Alfentanil
L’alfentanil, un analogue puissant et à courte durée d’action du fentanyl, est rapidement distribué au cerveau et aux organes centraux, puis rapidement redistribué à des sites plus éloignés. Il est environ quatre fois moins puissant que le fentanyl et sa durée d’action est trois fois moins longue. Après une injection unique en bolus, la diminution du volume de distribution du médicament entraîne une demi-vie d’élimination nettement plus courte. Sa faible solubilité lipidique permet une moindre pénétration de la barrière hémato-encéphalique. La concentration dans le tissu cérébral est nettement inférieure à celle du plasma. La durée de l’effet narcotique semble être régie par la redistribution et l’élimination. Le principe de redistribution opère lors d’une petite perfusion à dose unique, alors que l’élimination détermine l’effet d’un grand bolus unique, d’une perfusion multiple à petits bolus ou d’une perfusion continue. L’alfentanil est métabolisé dans le foie par N-désalkylation oxydative et O-déméthylation dans le système CYP3A4 (Yun et al., 1992). Les métabolites pharmacologiquement inactifs sont excrétés dans l’urine (Camu et al., 1982), le principal métabolite étant le noralfentanil. Le métabolisme de l’alfentanil est catalysé par les CYP3A3/4 et CYP3A5 (Klees et al., 2005). Les différences interindividuelles dans l’expression de ce cytochrome et sa sensibilité aux inducteurs et aux inhibiteurs peuvent expliquer la variabilité clinique de la cinétique et de la dynamique de l’alfentanil (Kharasch et Thummel, 1993). Bien que les différences entre les sexes dans l’activité du CYP puissent affecter le métabolisme du médicament, Kharasch et d’autres (1997), dans une étude portant sur de jeunes femmes, n’ont pu trouver aucune différence dans la clairance de l’alfentanil à différents jours du cycle menstruel. Les différences d’activité du CYP peuvent influencer de façon marquée la pharmacocinétique de l’alfentanil, en particulier sa demi-vie sensible au contexte. En utilisant une activité CYP3A4 normale, faible et élevée, Kharasch et d’autres (1997b) ont postulé, par le biais de simulations informatiques, que l’alfentanil peut se comporter de manière similaire au rémifentanil (activité CYP3A4 élevée) ou au fentanyl (activité CYP3A4 faible) (Fig 6-19).
La liaison protéique a une influence significative sur la pharmacocinétique de l’alfentanil. L’alfentanil est lié aux protéines dans le plasma à 88 % à 95 % et est indépendant de la concentration et du pH sanguin. La protéine plasmatique la plus responsable de la liaison de l’alfentanil est l’α1-glycoprotéine acide. Chez les adultes, des modifications de la liaison et de la pharmacocinétique de l’alfentanil se produisent pendant et après une dérivation cardio-pulmonaire (Hug, 1984). Les états pathologiques, y compris l’insuffisance rénale ou hépatique terminale, peuvent modifier la liaison protéique des opioïdes chez les enfants. Davis et d’autres (1989b) ont étudié les effets de la maladie hépatique et de la maladie rénale sur les caractéristiques de liaison de l’alfentanil. Par rapport aux enfants en bonne santé, les patients souffrant d’une maladie rénale présentaient une diminution significative de la liaison aux protéines (89,2 ± 5,4 % contre 93,1 ± 3,2 %), une augmentation de la concentration d’α1-glycoprotéine acide (108,8 ± 44,3 contre 71,8 ± 30.7 mg/dL) et aucune modification de la concentration d’albumine (3910 ± 754 contre 4555 ± 524 mg/dL), tandis que les patients souffrant d’une maladie du foie présentaient une diminution significative de la liaison aux protéines (85,9 ± 6,2 % contre 93,1 ± 3,2 %), aucune modification de la concentration d’α1-glycoprotéine acide (65,8 ± 31,8 contre 71,8 ± 30,7 mg/dL) et une diminution de la concentration d’albumine (3045 ± 1255 contre 4555 ± 524 mg/dL). La liaison de l’alfentanil a été étudiée chez des brûlés adultes et on a noté une augmentation de 90 % à 94 % de la liaison aux protéines (Macfie et al., 1992). Comme l’alfentanil est fortement lié aux protéines, même de petits changements dans la fraction libre du médicament pourraient avoir des effets pharmacodynamiques marqués chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.
La pharmacocinétique de l’alfentanil a été étudiée chez les adultes et les enfants, mais on dispose de peu de renseignements sur les enfants de différents âges. Les données pharmacocinétiques limitées, liées à l’âge et au développement de l’alfentanil sont présentées dans le tableau 6-13. Dans une étude de Meistelman et autres (1987), les enfants âgés de 5 ± 1,1 ans avaient un volume de distribution significativement plus petit et une demi-vie d’élimination plus courte, mais des valeurs de clairance similaires à celles des jeunes adultes âgés de 31 ± 4 ans. Gorskey et autres (1987) n’ont noté aucune différence dans le volume de distribution, la demi-vie d’élimination ou la clairance chez les nourrissons âgés de 3 à 12 mois par rapport aux enfants âgés de 1 à 14 ans. Roure et autres (1987), par contre, ont noté que les enfants âgés de 33 ± 18 mois avaient des taux de clairance et des demi-vies d’élimination plus rapides, mais des volumes de distribution similaires à ceux des adultes. Comme Maitre et d’autres (1987) l’ont noté dans des études de population sur la pharmacocinétique de l’alfentanil chez les adultes, les différences dans les profils pharmacocinétiques parmi les études pédiatriques peuvent être liées à la grande variabilité de l’alfentanil entre les patients. Davis et d’autres (1989a) ont étudié la pharmacocinétique d’un bolus unique d’alfentanil chez des nouveau-nés prématurés et des enfants plus âgés. Dans leur étude, les nouveau-nés prématurés présentaient des demi-vies d’élimination considérablement plus longues (525 ± 305 contre 60 ± 11 minutes), des taux de clairance plus lents (2,2 ± 2,4 contre 5,6 ± 2,4 mL/kg par minute) et des volumes de distribution plus importants (1,0 ± 0,39 contre 0,48 ± 0.19 L/kg) que ceux observés chez les enfants plus âgés (Fig 6-20).
Dans un rapport sur l’influence de l’âge gestationnel sur la pharmacocinétique de l’alfentanil chez les nouveau-nés, Killian et autres (1990) n’ont noté aucun changement dans la cinétique de l’alfentanil entre les prématurés et les enfants à terme. Wiest et ses collaborateurs (1991) ont étudié la cinétique de l’alfentanil chez les nouveau-nés après une dose de charge et une perfusion continue variable. L’analyse non compartimentale a révélé un taux de clairance de 3,24 mL/kg par minute, un volume de distribution de 0,54 L/kg et une demi-vie d’élimination de 4,1 heures. Cependant, ils ont noté un effet de la concentration plasmatique d’alfentanil et de la clairance plasmatique.
Les effets de l’insuffisance rénale et de la cirrhose sur la cinétique de l’alfentanil ont été étudiés chez des adultes et chez des enfants. Chauvin et autres (1987a) ont étudié la pharmacocinétique de l’alfentanil chez des patients adultes atteints d’insuffisance rénale chronique. Les valeurs de la clairance et de la demi-vie de l’alfentanil étaient semblables chez les patients atteints d’insuffisance rénale et chez les patients témoins, mais les volumes de distribution de l’alfentanil à l’état d’équilibre étaient significativement plus grands chez les patients atteints d’insuffisance rénale que chez les patients témoins. Cependant, lorsque les valeurs cinétiques de l’alfentanil ont été corrigées pour tenir compte de la liaison aux protéines, les volumes de distribution à l’état d’équilibre et les taux de clairance du médicament non lié étaient similaires dans les deux groupes de patients.
Les effets de la cirrhose sur la pharmacocinétique de l’alfentanil chez les adultes ont été démontrés par Ferrier et d’autres (1985). Les patients cirrhotiques ont une clairance plasmatique totale plus faible (1,60 contre 3,06 mL/kg par minute) et une demi-vie d’élimination terminale prolongée (219 contre 97 minutes) mais un volume de distribution similaire (0,390 contre 0,355 L/kg) par rapport aux patients témoins.
Contrairement aux études menées chez les adultes, la pharmacocinétique de l’alfentanil chez les enfants atteints d’une maladie hépatique cholestatique ou d’une insuffisance rénale terminale qui sont sur le point de subir une transplantation hépatique ou rénale ne semble pas être affectée par le processus pathologique (Davis et al, 1989b). On ne sait toujours pas si cette différence est liée à l’âge ou à la physiopathologie sous-jacente des états pathologiques.
Comme d’autres narcotiques, l’alfentanil produit un déplacement vers la droite de la courbe de réponse ventilatoire. Bien que ce déplacement dépende de la dose, les effets dépresseurs ventilatoires se dissipent de 30 à 50 minutes après l’administration de la dose (Kay et Pleuvry, 1980 ; Kay et Stephenson, 1980).
Goldberg et d’autres (1992) ont noté que chez des patients adultes en bonne santé, l’administration prolongée d’alfentanil entraînait parfois une désaturation de l’oxygène artériel et une dépression de la pulsion respiratoire hypercapnéique, même si les patients étaient facilement éveillables. La rigidité musculaire peut se produire avec des opiacés à action rapide comme le fentanyl, le sufentanil et l’alfentanil. Pokela et d’autres (1992) ont signalé que la rigidité se produit chez les nouveau-nés après l’administration d’alfentanil.
Les effets cardiovasculaires de l’alfentanil ont été évalués pendant des perfusions à faible et à forte dose (Kay et Pleuvry, 1980 ; Kay et Stephenson, 1980). Aux doses de 150 mcg/kg, on a noté une diminution de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle moyenne et de la résistance vasculaire systémique. La pression capillaire pulmonaire, la résistance vasculaire pulmonaire, la pression de l’oreillette droite et la pression de l’artère pulmonaire ont légèrement augmenté (Kramer et al., 1983).
La réponse neuroendocrine au stress avec l’alfentanil a été étudiée chez les adultes. L’alfentanil supprime incomplètement la réponse au stress. L’alfentanil à forte dose peut émousser la réponse de la GH, de l’ADH et du cortisol à la dérivation. Les concentrations d’épinéphrine et de norépinéphrine sont augmentées avec le début de la dérivation (Stanley, et al., 1983 ; deLange, et al…, 1982).
Chez les enfants, Meretoja et Rautiainen (1990) ont noté que chez les enfants âgés de 1 mois à 2 ans, une prémédication orale au flunitrazépam et un bolus d’alfentanil de 20 mcg/kg suivi d’une perfusion continue de 0,5 mcg/kg par minute ont fourni une sédation adéquate pour les patients respirant spontanément l’air ambiant qui subissaient un cathétérisme cardiaque. Chez ces patients, les variables hémodynamiques ont changé de moins de 11 %.
Chez les adultes, Ausems et Hug (1986) ont défini les valeurs de Cp50 de l’alfentanil pour diverses stimulations chirurgicales et anesthésiques (Fig 6-21). En utilisant ces valeurs plasmatiques de la Cp50 chez l’adulte, les taux initiaux de bolus et de perfusion peuvent être estimés pour les enfants.