Tohtori William Coley ja kasvaimen regressio: paikka historiassa vai tulevaisuudessa | Postgraduate Medical Journal

IMMUNE SYSTEM AND DISEASE

Kuumeinen immuunivaste

Kuten aiemmin mainittiin, Coley väitti, että kuumeen indusoiminen oli hänen hoitonsa keskeinen osa. Itse asiassa hän havaitsi, että voimakas kuumeinen reaktio oli oire, joka liittyi eniten kasvaimen taantumiseen. Retrospektiivisessä tutkimuksessa, joka koski potilaita, joilla oli leikkauskelvottomia pehmytkudossarkoomia ja joita hoidettiin Coleyn rokotteella, havaittiin, että viiden vuoden eloonjäämisennuste oli parempi niillä potilailla, joiden kuume oli keskimäärin 38-40 °C, verrattuna niihin, joilla oli hoidon aikana vain vähän tai ei lainkaan kuumetta (<38 °C) (60 % vs. 20 %).52

Nykyisessä laajamittaisessa antibioottien käytössä infektioiden hoidossa ja kuumelääkkeissä, joilla hoidetaan infektioiden oireiden ”hallitsemista” varten, kuumeen kriittinen merkitys jää usein huomiotta. Sairaalaympäristössä kuume tukahdutetaan usein rutiininomaisesti.53,54 Monissa nykyaikaisissa immunologian teksteissä kuumeesta ei juurikaan mainita,55-57 ja se saatetaan jättää huomiotta ”merkityksettömänä ”55 tai sitä pidetään ”mysteerinä”.56 Onko kuumeinen immuunivaste merkityksetön infektion lopputuloksen kannalta?

Historiallisesti kuumeen nousua ei pidetty ainoastaan hyödyllisenä, vaan siihen jopa kannustettiin aktiivisesti. Esimerkiksi intiaanien tiedettiin hoitavan akuutteja kuumeisia sairauksia hikikylvyillä.58 Pohjois-Afrikassa on havaittu, että kuumetta hoidettiin hikoilemalla kuuman hiekan tai kuuman veden aiheuttamilla kylvyillä.58 Samoin suuri lääketieteen historioitsija Celsus (1. vuosisadalla jKr.) kuvailee, miten kuumeisia sairauksia sairastavat potilaat ”peiteltiin hyvin peittämällä itsensä, jotta herätettäisiin samanaikaisesti raju kuumuus ja jano”.58 Mielenkiintoista on, että tällaiset käytännöt voimistaisivat infektioita vastaan annettavaa immuunivastetta, koska ne pienentäisivät huomattavaa kuumeen synnynnäistämiseen ja sen ylläpitoomme käytettyä energian määrää. Carl Wunderlichin 1800-luvun lopulla tekemät huolelliset tutkimukset kuumeisista sairauksista (yli miljoona havaintoa) osoittivat jatkuvien lämpötilahavaintojen diagnostisen ja ennusteellisen arvon.59 Hän totesi myös, että kuumeen voimakkuus oli luotettava taudin vaikeusasteen mittari, mikä korostaa sen merkitystä taudin torjunnassa. Viimeaikaiset tutkimukset tukevat hänen havaintojaan,60-62 vaikkakin kyky nostaa kuumetta vastauksena infektioon on heikentynyt iäkkäillä.63-65

Viime vuosisadalla lääketieteen Nobel-palkinto myönnettiin vuonna 1927 Julius Wagner-Jaureggille nerokkaasta kuumeenhoidosta dementia paralyticaan (eli neurosyfilikseen). Yllättäen, tai ehkä ei niin yllättäen, hänen satunnainen keksintönsä syntyi analogisesti Coleyn keksinnön kanssa. Vastavalmistuneena psykiatrina vuonna 1883 hän joutui tarkkailemaan naispotilasta, joka ”spontaanisti” toipui vakavasta psyykkisestä sairaudesta erysipelas-kohtauksen jälkeen.66 Innokkaana oppimaan lisää tästä odottamattomasta yhteensattumasta hän ryhtyi kattavaan ja kartoittavaan kirjallisuuskatsaukseen.67 Hän havaitsi, että psykoosien spontaanista remissiota oli raportoitu monenlaisten kuumeisten sairauksien jälkeen. Usein remissiot olivat tilapäisiä, vaikka raportoidut paranemiset eivät olleetkaan poikkeuksellisia. Toisin kuin Coley, joka aluksi käytti eläviä bakteereja, Wagner-Jauregg alkoi kokeilla tapettujen bakteerien johdannaisia (tuberkuliini ja myöhemmin stafylokokit) neurosyfiliksen hoidossa, mutta oli tyytymätön näiden aineiden reaktioihin. Hän kuitenkin totesi, että hoito oli tehokkainta silloin, kun väliin tuli jokin kuumeinen sairaus.68 Hän muutti sitten hoitoaan pistämällä potilaille tertian malariaa (johon liittyy toistuvaa kuumetta), jota voitiin jossain määrin hallita kiniinillä ja arseenilääkkeillä. Hoidon monimutkaisen luonteen vuoksi parantumisprosentit vaihtelivat. Sikäli, että potilaat pystyivät palaamaan töihin, paranemisaste oli 55-65 prosenttia.69 Bruttokuolleisuus vaihteli 1-10 prosentin välillä,69-71 ja noin puolet siitä johtui neurosyfiliksestä.70 Hoitamattomana kuolema tapahtui yleensä useiden vuosien kuluessa dementia paralytica -diagnoosin saamisesta.72 Kymmeniä tuhansia potilaita hoidettiin tällä tavoin ennen kuin penisilliini tuli yleiseen käyttöön.73 Ponnisteluistaan käyttää tartunnanaiheuttajaa neurosyfiliksen hoidossa Wagner-Jauregg totesi: ”Olemme kuunnelleet luontoa; olemme yrittäneet jäljitellä menetelmää, jolla luonto itse tuottaa parannuskeinoja”.74

Kuume on itse asiassa hyvin säilynyt fysiologinen reaktio tarttuviin ärsykkeisiin. Se on enemmän kuin pelkkä ruumiinlämmön nousu, eikä se ole analoginen hypertermian (eli mekaanisesti saavutetun lämpötilan nousun) kanssa. Hypertermia, jota käytetään yhä useammin yhdessä säde- ja solunsalpaajahoidon kanssa75 , on ollut vain rajoitetusti käyttökelpoinen, koska sillä ei ole Coleyn rokotteella saavutettuja systeemisiä vaikutuksia. Toisin kuin hypertermiaan, kuumeeseen liittyy erilaisia immunologisia muutoksia; erityisesti biokemiallisten reaktioiden nopeus lisääntyy ja leukosyyttien proliferaatio, kypsyminen ja aktivaatio tehostuvat.76,77,77 Kuumeen termogeneesiin (esimerkiksi vilunväristykset, vapina jne.) liittyy aineenvaihdunnan kiihtyminen 2-3-kertaiseksi, kun taas kuumeen ylläpitoon on yhdistetty aineenvaihdunnan kiihtyminen 30-50 prosenttia.78,79,79 Näin ollen kuumeisen immuunivasteen vaatiman huomattavan energiankulutuksen (esimerkiksi sydämen sykkeen, hapenkulutuksen ja aineenvaihdunnan lisääntyminen) vuoksi on epätodennäköistä, että tällainen vaste säilyisi, ellei sillä olisi huomattavaa adaptiivista arvoa.79 Jopa eläimet, jotka eivät pysty tuottamaan kuumetta (esimerkiksi kalat, sammakkoeläimet ja matelijat), käyttäytyvät lämpöä hakevasti infektion aikana.80 Lisäksi tämä lämpöä hakeva käyttäytyminen infektoituneilla eläimillä vastaa merkittävästi parempaa eloonjäämistä verrattuna eläimiin, joilla tällainen käyttäytyminen on estetty.81 . Vastaavasti eläimillä, jotka pystyvät tuottamaan kuumetta infektion aikana, kuten nisäkkäillä, kuumelääkkeiden antaminen heikentää taudinaiheuttajan poistumista ja vähentää eloonjäämistä verrattuna käsittelemättömiin eläimiin.82-89

Tällä alalla tehdyt ihmistutkimukset tukevat samalla tavoin käsitystä, jonka mukaan kuume parantaa isännän puolustusta infektioita vastaan. Esimerkiksi takautuvissa tutkimuksissa havaittiin, että polioinfektion jälkeisen halvauksen esiintyvyys ja vaikeusaste oli vakavampi lapsilla, jotka saivat kuumelääkkeitä.90 Toisessa tutkimuksessa, joka tehtiin malariaa sairastavilla lapsilla, havaittiin, että kuumelääkehoito heikensi merkittävästi malarialoisen plasmapuhdistumaa verrattuna hoitamattomiin yksilöihin.91 Tutkimuksissa, jotka tehtiin lapsilla, jotka sairastivat vesirokkoa92 ja ylempien hengitysteiden infektioita93 , havaittiin, että kuumelääkkeiden käyttöön liittyi sairauden keston piteneminen ja sairauden vaikeusasteen lisääntyminen. Tutkimuksissa, joissa koehenkilöt infektoitiin kokeellisesti rinoviruksella, kuumelääkkeiden käyttöön liittyi lisääntynyttä viruksen irtoamista,94 nenän oireita ja taudin kestoa,95 samalla kun vasta-ainevasteet vähenivät.95 Niillä koehenkilöillä, jotka infektoitiin kokeellisesti influenssa A:lla ja Shigella sonnei -bakteerilla, kuumelääkehoito liittyi merkittävästi lisääntyneeseen taudin kestoon.96 Lisäksi useissa raporteissa on esitetty yhteys ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käytön ja invasiivisten streptokokki-infektioiden, erityisesti nekrotisoivan faskiitin,97-99 ja lasten keuhkokuumeen jälkeisen keuhkokuumeen esiintymisen välillä100.

Yksi Coleyn odottamattomista havainnoista oli kuumeen suotuisa vaikutus syöpäkipuun.5 Tämän suotuisan ominaisuuden olivat muutkin havainneet infektioiden aiheuttaman kasvaimen regression yhteydessä.23,101-104 Itse asiassa potilaat usein vähensivät tai lopettivat huumaavien kipulääkkeiden käytön hoidon aikana. Tämä ilmiö näyttää olevan riippumaton kasvaimen taantumisesta, sillä se ilmeni usein välittömästi rokotteen pistämisen jälkeen ja edelsi tällaista taantumista. Lagueux kommentoi Coleyn rokotteen monivuotisen käyttökokemuksen jälkeen, että ”kipu hävisi aina ensimmäisten injektioiden jälkeen”.5 Itse asiassa tämä huomattava kipua lievittävä vaikutus on havaittu jo pitkään. Celsuksen tunnettua tulehduksen kuvausta seuraa pitkälti arvostamaton havainto kuumeen hyödyistä: ”Nyt tulehduksen merkkejä on neljä: punoitusta ja turvotusta, kuumuutta ja kipua … jos on kipua ilman tulehdusta, mitään ei pidä laittaa: sillä varsinainen kuume liuottaa kivun heti”.105

Kasvainten tukahduttamisen mekanismit

Coleyn julkaisemat artikkelit syövän taantumisesta, joka liittyi hänen sekabakteerirokotteeseensa, kannustivat muita tutkimaan tämän ilmiön taustalla olevia mekanismeja. Erityisesti tutkijat pyrkivät tunnistamaan Coleyn rokotteen ”aktiivisen” komponentin.106,107 Tämä johti myös tutkimuksiin, joilla pyrittiin selvittämään, mitkä rokotteen vasteena tuotetut isäntätekijät voisivat saada aikaan kasvaimen taantumisen. Sytokiineja, kuten tuumorinekroositekijää (TNF), interleukiineja ja interferoneja, pidettiin mahdollisuuksina.108-110 Vastaus on kuitenkin paljon monitahoisempi kuin se, että vaste johtuisi yhdestä tai toisesta tekijästä. Kaikkiin patogeeneihin kohdistuviin immuunivasteisiin liittyy lukuisia sytokiinikaskadeja, jotka puolestaan laukaisevat muita kaskadeja ja moninaisia soluvasteita. Tämä immuunikaskadi saatiin helposti aikaan käyttämällä Coleyn raakaa bakteerirokotetta, mutta sitä oli vaikea toistaa yksittäisellä sytokiinihoidolla. Esimerkiksi pinnallisen virtsarakon syövän tehokkain hoito,111 bacillus Calmette-Guerin (BCG), on tällä hetkellä ainoa käytössä oleva perinteinen bakteerirokote. Toisin kuin Coleyn hoitoa, BCG:tä ei anneta kuumeen aikaansaamiseksi. Lisäksi BCG-rokote sisältää elävää heikennettyä bakteerikantaa (Mycobacterium bovis), joten sitä on välttämättä käytettävä varovaisemmin levinneiden infektioiden välttämiseksi.112,113 Coleyn lähestymistavan tapaan rokote levitetään kuitenkin suoraan kasvainkohtaan, ja toistuvat hoitokierrokset alkuperäisen hoidon jälkeen (kuten Coley tunnusti jo yli 100 vuotta sitten)4 vähentävät uusiutumista.114 Tämän rokotteen laskimonsisäisen annostelun jälkeen virtsassa on havaittavissa monenlaisia sytokiineja, kuten interleukiini (IL)-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, interferoni-γ, interferoni-γ:n indusoituva proteiini-10, makrofagikolonioita stimuloiva tekijä ja TNF-α.115-121 Monet muutkin sytokiinit säätyvät ja toiset taas vähenevät eriasteisesti hoidon aikana, mikä kuitenkin osoittaa, että yksittäiset immunomoduloivat sytokiinit ovat itse asiassa vain yksi pieni osa tätä monimutkaista immunologista vastetta infektioon ja vastaavasti kasvaimen regressioon. Näin ollen on selvää, miksi BCG:n teho rajoittuu pinnalliseen virtsarakon syöpään. Paikalliseen tulehdukseen liittyvä lämpö- ja immuunijärjestelmän aktivoituminen vastaa pienennettyä systeemistä kuumeista vastetta, ja vastaavasti tämä paikallinen vaste on tehokas vain sillä välittömällä alueella, jossa se esiintyy. Invasiiviseen syöpään iskeytyminen edellyttää systeemistä vastetta, vaikka tällainen strategia olisi epäilemättä vaarallinen, koska BCG on elävä rokote.

Spontaanin regression mielenkiintoisiin puoliin kuuluu sekä ilmiön yhteydessä havaittujen organismien laaja kirjo (esimerkiksi bakteeri-, sieni-, virus- ja alkueläinpatogeenit) että nopeus, jolla tämä reaktio voi ilmetä.8,10,11,50,122 On ehdotettu, että soluvälitteinen (eli tyypin 1) immuunivaste, ei niinkään humoraalinen (eli tyypin 2) immuunivaste, on keskeinen syövän taantumisen välittäjä.123 Monissa eläinkokeissa havaituissa tapauksissa, joissa on havaittu spontaania taantumista ja kasvaimen estymistä, on kuitenkin ollut kyse infektioista, jotka saavat aikaan humoraalisen immuunivasteen (esimerkiksi aspergillus,50 malaria,11 trichinella,124 trypanosoma125). Lisäksi, vaikka kasvaimen taantuminen havaittiin usein muutamassa tunnissa Coleyn rokotteen injektion jälkeen,5 primaarinen adaptiivinen immuunivaste viivästyy usein useista päivistä jopa viikkoon.126 Itse asiassa Coleyn kokemukset5,15 ja spontaania taantumista koskevien tapausselostusten8,10,11 kartoittava arviointi tukevat käsitystä, jonka mukaan infektioiden stimuloima kasvaimen taantuminen johtuu yleensä ”epäspesifisestä” synnynnäisestä immuunivasteesta. Tapauksissa, joissa taantuminen oli osittaista ja infektion akuutti tai kuumeinen vaihe laantui, jäännöskasvain yleensä kasvoi uudelleen.11 Vastaavasti, jos infektio uusiutuu tai se leviää uudelleen, kasvaimen taantuminen voi jatkua kuten ennenkin.10,11 Coley totesi, että injektioita olisi annettava päivittäin, jos potilas kestää sen, sillä rokotteen antamisen keskeyttäminen edes muutamaksi vuorokaudeksi johtaa usein jäännöskasvaimen uudelleen kasvuun15 , mikä taas viittaa siihen, että spesifinen kasvaimenvastainen immuniteetti ei ollut tämän rokotteen ensisijainen mekanismi. Tärkeä synnynnäisen immuunivasteen välittäjä on Tollin kaltaisten reseptorien perhe, joka ilmentyy pääasiassa makrofageissa ja dendriittisoluissa.127 Nämä reseptorit sekä ohjaavat synnynnäisen puolustusvasteen kulkua että muokkaavat korjaavaa vastetta. Näyttäisi siltä, että Coleyn rokotteen antigeeninen monimutkaisuus oli tahattomasti tärkeä tekijä sen onnistumisessa, koska se laukaisi monia Tollin kaltaisia reseptoreita, jotka ovat välttämättömiä puolustusreaktion kannalta.

Havainnot siitä, että laaja kirjo taudinaiheuttajia voi indusoida kasvaimen regressiota, viittaavat siihen, että synnynnäisessä immuunivasteessa on joitain yhdistäviä piirteitä, jotka ovat vastuussa tästä ilmiöstä. Immuunijärjestelmällä on tärkeä kaksoisrooli isännän koskemattomuuden ylläpitämisessä. Immuunijärjestelmä tunnetaan ensisijaisesti sen roolista puolustautumisessa vieraita taudinaiheuttajia vastaan, mutta sillä on yhtä tärkeä rooli kudosten korjaamisessa. Haavan paranemisen aikana leukosyytit osallistuvat aktiivisesti matriksin hajottamiseen, kasvutekijöiden tuotantoon ja uusien veri- ja imusuonten induktioon.8,128-131 Jos haava on steriili, sytotoksiset puolustustoiminnot eivät aktivoidu.

Kasvain, joka on osittain ”oma” ja osittain ”vieras”, voi kuitenkin saada aikaan reparatiivisen, kasvua edistävän vasteen kasvainsisäisistä leukosyyteista.8 Ihmissyöpiä koskevien aiempien tutkimustulostemme128,132,133 perusteella laadimme mallin tästä kaksitahoisesta toiminnasta, joka havainnollistaa, miten immuunijärjestelmä voi joko edistää tai estää kasvaimen kasvua (kuva 1). Kuten haavat, laajenevat kasvaimet vapauttavat kemokiineja ja muita sytokiineja, jotka houkuttelevat leukosyyttejä ja viestittävät, että tarvitaan lisää happea ja ravinteita.8,134 Tällä tavoin syntyy poikkeava ja haitallinen reparatiivinen reaktio, jossa immuunijärjestelmä periaatteessa tukee kasvaimen kasvua.128,135 Leukosyyttejä, erityisesti makrofageja, on paljon monissa nopeasti kasvavissa kasvaimissa.8,128,132 Makrofagit ovat monipuolisia ja sitkeitä fagosyyttejä, jotka pystyvät selviytymään pitkään happamassa haavaympäristössä.136 Lisäksi makrofagit osallistuvat kaikkien immuunisolujen tuotantoon, mobilisaatioon, aktivoitumiseen ja säätelyyn.137 On jopa näyttöä siitä, että monosyytit/makrofagit voivat erilaistua endoteelin esisoluiksi138,139 ja fibroblasteiksi.128,129 Mielenkiintoista on, että kasvaimesta peräisin olevien fibroblastien on osoitettu stimuloivan kasvainsoluja in vitro, mitä vaikutusta ei ole havaittu normaalin kudoksen fibroblasteilla.140 Makrofageilla voi siis olla keskeinen rooli kasvainstrooman muodostumisessa. Lisäksi makrofageja on runsaasti kasvainsolujen proliferaatioalueilla, joissa näyttöä makrofagien aiheuttamasta kasvainsolujen tappamisesta on harvoin tai ei lainkaan.136

Coley havaitsi voimakkaampia reaktioita voimakkaasti verisuonitetuissa kasvaimissa.15 Näissä kasvaimissa tapahtui nopeaa rappeutumista, johon usein liittyi sloughien muodostumista. Hän totesi myös, että vähemmän verisuonitetut kasvaimet sitä vastoin taantuivat useammin hitaasti imeytymällä ilman hajoamista tai irtoamista. Kasvainten verisuoniston mutkitteleva ja hauras luonne tavallisiin verisuoniin verrattuna141 tekee siitä alttiimman kuumeiselle immunostimuloidulle romahdukselle, joka johtaa riippuvaisen kasvainmassan hemorragiseen nekroosiin. Immuunin korjaavien toimintojen samanaikainen keskeyttäminen hillitsee myös kasvaimen kasvua (kuva 1).8 Esimerkiksi makrofagit erittävät monenlaisia tekijöitä, joista osa stimuloi veri- ja imusuoniston kehittymistä (esimerkiksi verihiutaleista peräisin oleva kasvutekijä, verisuonten endoteelikasvutekijä-A, -B, -C, -D).131,142,143 Siirtyminen defensiiviseen toimintatapaan alentaa näiden tekijöiden tuotantoa. Viimeinen keskeinen kasvaimen taantumiseen vaikuttava tekijä on makrofagien suorittama kasvainsolujen suora tappaminen (esimerkiksi reaktiivisten happi- ja typpiaineenvaihduntatuotteiden tuotanto). Se, että makrofagit ilmentävät Tollin kaltaisia reseptoreita, jotka osallistuvat sekä puolustukseen että korjaukseen, korostaa sitä herkkää tasapainoa, joka vallitsee immuunivälitteisen kasvaimen kasvun ja taantumisen välillä. Siten hypoksia tai nekroosi muuten steriilissä kasvaimessa voi saada aikaan kasvaimen kasvua stimuloivien tekijöiden vapautumisen, kun taas Coleyn rokotteen tai muiden bakteeri-, virus- tai sienituotteiden käyttöönotto voi siirtää tasapainon takaisin puolustavan immuunivasteen suuntaan (kuva 1).

Kirjallisuudessa on usein epäselvyyttä siitä, mikä on immuunivaste ja mikä on sivuvaikutus. Esimerkiksi eräässä katsauksessa, joka käsittelee suuren annoksen interferoni-α:ta melanooman hoidossa, todetaan, että tähän hoitoon liittyvät flunssan kaltaiset oireet ”ovat melko hyvin hallittavissa … ennaltaehkäisevillä kuumelääkkeillä … kuumeen, päänsäryn ja myalgian hallitsemiseksi”.144 Immuunijärjestelmää siis toisaalta stimuloidaan interferoni-α:lla, vaikka sitä toisaalta tukahdutetaan kuumelääkkeillä. Vähän pohditaan, voivatko nämä flunssan kaltaiset oireet parantaa potilaan eloonjäämistä. Vaikka vakavia haittavaikutuksia on vältettävä, jos taudin taantumisen kannalta kriittisiä immuunivasteen osa-alueita ei tunnisteta, se heikentää hoidon tehokkuutta. Lisäksi yksittäiset sytokiinihoidot voivat aiheuttaa monia ainutlaatuisia toksisuuksia, koska tällaiset hoidot ovat luonnoton haaste. Vaikka Coleyn rokote- ja hoito-ohjelma ei ollut vapaa haitallisista oireista, on ratkaisevan tärkeää ymmärtää, että tästä hoitomuodosta johtuvat oireet (esimerkiksi vilunväristykset, kuume, väsymys jne.) ovat normaaleja sopeutumisreaktioita immunostimulaatioon ja helpottavat taudin taantumista. Lisäksi tämän hoitomuodon suotuisalla vaikutuksella syöpäkipuun olisi kaksitahoinen hyöty – kivun tukahduttaminen johtaa myös immuunivasteen keskeisiä osatekijöitä estävien aineiden, kuten kuumelääkkeiden145 ja opioidien, käytön vähenemiseen.146,147

Viimeinen seikka koskee akuuttien ja kroonisten infektioiden paradoksaalista vaikutusta kasvainten muodostumiseen. Nykyään on hyvin tiedossa, että jotkin pahanlaatuiset kasvaimet syntyvät jonkinlaisten kroonisten infektioiden yhteydessä. Helicobacter pylori ja mahasyöpä, Schistosoma haematobium ja virtsarakon syöpä sekä ihmisen papilloomavirus ja kohdunkaulan syöpä ovat joitakin esimerkkejä. Nämä tartuntataudit vaikuttavat yleensä siihen elimeen, jossa syöpä myöhemmin kehittyy. Toisin kuin akuutti kuumeinen reaktio, krooninen infektio edustaa kuitenkin yleensä epäonnistunutta immuunivastetta tautiin, ja monia mekanismeja on löydetty selittämään infektioiden roolia kasvainten edistämisessä.148 Kroonisistakin infektioista voi kuitenkin olla tilapäisiä hyötyjaksoja, kuten akuutin taudinpurkauksen tai samanaikaisen sairauden aikana.8,149