Troubles
Troubles anxieux et dépression majeure
Fonction anxiolytique proposée des récepteurs CRF2 centraux
Une hypothèse concernant la fonction des récepteurs CRF2 centraux est qu’ils exercent un effet anxiolytique en contrant les effets anxiogènes produits par l’activation des récepteurs CRF1. hypothèse concernant la fonction des récepteurs CRF2 centraux est qu’ils exercent un effet anxiolytique en contre-régulant les effets anxiogènes produits par l’activation des récepteurs CRF1 Kishimoto et al (2000), Bale et Vale (2004), Reul et Holsboer (2002). L’hypothèse selon laquelle l’activation des récepteurs CRF2 est anxiolytique et/ou antidépressive est soutenue par les résultats suivants : (1) Les souris avec une délétion ciblée du gène du récepteur CRF2 ont présenté un comportement accru d’anxiété et/ou de dépression après exposition à des paradigmes de stress en laboratoire, ainsi qu’une libération exagérée d’ACTH Bale et al (2000), Bale et Vale (2003), Coste et al (2000), Kishimoto et al (2000). En revanche, les souris homozygotes invalidées pour le récepteur du CRF1 ont présenté une réduction marquée de la sécrétion d’ACTH induite par le CRF et le stress et n’ont pas présenté de comportement de type anxieux Bale et Vale (2004), Coste et al (2001a), Heinrichs et Koob (2004). (2) L’administration de l’antagoniste sélectif des récepteurs CRF2, l’antisauvagine-30, a augmenté le comportement anxieux chez les animaux de laboratoire Kishimoto et al (2000). (3) L’administration d’un oligonucléotide antisens du récepteur du CRF2 a augmenté les comportements de type anxieux Isogawa et al (2003). (4) L’administration d’un agoniste sélectif des récepteurs CRF2 a diminué les comportements de type anxieux Valdez et al (2002), Valdez et al (2003), Venihaki et al (2004).
Rôle anxiogène/dépressogène proposé des récepteurs CRF2 centraux
D’autres recherches suggèrent que l’activation des récepteurs CRF2 centraux joue un rôle important dans la facilitation des comportements de type anxiété et dépression Takahashi (2001), Takahashi (2002), Hammack et al (2002), Amat et al (2004). Cette hypothèse est soutenue par les études suivantes : (1) L’injection intracérébroventriculaire (icv) d’un agoniste sélectif des récepteurs CRF2 a augmenté les comportements de type anxiété Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2004), Valdez et al (2003). (2) L’injection intracérébroventriculaire ou spécifique à un site d’un antagoniste des récepteurs CRF2 a diminué les comportements anxieux Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Bakshi et al (2002), Takahashi et al (2001). (3) L’administration centrale spécifique d’un oligonucléotide antisens du récepteur du CRF2 a réduit le comportement anxieux Ho et al (2001). (4) L’administration intracérébroventriculaire d’un antagoniste sélectif des récepteurs du CRF2 a inversé un syndrome comportemental anorexigène induit par le CRF, consistant en une diminution de l’activité locomotrice, une augmentation du comportement de gel, une augmentation de la piloérection et une diminution de la prise alimentaire Pelleymounter et al (2000). (5) L’administration d’un antagoniste sélectif des récepteurs du CRF2 dans le noyau du raphé dorsal (DRN) a bloqué de manière dose-dépendante les effets comportementaux d’un choc inéluctable (c’est-à-dire l’impuissance apprise), tandis qu’un antagoniste sélectif des récepteurs du CRF1 n’a eu aucun effet Hammack et al (2003b). De plus, l’administration de l’agoniste sélectif des récepteurs CRF2, l’urocortine 2, a provoqué de manière dose-dépendante les changements comportementaux associés au choc inéluctable Hammack et al (2003b). L’injection intra-DRN de faibles doses de CRF pouvant activer préférentiellement les récepteurs CRF1 a bloqué les effets comportementaux produits par l’injection intra-DRN d’urocortine 2 Hammack et al (2003a).
Signalisation anormale des récepteurs du CRF et troubles affectifs humains
Les individus présentant les troubles ou les traits de personnalité anxieux suivants présentent des marqueurs associés à des systèmes CRF hyperactifs : dépression majeure Arborelius et al (1999), Keck et al (2004), Gold et al (1986), Zobel et al (2000) ; trouble panique Abelson et Curtis (1996a), Abelson et Curtis (1996b), Coplan et al (1998), Wedekind et al (2000), Bandelow et al (2000), Leyton et al (1996) ; Heim et Nemeroff (1999), Heim et al (2004), Rasmusson et al (2000) ; anxiété pédiatrique Kagan et Snidman (1999) ; syndrome de stress post-traumatique (SSPT) adulte et pédiatrique Bremner et al (1997), Rasmusson et al (2000) Carrion et al (2002). Bien que des recherches aient suggéré que l’hypersécrétion de CRF et la sensibilisation des récepteurs CRF1 due à une désensibilisation homologue déficiente dans le système nerveux central contribuent à la physiopathologie de la dépression et de l’anxiété sévères Arborelius et al (1999), Dautzenberg et Hauger (2002), Gold et al (1986), Zobel et al (2000), on sait peu de choses sur la contribution de la signalisation anormale des récepteurs CRF2 aux troubles anxieux et dépressifs humains.
Maladies cardiovasculaires
Il a été démontré que l’activation induite par l’agoniste des récepteurs cardiaques CRF2(b) exerce des effets anti-apoptotiques et cardioprotecteurs sur les cardiomyocytes au cours de lésions d’ischémie/reperfusion via les voies de la MAP kinase ERK1/2-p42/p44 et de la PI-3 kinase Brar et al (2000), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2004b). L’action cardioprotectrice de la signalisation des récepteurs CRF2(b) a été associée à une diminution de l’expression d’une enzyme phospholipase A2 spécifique insensible au calcium et à une régulation à la hausse des niveaux d’ARNm et de protéines du canal potassique mitochondrial Kir6.1 sensible à l’ATP et rectifiant vers l’intérieur, probablement par l’intermédiaire d’un mécanisme MEK1 Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). L’activation des récepteurs CRF2 induite par l’urocortine 1 peut protéger les cardiomyocytes de l’hypoxie/réoxygénation en induisant l’expression de la protéine de choc thermique cytoprotectrice hsp90 via un mécanisme MEK1/2 Brar et al (2002a). Récemment, la perfusion d’urocortine 2 pour activer les récepteurs CRF2(b) dans le cœur a considérablement amélioré la fonction ventriculaire gauche et le débit cardiaque chez des souris cardiomyopathes Bale et al (2003), Bale et al (2004). Ces résultats importants suggèrent que les agonistes sélectifs des récepteurs CRF2 peuvent potentiellement être thérapeutiques chez les patients souffrant d’infarctus du myocarde aigu ou d’insuffisance cardiaque congestive. Cependant, la signalisation des récepteurs CRF2(b) via la PI-3 kinase et la voie Akt peut exercer des effets hypertrophiques et cardioprotecteurs sur le cœur Chanalaris et al (2005). En outre, une expression plus élevée de l’urocortine 1 a été détectée dans le ventricule gauche de patients atteints de cardiomyopathie dilatée Nishikimi et al (2000). Par conséquent, le développement d’agonistes du récepteur CRF2 avec des actions cardioprotectrices élevées et peu hypertrophiques pourrait conduire à une nouvelle pharmacothérapie cardiaque.
Autres troubles périphériques
Parce que l’urocortine 3 peut stimuler la sécrétion pancréatique d’insuline et de glucagon via un mécanisme de récepteur CRF2 Li et al (2003), les agonistes du récepteur CRF2 peuvent avoir des rôles potentiels dans le traitement du diabète. Alors que la masse des muscles squelettiques atrophiés augmente de manière significative chez les souris de type sauvage traitées à la sauvagine, les souris knockoutées pour les récepteurs CRF2 sont incapables d’augmenter la masse des muscles squelettiques après une atrophie Hinkle et al (2003). Par conséquent, le traitement par agoniste des récepteurs CRF2 peut être potentiellement bénéfique pour inverser la fonte des muscles squelettiques.