Arthusreaktio rekombinantti-hepatiitti B -virusrokotteelle

Abstract

Vaikea, paikallinen, tulehduksellinen, myöhäisvaiheen reaktio, johon liittyi ihon nekroosi, ilmeni sen jälkeen, kun yhdelle pikkulapselle annettiin lihaksensisäinen injektio rekombinantti-hepatiitti B -virusrokotetta. Kliininen kulku ja ihottuman ulkonäkö olivat tyypillisiä Arthus-reaktiolle. Vaikka se ei ole identtinen tämän tapauksen kanssa, aiemmin raportoidut tapaukset komplementtivälitteisistä reaktioista hepatiitti B -virusinfektion tai rokotuksen jälkeen antavat teoreettista tukea tälle diagnoosille.

Rekombinanttinen hepatiitti B -virus (HBV) -rokote on osoittautunut turvalliseksi ja immunogeeniseksi, kun sitä on annettu imeväisille ja lapsille. Vakavia haittavaikutuksia tästä rokotteesta on raportoitu maailmanlaajuisesti vain harvoin. Raportoimme epätavallisen vaikeasta Arthus-tyyppisestä ihoreaktiosta, joka ilmeni rekombinantti-HBV-rokotteen antamisen jälkeen.

Tapausselostus. Heinäkuun puolivälissä 1992 äiti synnytti tapahtumattoman raskauden jälkeen keisarinleikkauksella 3380 g painavan naispuolisen lapsen Kaiser Permanente Medical Centerin sopimussairaalassa Fresnossa, Kaliforniassa. Lapsi syntyi keskosena. Vastasyntyneen rutiinihoitoon kuului 1 mg K-vitamiinia lihakseen, ja lapsi kotiutettiin sairaalasta toisena elinpäivänä. Vaippaihottuma ja blefariitti johtivat kahteen toimistokäyntiin, mutta molemmat tilat korjaantuivat ennen kuin vastasyntynyt tuotiin klinikalle 16 päivän iässä kahden viikon rutiinitutkimukseen, jonka tulokset olivat normaalit. Imeväisen paino nousi 3480 grammaan (50. persentiili), kun häntä ruokittiin lehmänmaidonkorvikkeella (Isomil; Abbott Laboratories). Ensimmäinen 0,5 ml:n annos HBV-rokotetta (Engerix-B; SmithKline Beecham Biologicals) annettiin lihaksensisäisesti oikeaan deltoideuslihakseen.

Syyskuun puolivälissä Kaiser Permanenten lääkärin vastaanotolla suoritetun 2 kuukauden terveystarkastuksen tulokset olivat normaalit. Vanhemmat eivät kuitenkaan ilmoittaneet, että lapsi oli viety paikallisen lastensairaalan päivystyspoliklinikalle kaksi viikkoa aiemmin projektiluonteisen oksentelun vuoksi. Vauvan terveystarkastuksen aikaan lapsi painoi 4520 grammaa (50. persentiili). Lapsi sai Similac-valmistetta (Abbott Laboratories), jossa oli rautaa, ja hän söi liikaa. Hänellä oli oksentelukohtauksia, joihin määrättiin oraalista rehydraatioliuosta. Rokotus siirrettiin seuraavalle viikolle.

Seuraavana päivänä vanhemmat kuitenkin ilmoittivat toiselle lääkärille, että lapsi oli oksentanut 2 viikon iästä lähtien. Akuutteja kuivumisen merkkejä ei havaittu, ja vain lievää anemiaa (hemoglobiiniarvo, 9,8 g/dl ) ja trombosytoosia (verihiutaleiden määrä, 472 × 103 solua/μl ) esiintyi.

Neljä päivää toisen lääkärin vastaanotolla käynnin jälkeen suoritettu ylemmän ruoansulatuskanavan kontrastitutkimus osoitti keskivaikeaa gastroesofageaalista refluksitautia ilman obstruktiota, jonka vuoksi ensisijainen lääkäri määräsi metoklopramidihydrokloridia (Reglan; Robins), jota annettiin annoksella 0,11 mg/kg kolme kertaa päivässä. Oksentelu hävisi.

Kaksi päivää myöhemmin, 73 päivän iässä, lapsi palautettiin neuvolaan suunniteltua rokotusta varten. Hän sai toisen annoksen, joka koostui 0,5 ml:sta HBV-rokotetta (Engerix-B), joka ruiskutettiin lihaksensisäisesti vasempaan deltoideuslihakseen, sekä 0,5 ml:sta kurkkumätä-, jäykkäkouristus-, hinkuyskä- ja kurkkumätärokotetta (DTP-rokote) (Connaught Laboratories), joka ruiskutettiin lihaksensisäisesti vasempaan reiden etupuolelle, sekä 0,5 ml:sta 0.5 ml Haemophilus influenzae tyyppi b -konjugaattirokotetta (Praxis Biologics) injektiona lihaksensisäisesti oikeaan reiden etuosaan ja 1 ml oraalista poliovirusrokotetta (Lederle Laboratories). Välittömiä ongelmia ei havaittu, ja lapsi vietiin kotiin.

Herätessään 3 tuntia rokotuksen jälkeen lapsi oli ärtyisä, itki kovaa, oli levoton ja lohduton eikä suostunut ottamaan pulloa. Imeväisikäinen palautettiin lääkärin vastaanotolle 4 tunnin kuluessa rokotuksesta, ja hän vaikutti melko sairaalta. Fyysisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että pulssi oli 190 lyöntiä/min, hengitystaajuus 60 henkeä/min itkien, verenpaine 88/52 mmHg ja happisaturaatio 87 % huoneilmaa hengittäessä. Takykardiaa ja takykardiaa esiintyi. Distaaliset raajat olivat kalpeat ja viileät. Vasemmalla poskella ja vasemmassa sivureidessä DTP-rokotuskohdan vieressä oli ihottumaa, jossa oli pieniä rakkuloita. Lapsi itki jatkuvasti korkealla äänellä. Alustava diagnoosi oli DTP-rokotuksen aiheuttama anafylaktinen reaktio, ja adrenaliinia annettiin ihon alle. Tässä vaiheessa hoidossa alkuperäinen sidontaliuska poistettiin rokotuskohdasta vasemmassa deltalihaksessa. Havaittiin suuri 1,5 cm × 1,0 cm:n kokoinen haavauma (kuva 1), jota ei ollut rokotuskohdan vastakkaisella puolella. Vanhemmat eivät näyttäneet poistaneen alkuperäisiä sidontanauhoja.

Vaikka imeväistytön vointi pysyi vakaana, hänet siirrettiin valinnaisesti paikalliseen lastensairaalaan, jossa hän viipyi neljä päivää. Vastaanottohetkellä ainoat poikkeavat laboratoriotulokset olivat kohtalaisen kohonnut kokonaisleukosyyttimäärä (18,4 × 106 solua/l), kohonnut epäkypsien granulosyyttien määrä (14 %) ja lievä hyperkalemia (5,8 mEq/l; 5,8 mmol/l). Nekroosikohdasta otetun näytteen viljelyssä havaittiin muutamia lieviä koagulaasinegatiivisten stafylokokkien pesäkkeitä. Konsultoiva plastiikkakirurgi suositteli paikallista haavanhoitoa ilman puhdistusta. Fresnon piirikunnan lastensuojeluviranomaisiin otettiin yhteyttä tutkinnan suorittamiseksi, mutta todisteita fyysisestä pahoinpitelystä ei löytynyt.

Kotiutumisen jälkeen lapsi otettiin vastaan arviointia ja rutiininomaista hyvinvointihoitoa varten neljä viikkoa reaktion häviämisen jälkeen. Kurkkumätä- ja jäykkäkouristustoksoidit ja solunulkoinen hinkuyskärokote, H. influenzae tyyppi b -rokote ja suun kautta otettava poliovirusrokote annettiin ilman komplikaatioita. Lapsen tilan diagnoosi osoitti, että hän oli ”allerginen” HBV-rokotteelle. Ihovaurio parani lopulta keloidiksi. HBV:n pinta-antigeenin vasta-aineiden kvantitatiivisen määrityksen tulokset olivat negatiiviset (eli vasta-aineita ei voitu osoittaa EIA:lla), IgE:n kokonaistaso oli normaali, eikä muita allergioita todettu.

Keskustelu. Rekombinanttisen HBV-rokotteen on osoitettu olevan turvallinen aikuisille ja lapsille. Rokotuksen aiheuttamaa paikallista reaktiota esiintyy pistoskohdassa, mutta lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa on todettu, että pistoskohdan kipu ei ollut yleisempää rokotetuilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Vakaviin haittavaikutuksiin ei ole kuulunut tässä raportoidun tyyppistä ihon nekroosia .

Erythema nodosum -oireyhtymää on raportoitu esiintyneen sekä seerumi- että rekombinantti-HBV-rokotteen rokottamisen jälkeen . Koska erythema nodosumia on esiintynyt myös luonnollisen infektion jälkeen, tällainen eryteema voi olla autoimmuunireaktio HBV:n pinta-antigeenille . Kun rokote annetaan ihon sisään, syntyy kliinisesti merkittävä, pysyvä ihoreaktio. Yhdessä tutkimuksessa , kuuden kuukauden seurannan jälkeen 67 %:lla rokotetuista potilaista oli näkyvä makula ja 18 %:lla induroitunut leesio; biopsianäytteissä näkyi perivaskulaarisia lymfohistiosyyttisiä infiltraatteja, joihin liittyi eriasteisia vaskuliitteja.

Nämä HBV:n pinta-antigeenin aiheuttamat viivästyneet yliherkkyysreaktiot ovat harvinaisia, eivätkä ne tavallisesti kehittynyttä yhtä voimakkaina tai nopeasti kuin tässä tapauksessa. Arthus-reaktio selittää löydöstämme paremmin. Vaikka Arthus-reaktioita on tutkittu laajasti eläimillä ja niiden on raportoitu esiintyvän vain harvoin immunisoinnin jälkeen, näitä reaktioita on raportoitu esiintyvän jäykkäkouristustoksoidilla tehdyn ihotestin jälkeen ja insuliinin antamisen jälkeen . Arthus-reaktio ilmenee tyypillisesti antigeenin ihonalaisen injektion jälkeen (toisin kuin meidän tapauksessamme, jossa antigeeni annettiin lihaksensisäisesti) pohjustetulle isännälle, jolla on korkea CF-vasta-ainepitoisuus. Eläimillä akuutti hemorraginen tulehdusreaktio saavuttaa maksimissaan voimakkuuden 2-6 tunnin kuluessa, ja alue voi nekroottiseksi muuttua . Reaktio tapahtuu hieman hitaammin ihmisillä, joilla se ilmenee 2-10 tunnin kuluessa ja on suurimmillaan 8-24 tunnin kuluttua . Histologisia löydöksiä ovat neutrofiilien akuutti tulehdusinfiltraatti, verisuonivaurio ja endoteelisolujen proliferaatio. Immunoglobuliinin, komplementin ja fibriinin laskeutumista tapahtuu .

Arthusreaktiot ovat komplementti- ja neutrofiiliriippuvaisia. Immuunikompleksien muodostuminen antigeenin ja vasta-aineen kohtaamisesta verisuonen seinämässä aktivoi klassisen Arthus-reaktioreitin. Syntyy kiinteitä C3-fragmentteja ja anafylatoksiineja C3a ja C5a, jotka lisäävät verisuonten läpäisevyyttä, aiheuttavat neutrofiilien tunkeutumista verisuonen seinämään ja saavat aikaan hemorragisen vaskuliitin . Tutumpi yleistyneen Arthus-reaktion tyyppi on seerumitauti, johon kuuluu komplementin kulutusta, urtikaria- ja morbilliformeruptions, kuumetta, lymfadenopatiaa, synoviittia ja proteinuriaa .

Toinen rokotteeseen liittyvän Arthus-reaktion ilmenemismuoto on epätyypillinen tuhkarokko-oireyhtymä, jota esiintyi lapsilla, jotka rokotettiin tapetulla tuhkarokko-rokotteella ja jotka sittemmin infektoituivat luonnollisella tuhkarokolla. Näillä lapsilla oli äkillisesti alkanut kuume, jota seurasi ihottuma, ja monilla näistä lapsista oli myös keuhkokuume ja keuhkopussineste . Näytteet, jotka saatiin, kun näille lapsille otettiin ihovauriobiopsia, osoittivat yhdistettyä Arthus- ja viivästynyttä yliherkkyysreaktiota . Lapsilla oli osittainen, mutta ei suojaava vasta-ainevaste tapetulle tuhkarokkorokotteelle; luonnollinen tuhkarokko aiheutti liioitellun ja epätasapainoisen vasta-ainevasteen, joka johti epätyypilliseen tuhkarokko-oireyhtymään.

Meille ei ole tiedossa aiempia raportteja biolääketieteellisestä kirjallisuudesta Arthus-reaktiosta rekombinantti-HBV-rokotteeseen. Tämä tapaus on epätavallinen myös siksi, että ”satelliitti”-ihottumaa esiintyi muualla kuin rokotuskohdassa, nekroosi alkoi nopeasti ja HBV:n pinta-antigeenin vasta-aineita ei osoitettu. Ihottuman esiintyminen useissa kohdissa ja ihon nekroosin laajuus kuvaavat tämän reaktion vakavuutta, joka on saattanut johtua rokotteen vuotamisesta iholle antohetkellä. HBV-vasta-aineiden puuttuminen voi yhdistää tämän Arthus-reaktion epätyypillisen tuhkarokko-oireyhtymän yhteydessä esiintyvään reaktioon, jossa toinen ei-suojaava ja ehkä CF-vasta-aine muodostuu sen jälkeen, kun ensimmäinen rokoteannos on annettu erillisenä injektiona; tämä vasta-aine aiheuttaa sitten vasta-aine-vasta-ainekompleksin välittämän reaktion.

Vaihtoehtoisia hypoteeseja tämän ihoreaktion syistä voisivat olla toinen rokote, joka on annettu erillisenä injektiona samaan paikkaan, joko yksittäisen injektiopullon tai koko rokote-erän kontaminaatio tai lapsen fyysinen pahoinpitely. Rutiininomainen toimistokäytäntömme, toissijainen tietokonepohjainen rokotustietue (joka sisältää injektiokohdan ja rokote-erän numeron) ja rokotukset antaneen sairaanhoitajan suullinen vahvistus tukevat kuitenkin kaikki ensisijaista asiakirjaa, joka osoittaa, että HBV-rokote annettiin lihakseen siihen ihokohtaan, jossa reaktio ilmeni. Lääkäriryhmämme oli ostanut >1000 annosta samaa erää HBV-rokotetta ja käyttänyt sitä useita kuukausia ennen kuin tämä episodi tapahtui. Tänä aikana ei havaittu muita epätavallisia reaktioita, eikä valmistaja raportoinut rokote-erän käytöstä johtuvista epätavallisista sivuvaikutuksista. Kun lapsen lastenlääkäri kysyi vanhemmilta injektiokohdan reaktiosta, he kiistivät poistaneensa liimanauhan tai käyttäneensä alueella lämpöä, kemikaaleja tai rohdosvalmisteita. Lisäksi lastensuojeluviraston henkilökunta ei löytänyt todisteita vanhempien huonosta käytöksestä.

Kiitokset

Kiitämme Gregg T. Pullenia avustamisesta valokuvauksessa ja Kaiser Foundation Research Instituten (Oakland, Kalifornia) lääketieteellisen toimituksen osastoa toimituksellisesta avusta.