että kaikki hyväksynnät on saatu, tutkimuslääke voidaan lähettää EU:n toimipaikkoihin ja tutkimukseen voidaan aloittaa ilmoittautuminen.
Oppien oppi
- Aloita liitteen 16 valmistelu nyt
- Huomioi EU:n kliinisiä tutkimuksia koskevat vaatimukset varhaisessa vaiheessa
- Käsittele toimitusketjusi kaikki osa-alueet ja dokumentoi ne kattavasti
- Auditoi koko toimitusketjusi lääkeaineen ja lääkevalmisteen yhdenmukaisuuden osalta
- Keskustelkaa yrityksenne tarpeista useamman kuin yhden laadunvarmistajan kanssa
- Keskustelkaa valitsemienne laadunvarmistajien kanssa EU:n laadunvarmistusasiakirjojen julkaisuprosessin alkuvaiheessa
- Hankkikaa varanäyttönä toimiva(t) laadunvarmistaja(t) ennakoimattomien hätätilanteiden varalta
.
Yhteenveto
Liite 16:n toiminta on vasta alkutekijöissään, ja laadunvarmistusasiakirjoihin kohdistuvat odotukset kehittyvät jatkuvasti. Älä ylläty, jos QP:n odotukset muuttuvat QP-julkaisuprosessin aikana. Hanki siksi kaikki kirjallisesti, päivitä laatusopimuksesi niin, että ne sisältävät QP:n vapauttamistoimet, ja ennen kaikkea ole kärsivällinen ja jätä riittävästi aikaa.
Robert Bronstein
Director, Clinical Supplies Management
Dynavax Technologies
- Luettelo QP:n vastuualueiden täydellisistä vastuualueista on kohdassa 1.7 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/V4_AN16_201510_EN.PDF
- QP to QP shared responsibilities Section 1.4.3 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release
- Rely on third parties for audits Section 2.2 IV, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release
- Toimitusketju Section 1.7.2, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release (EU:n ohjeet ihmisille ja eläimille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista hyvistä tuotantotavoista, liite 16: Pätevän henkilön suorittama varmentaminen ja erän vapauttaminen)