Obstruktiivinen uniapneaoireyhtymä (OSAS) on yleisin unenaikaisen hengityshäiriön muoto. Hoitamaton OSAS liittyy liitännäissairauksien, kuolleisuusriskin, terveydenhuollon kustannusten ja liikenneonnettomuuksien lisääntymiseen (1). OSAS-oireyhtymää voidaan kuitenkin hoitaa erilaisilla menetelmillä, joista kultainen standardi on jatkuva positiivinen hengitystiepaine (CPAP), erityisesti silloin, kun OSA on vakava ja kun siihen liittyy liiallista päiväaikaista uneliaisuutta (2).
CPAP-hoito on suurelta osin osoittautunut tehokkaaksi uneliaisuuden, verenpainearvojen ja sydän- ja aivoverisuoniriskin vähentämisessä erityisesti silloin, kun se aloitetaan taudin varhaisessa vaiheessa ennen komplikaatioiden ilmaantumista (primaaripreventio) ja potilailla, jotka käyttävät laitetta >4 tuntia yössä (3,4), kun taas sen käyttöönoton hyödyt sekundaaripreventiossa ovat kiistanalaisempia (5).
Tehosta riippumatta osa potilaista ei kuitenkaan siedä CPAP-ventilaatiota joko psykologisista syistä tai CPAP-titrauksen erilaisten menetelmien ja hoitokohteiden vuoksi (6-8). CPAP-hoitoon sitoutumisen optimointi obstruktiivista uniapneaa (OSA) sairastavilla potilailla on siten suuri haaste unilääkärille. On raportoitu, että vain puolet potilaista noudattaa edelleen määrättyä CPAP-hoitoa kolmen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta (9).
Yksi erityiseksi tilaksi, jonka on äskettäin kuvattu liittyvän huonoon hoitomyöntyvyyteen, on kuvattu ”monimutkainen uniapneaoireyhtymä” (CompSAS). CompSAS:lle on ominaista, että CPAP-hoidon aikana kehittyy tai jatkuu keskeisiä apneoita tai hypopneoita potilailla, joilla oli alkuperäisen diagnostisen unitutkimuksen aikana pääasiassa obstruktiivisia apneoita. Lisäksi uusia sentraalisia apneoita on raportoitu myös suun kautta otettavien apuvälineiden käytön aloittamisen jälkeen sekä trakeostomian, leukakirurgian ja nenän tukkeutumisen kirurgisen poistamisen jälkeen (10).
CompSAS:n esiintyvyys näyttää vaihtelevan suuresti eri tutkimuksissa ja vaihtelevan 56 prosentista 18 prosenttiin. CompSAS:n esiintyvyyttä kliinisessä ympäristössä ei kuitenkaan ole niin helppo määritellä, kun otetaan huomioon tämän tilan dynaamiset piirteet, sillä joillakin potilailla tämä hengitysmalli paranee tai häviää unen aikana ja toisilla se ilmaantuu de novo. Yleisesti ottaen CompSAS on yleisempi miehillä, vaikeamman OSAS:n yhteydessä ja potilailla, joilla on sepelvaltimotauti tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, vaikka saatavilla oleva näyttö sen esiintymisestä ei olekaan kovin johdonmukaista (11-13).
Potilailla, joille kehittyy CompSAS-oireyhtymä, ei ole merkitseviä eroja iässä, päiväaikaiseen uneliaisuuteen liittyvässä väsymystasossa (Epworthin asteikon perusteella), keuhkojen toimintaparametreissa (eli pakotettuna uloshengitystilavuutena 1 s:n jaksossa) tai valtimoveren kaasuarvojen suhteen verrattuna potilaisiin, jotka eivät sairastu kompassiin. Lisäksi diagnostisen unitutkimuksen perusteella ei ole mahdollista ennustaa, tuleeko jollekin henkilölle kehittymään CompSAS (14,15).
Joidenkin tutkimusten mukaan suurimmalla osalla potilaista, joilla on CompSAS, CAI laskee merkittävästi seurannan aikana, jolloin unen tehokkuus paranee, herääminen unen alkamisen jälkeen vähenee ja heräämisten määrä vähenee verrattuna lähtötilanteen diagnostiseen yöhön (16). CPAP näyttää kuitenkin olevan tehokas joillakin potilailla ja tehoton toisilla; CompSAS saattaa kehittyä de novo 4 prosentille CPAP:lla hoidetuista OSAS-potilaista seurannan aikana (17). CPAP:n noudattamisesta on saatavilla hyvin vähän tietoa, mutta on esitetty viitteitä siitä, että CompSAS-potilailla CPAP:n vaikutus uneen sekä hengitysparametreihin on vähäisempi, heillä on enemmän hengenahdistusta, CPAP:n noudattaminen on huonompaa ja he raportoivat useammin naamarin spontaanista poistamisesta yöllä (18).
Liu ym. (19) tutki CPAP-hoidon aikana ilmenevän keskeisen uniapnean (Central Sleep Apnea, CSA) kehityskulkuja, jotka saatiin analysoimalla 133 006 potilaan CPAP-tietokanta yhdysvaltalaisesta telemonitorointilaitteen data-AirView-tietokannasta, joka sisälsi 133 006 potilasta, jotka käyttivät CPAP-hoitoa ¡Ý90 vuorokautta ja joilla oli ¡Ý1 vuorokausi, jolloin käyttö kesti ¡Ý1 h viikolla 1 ja viikolla 13. Sen jälkeen, kun oli analysoitu kiireellisen CSA:n esiintyminen tai puuttuminen lähtötilanteessa (viikolla 1) ja viikolla 13, määriteltiin neljä ryhmää seuraavasti: OSA (keskimääräinen CAI <5/h viikolla 1, <5/h viikolla 13); ohimenevä CSA (CAI ¡Ý5/h viikolla 1, <5/h viikolla 13); jatkuva CSA (CAI ¡Ý5/h viikolla 1, ¡Ý5/h viikolla 13); ilmaantuva CSA (CAI <5/h viikolla 1, ¡Ý5/h viikolla 13). Potilaat, joilla oli CSA CPAP-hoidon aikana, olivat iäkkäämpiä, ja heillä oli korkeampi jäännös-AHI ja CAI; potilailla, joilla oli emergentti CSA, oli myös merkitsevästi enemmän ilmavuotoa CPAP-hoidon aikana ensimmäisten 90 päivän aikana.
Compliance CPAP-hoitoon, joka ilmeni keskimääräisenä päivittäisten käyttötuntien lukumääränä ensimmäisten 90 päivän aikana, oli alhaisempi niillä, jotka tekivät vs. niillä, joille ei kehittynyt CSA:ta CPAP-hoidon aikana: keskimääräinen keskimääräinen käyttötuntimäärä oli 5,97 h/d (95 % CI, 5,96-5,98) niillä, joilla ei ollut CSA:ta, 5,75 h/d (5,68-5,83) niillä, joilla oli ohimenevä CSA, 5,87 h/d (5,75-5,99) niillä, joilla oli pysyvää CSA:ta, ja 5,66 h/d (5,52-5,80) niillä potilailla, joilla oli ilmaantuva CSA. Lisäksi potilailla, joilla CPAP-hoidon aikana esiintyi mitä tahansa CSA:ta, oli huomattavasti suurempi todennäköisyys lopettaa hoito 90 päivän jälkeen verrattuna potilaisiin, joille ei ollut kehittynyt CSA:ta.
Arvioitu todennäköisyys CPAP-hoidon jatkamiselle 300. päivänä oli 83 % OSA-ryhmässä, 79 % ohimenevän CSA:n, 76 % ja 72 % ohimenevän CSA:n, pysyvän CSA:n ja ilmaantuvan CSA:n ryhmissä vastaavasti. Kirjoittajia on kiitettävä näistä tuloksista, jotka sisälsivät suuren otoksen potilaita todellisesta elämästä ja tarjosivat lisäksi yhden viikon arviointi-ikkunoita ja toistuvia mittauksia, jotka perustuvat telemonitorointitietoihin. Tästä huolimatta on tunnustettava joitakin tämän tutkimuksen rajoituksia. Erityisesti ei ole raportoitu tietoja lähtötilanteen AHI:stä ja titrausta varten suoritetun unitutkimuksen tyypistä (koko yön titraus vs. jaettu yö), antropometrisistä parametreista, liitännäissairauksista tai lääkehoidon muutoksista, jotka olisivat voineet vaikuttaa raportoituihin CSA:n esiintyvyyslukuihin. Lisäksi populaatio oli heterogeeninen hoidon suhteen, ja siihen kuului sekä Auto CPAP:tä että kiinteää CPAP:tä käyttäviä potilaita; ja unen aikaiset ventilaatioparametrit on saatu ventilaatiotukilaitteesta eikä polysomnografisesta tutkimuksesta.
Mutta miten näihin tuloksiin pitäisi suhtautua? Miten tulkita niitä siitä näkökulmasta, että CPAP-hoidon noudattamisen ja tehokkuuden lisäämiseksi tarvitaan lisää ponnisteluja? Liu ym. tekivät epidemiologisen työn, joka herättää enemmän kysymyksiä kuin antaa vastauksia. Joitakin selityksiä heidän tuloksilleen voidaan päätellä vain patofysiologisista päättelyistä, mutta tätä kysymystä on ehkä käsiteltävä erityisesti tulevissa tutkimuksissa. CompSAS:n patogeneesi ei nimittäin ole täysin selvitetty, ja se liittyy todennäköisesti monimutkaiseen refleksimekanismien yhdistelmään (kuva 1). Erityisesti voidaan olettaa, että krooniseen ajoittaiseen ylempien hengitysteiden tukkeutumiseen unen aikana liittyvät (epämukavat) sopeutumisreaktiot (muun muassa diastolisen sydämen vajaatoiminnan, nesteen ylikuormituksen ja kemorefleksin desensitisaation kehittyminen) voivat altistaa ventilaatiokontrollin epävakaudelle (20). Mustat laatikot: obstruktiiviseen uniapneaan sekundaarisesti liittyvien tapahtumien kaskadi, joka puuttuu pian tämän taudin kulkuun ja suosii kemorefleksiaktivaatiota, jolloin ventilaatiovasteet kemiallisiin ärsykkeisiin siirtyvät vasemmalle ja jyrkkenevät. Tummanharmaat laatikot: obstruktiivisista uniapneoista johtuvien tapahtumien kaskadi, joka sekaantuu taudin myöhempään kulkuun (maladaptiivinen), jota lopulta suosivat liitännäissairaudet (esim. sydämen vajaatoiminta, johon liittyy nesteen kertyminen ja sydämen täyttöpaineiden nousu; liikalihavuus tai obstruktiiviset keuhkosairaudet, joihin liittyy mekaanisia rajoitteita), ja joka edistää ventilaatiokontrollin epävakaisuutta ja sentraalista uniapneaa (vaaleanharmaat laatikot). Valkoiset laatikot: tapahtumien kaskadi, joka on seurausta yöllisen ventilaation aloittamisesta ja joka lopulta edistää ventilaatiokontrollin epävakautta. Yhtenäiset viivat osoittavat positiivisia vuorovaikutuksia (+); katkoviivat osoittavat estäviä vuorovaikutuksia (-). CO2, hiilidioksidi; O2, happi; LV, vasen kammio; NIV, ei-invasiivinen ventilaatio; SNS, sympaattinen hermosto.
Samankaltainen skenaario on hiljattain kuvattu ventilaatiokontrollin osalta rasituksen aikana potilailla, joilla on vasemman sydämen sairaudesta johtuva postkapillaarinen keuhkoverenpainetauti, tilalle, jolle on tavallisesti ominaista rasituksen aikainen oskilloiva hengitys. Tässä yhteydessä prekapillaarisen komponentin päällekkäisyys keuhkoverenpainetautiin (joka määritellään lisääntyneen keuhkovaskulaarisen vastuksen ja keuhkovaskulaarisen painegradientin yhdistelmänä) liittyy oikean sydämen kammion venymiseen ja jyrkempiin ventilaatiovasteisiin rasituksessa. Jälkimmäinen näyttäisi ohittavan ventilaatiokontrollin epävakauden, joten siihen liittyy odotettua vähemmän rasituksessa tapahtuvaa oskilloivaa hengitystä (21).
Täsmällisemmin sanottuna useat refleksimekanismit saattavat astua kuvaan selittämään ventilaatiokontrollin epävakautta, joka johtaa CompSAS:iin, kun hengitysteiden obstruktiota lievitetään erityisellä OSA-hoidolla yksittäisen potilaan ominaispiirteistä riippuen, nimittäin:
-
ϖ Lisääntynyt hiilidioksidin (CO2) erittyminen CPAP:n soveltamisen aikana (tai muun OSA-hoidon aikana), mikä alentaa valtimovaltimoon tulevan hiilidioksidin osittaispaineen (PaCO2) alle apneakynnyksen tason. On myös pidettävä mielessä, että apneakynnys saattaa siirtyä oikealle pitkäaikaisen OSA:n yhteydessä joko metabolisen alkaloosin kehittyessä, joka kompensoi hiilidioksidin pidättymistä unen aikana, tai samanaikaisen mekaanisen tai fysiologisen rajoituksen yhteydessä, joka johtaa alistavaan hyperkapniaan (esim, liitännäissairauksien, kuten liikalihavuuden tai obstruktiivisten keuhkosairauksien yhteydessä) (20) (20).
-
ϖ taustalla oleva vasemman kammion diastolinen toimintahäiriö (sydämen vajaatoiminta, jonka ejektiofraktio on säilynyt), joka voi sinänsä edistää CSA:ta vasemman eteisen kohonneen paineen ja suhteellisen tilavuuden ylikuormituksen seurauksena (20,22) ja jonka diagnoosin tekeminen ei ole välttämättä suoraviivaista varsinkaan sen varhaisimmissa vaiheissa (23).
-
ϖ Oikean sydämen purkaminen CPAP:lla, jolloin mekanoreseptorien venytys vähenee (21), mikä muutoin edistäisi hyperventilaatiota, joka ohittaisi ventilaatiokontrollin epävakauden.
-
ϖ CPAP:n liiallinen annostelu, johon liittyy keuhkojen venytysreseptorien aktivoituminen. Kun nämä reseptorit aktivoituvat keuhkojen liiallisen laajenemisen vuoksi, ne lähettävät vagushermosäikeitä pitkin hengityskeskukseen signaaleja, jotka estävät keskusmotoriikkaa. Näin ollen tämä johtaa inspiraation keskeytymiseen. Tämä mekanismi suojaa keuhkoja liialliselta laajentumiselta, ja sitä kutsutaan Hering-Breuer-refleksiksi (16). Lisäksi joillakin potilailla (esimerkiksi potilailla, jotka ovat enemmän esikuormitusriippuvaisia tai joilla on matalat kammioiden täyttöpaineet) CPAP:n ylisäätö voi määrittää sydämen uloshengitystehon laskun, mikä voi entisestään edistää ventilaatiokontrollin epävakautta ympyräajan pidentymisen vuoksi.
-
ϖ joillakin potilailla unenlaadun huononeminen CPAP:n avulla. Usein toistuvat vaihtelut unesta heräämiseen ja heräämisestä uneen johtavat ventilaatiokontrollin epävakauteen. Tämä johtaa PaCO2-arvojen heilahteluihin, jotka voivat johtaa PaCO2-arvon laskuun alle apneakynnyksen, minkä seurauksena syntyy luonnostaan sentraalisia apneoita. On edelleen epäselvää, missä määrin unihäiriöt ovat CompSAS:n syy vai seuraus (24). On ehdotettu, että kohonnut nenän vastus voisi liittyä usein toistuviin heräämisiin, mikä voisi oletettavasti osaltaan lisätä sentraalisia apneoita (25).
-
ϖ Kaikilla näillä patofysiologisilla kysymyksillä voi olla kliinistä merkitystä, koska ne voivat mahdollisesti vaikuttaa hoitomenetelmiin, kun pidetään mielessä, että potilailla, joille kehittyy CSA-oireyhtymä OSAS:n hoidon jälkeen, näyttäisi olevan huonompi ennuste verrattuna potilaisiin, jotka sairastavat pelkkää OSAS-oireyhtymää, mahdollisesti myös siksi, että potilaat ovat noudattaneet huonosti CPAP-hoitoa.
Vaikka emme vieläkään voi vastata kysymykseen, onko CPAP-hoidon aloittamisen jälkeinen CSA pikemminkin uusi kuvio kuin jo olemassa oleva maskeerattu ilmiö, voimme olettaa, että nämä molemmat mahdollisuudet voivat pitää paikkansa yksittäisen potilaan ominaisuuksista riippuen. Vain tarkempi potilaiden fenotyypin määritys antaa meille todennäköisesti selkeämpiä vastauksia tässä kiistanalaisessa tilanteessa, mikä auttaa meitä tunnistamaan sopivamman hoidon tietylle potilaalle.