Introduction
Les constatations cohérentes d’un bénéfice cardiovasculaire avec les statines ont conduit à leur utilisation généralisée dans la pratique clinique. Cependant, il reste un risque résiduel considérable d’événements cliniques, ce qui suggère la nécessité de développer des stratégies thérapeutiques supplémentaires qui réduiront davantage le risque cardiovasculaire chez les patients traités par statines. En outre, de nombreux patients ont des difficultés à tolérer les statines aux doses requises pour atteindre le degré de réduction des lipides considéré comme approprié dans les directives de prévention cardiovasculaire. On s’est intéressé au développement d’approches permettant de réduire plus efficacement le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), le paramètre lipidique athérogène associé au risque cardiovasculaire. En outre, des efforts importants ont été déployés pour mettre au point des thérapies qui élèvent le cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C), dont on pense qu’il protège contre le développement de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique.
CETP
La protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) est un facteur plasmatique qui joue un rôle important dans le métabolisme des lipides, en facilitant l’échange de cholestérol estérifié de la lipoprotéine de haute densité (HDL) vers la lipoprotéine de très basse densité (VLDL) et la lipoprotéine de basse densité (LDL).1 Il reste à déterminer si la CETP agit principalement en formant un tunnel entre les lipoprotéines ou si elle agit comme une navette, afin de déplacer les espèces lipidiques entre les particules. L’enthousiasme pour la mise au point d’inhibiteurs pharmacologiques a été soutenu par les observations selon lesquelles l’augmentation du taux de HDL-C et la diminution du taux de LDL-C2 exercent des effets favorables sur la plaque d’athérome dans des modèles de lapin3-6 et selon lesquelles les polymorphismes associés à une faible activité de la CETP entraînent une diminution du risque cardiovasculaire1,7,8. Bien que de nombreuses approches aient été développées pour réduire l’activité de la CETP, notamment des antinucléotides oligosensibles et des vaccins, c’est le développement d’inhibiteurs à petites molécules qui a suscité le plus d’attention.3-6
Expérience avec les inhibiteurs antérieurs de la CETP
Les premières expériences avec les inhibiteurs de la CETP qui sont passés à une phase avancée de développement clinique ont été décevantes (tableau 1). Le torcetrapib a été le premier agent à faire l’objet d’un vaste essai sur les résultats cardiovasculaires. Cependant, cette étude a été interrompue prématurément en raison de la découverte d’un excès de mortalité et d’événements cardiovasculaires. Cela s’est produit en dépit d’une augmentation de plus de 60 % du taux de HDL-C et d’une diminution progressive de 20 % du taux de LDL-C chez les patients traités par statine.9 Parallèlement, trois études d’imagerie vasculaire en série n’ont pas réussi à démontrer un quelconque effet bénéfique du torcetrapib dans le ralentissement de la progression de l’épaisseur intima-médiale de la carotide ou de l’athérosclérose coronaire.10-12
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Tableau 1 Propriétés des inhibiteurs de la CETP qui sont passés à des stades avancés de développement clinique |
Ce résultat décevant a suscité des inquiétudes quant au fait que l’inhibition de la CETP pourrait avoir des effets indésirables sur la fonction HDL. Cependant, un certain nombre d’observations ont suggéré que la fonctionnalité des HDL était intacte avec le torcetrapib. Les HDL continuent de favoriser l’efflux de cholestérol dans le cadre d’un déficit en CETP et d’un traitement par le torcetrapib.13 De plus, une régression de la plaque et des taux d’événements cardiovasculaires plus faibles ont été observés chez les patients traités par le torcetrapib atteignant les taux de HDL-C les plus élevés.14,15 Les résultats selon lesquels le torcetrapib a augmenté la synthèse surrénalienne de l’aldostérone et du cortisol, et a régulé à la hausse l’expression de l’endothéline de la paroi aortique, ont suggéré que le torcetrapib possédait des toxicités hors cible.9,15,16 Ces résultats ont ouvert la voie au développement d’autres inhibiteurs de la CETP dépourvus de tels effets hors cible.
Le dalcetrapib est un inhibiteur de la CETP moins puissant, augmentant modestement le C-HDL de 30% sans diminuer le C-LDL. Les études de phase II ont démontré que le dalcétrapib n’avait pas d’effets hors cible associés au torcetrapib, ni d’effets indésirables sur la fonction endothéliale ou l’inflammation de la paroi artérielle.17,18 Cependant, un vaste essai de résultats, réalisé chez des patients traités à partir de 8 semaines après un syndrome coronarien aigu, n’a démontré aucun effet sur les événements cardiovasculaires.19 Des études ultérieures ont révélé que les patients porteurs du polymorphisme ADCY9 présentaient des effets favorables sur l’activité d’efflux du cholestérol et une moindre augmentation des marqueurs inflammatoires associés à une réduction favorable des événements cardiovasculaires et de la progression de l’épaisseur intima-média carotidienne20. Cela a conduit à la réalisation d’un essai clinique innovant, dans lequel les patients porteurs de ce polymorphisme seront prospectivement randomisés pour recevoir un traitement par le dalcétrapib ou un placebo, afin de déterminer si cette approche pharmacogénomique de la sélection des patients entraînera un bénéfice cliniquement significatif en termes de réduction des événements.
Le dalcétrapib est un puissant inhibiteur de la CETP, qui a produit des augmentations du C-HDL supérieures à 125 % et une baisse du C-LDL de plus de 30 %, en monothérapie ou en complément des doses de statines couramment prescrites21. Cependant, la vaste étude sur les résultats cardiovasculaires de cet agent a été interrompue en raison de l’absence de bénéfices cliniques.22 Malgré des modifications lipidiques favorables et aucune preuve de toxicité associée au torcetrapib, aucun sous-groupe de patients n’a démontré une réduction des événements cardiovasculaires.22 D’autres études lipidiques ont montré des augmentations de la protéine C-réactive et des apolipoprotéines (apo) E et apoC-III, en corrélation avec les modifications du HDL-C.23 Il reste à déterminer si l’absence de bénéfice clinique malgré des effets lipidiques favorables reflète un état pro-inflammatoire potentiel ou la capacité des particules HDL plus grosses à transporter des facteurs athérogènes tels que l’apoC-III. Il est particulièrement intéressant de noter que dans toutes ces études sur les inhibiteurs de la CETP à ce jour, les mesures ex vivo de l’efflux de cholestérol cellulaire semblaient augmenter en association avec le traitement par un inhibiteur de la CETP.23 Par conséquent, il existe une confusion considérable quant à la raison pour laquelle les inhibiteurs de la CETP n’ont pas produit de bénéfice cardiovasculaire à ce jour.
Anacetrapib
Anacetrapib est un inhibiteur lipophile et puissant de la CETP, qui a été largement étudié à travers le spectre translationnel. Outre des augmentations robustes des niveaux de HDL-C, l’anacetrapib produit également une baisse concentration-dépendante du LDL-C, de l’apoB et de la lipoprotéine(a) (Lp(a)).24 Ces effets ont été régulièrement démontrés dans des études précliniques et humaines, qui ont constitué la base de l’évaluation de son impact sur les résultats cardiovasculaires dans un vaste essai clinique randomisé. La confiance nécessaire à la poursuite de ce programme de développement clinique provient d’études qui suggéraient qu’il était peu probable que l’anacétrapib ait les effets toxiques observés avec le torcetrapib. En plus d’établir le profil d’efficacité et de sécurité, les études sur l’anacétrapib ont permis de caractériser l’impact des inhibiteurs puissants de la CETP sur les facteurs régulant le métabolisme lipidique.
Expérience des études animales
L’utilisation de modèles animaux dans les études sur les inhibiteurs de la CETP est remise en question par l’observation que les modèles de souris couramment employés dans l’étude de l’athérosclérose n’expriment pas la CETP de manière endogène. En revanche, les lapins expriment constitutivement la CETP de la même manière que les humains. Les modèles murins ont été importants dans leur capacité à démontrer que les effets indésirables du torcetrapib sur la pression artérielle et le système vasculaire sont observés en l’absence de CETP, ce qui renforce la probabilité que cela reflète un effet hors cible.25 L’expression génétique de la CETP, en utilisant la souris ApoE*3Leiden. CETP-TG, a permis d’étudier l’impact du traitement par l’anacétrapib sur l’athérosclérose, avec des preuves d’effets favorables dose-dépendants sur la taille et la composition des lésions, qu’il soit administré en monothérapie ou en association avec l’atorvastatine.26 Ceci a été observé, malgré d’autres rapports indiquant que le traitement par l’anacétrapib était associé à une altération de la fonction endothéliale dans ce modèle.27 Des examens plus récents ont révélé un stockage prolongé de l’anacétrapib dans le tissu adipeux blanc, avec seulement une réduction minime des concentrations adipeuses plus d’un an après l’administration.28 Il est important de le comprendre car des travaux sont en cours pour étudier le devenir à long terme de l’anacétrapib après son administration. Des études chez le hamster doré syrien ont démontré une augmentation des mesures du transport inverse du cholestérol in vivo avec l’anacétrapib.29 On ne sait pas si cela contribue aux effets anti-athérosclérotiques potentiels.
Des études supplémentaires réalisées dans le modèle de lapin ont démontré des résultats contrastés en ce qui concerne l’effet de l’anacétrapib sur l’endothélium. Des études menées dans l’aorte ont montré que le traitement par l’anacétrapib favorise la réparation endothéliale après une lésion par dénudation et améliore la fonction endothéliale30, contrairement aux observations faites dans les modèles murins. Dans un modèle d’ischémie du membre postérieur, le traitement par l’anacétrapib a été associé à une augmentation de la formation de vaisseaux sanguins collatéraux, dans un processus qui dépend des voies des récepteurs scavenger, SR-BI et PI3K/Akt31. Cela suggère un effet potentiellement favorable sur l’angiogenèse.
Expérience des études métaboliques
L’utilisation croissante d’isotopes stables a permis d’étudier la production et le catabolisme de lipoprotéines individuelles, avec la possibilité de caractériser l’impact d’une série de contextes pathologiques et d’interventions thérapeutiques. Ces techniques ont permis d’obtenir un certain nombre d’informations importantes sur l’impact de l’anacétrapib, et donc d’une inhibition potentiellement puissante de la CETP, sur le métabolisme des lipoprotéines. Les augmentations du HDL-C et de l’apoA-I résultent d’une réduction du taux fractionnel de catabolisme de chaque paramètre, sans changement discernable de la production.32 En revanche, la réduction observée de l’apoB et du LDL-C résulte d’une augmentation du taux fractionnel de catabolisme de l’apoB.33 De même, une augmentation du taux fractionnel de catabolisme des triglycérides VLDL semble souligner les réductions des taux de triglycérides observées avec l’anacétrapib.34 Ces effets de l’anacétrapib sur le métabolisme des lipoprotéines contrastent avec sa réduction démontrée de la production de Lp(a)35. Par conséquent, ces études métaboliques ont fourni des informations importantes sur l’impact de l’inhibition de la CETP sur le métabolisme des lipoprotéines.
Effet sur les paramètres lipidiques dans les études cliniques
De multiples études ont démontré de manière cohérente que l’inhibition puissante de la CETP produit des changements robustes dans les paramètres lipidiques, y compris l’augmentation du HDL-C de plus de 130%, des réductions du LDL-C de 35%-40% et de la Lp(a) de 25% et des augmentations de la capacité d’efflux du cholestérol systémique et du potentiel anti-inflammatoire du HDL.24 Ces effets lipidiques ont été démontrés pour un large éventail de risques cardiovasculaires et de niveaux lipidiques de base. L’étude Randomized Evaluation of Anacetrapib Lipid-Modifying Therapy in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (REALIZE) a évalué l’impact d’un traitement par anacetrapib pendant 52 semaines chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote diagnostiquée génétiquement ou cliniquement et dont les taux de LDL-C initiaux étaient supérieurs aux objectifs du traitement. Cette étude a démontré une réduction de 36% du LDL-C, suggérant que l’inhibition de la CETP pourrait fournir une approche thérapeutique supplémentaire pour la réduction des lipides chez les patients dont les niveaux de LDL-C restent inacceptablement élevés, malgré l’utilisation de traitements médicaux établis.36
L’étude Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib (DEFINE) a évalué l’efficacité et la sécurité d’une administration à plus long terme d’anacetrapib chez 1 623 patients présentant un risque vasculaire élevé. Cette étude a été réalisée après la fin du programme du torcetrapib, ce qui a permis d’établir le risque de démontrer un degré similaire de toxicité clinique. L’analyse bayésienne a déterminé qu’il y avait une probabilité de 94 % que l’anacetrapib n’ait pas de tels effets, ce qui était rassurant et a donné l’impulsion pour se lancer dans un vaste essai sur les résultats cardiovasculaires. Une réduction des événements cardiovasculaires jugés, principalement due à une diminution des procédures de revascularisation coronaire, a été observée dans cette étude.24 Une analyse ultérieure a révélé des modifications lipidiques persistantes après l’arrêt de l’administration de l’anacétrapib, ce qui a conduit à une caractérisation plus approfondie de la distribution du tissu adipeux et à une longue demi-vie terminale de l’anacétrapib, qui s’est avérée être détectable dans la circulation pendant plusieurs années37.
Effet sur les résultats cardiovasculaires
L’étude REVEAL (Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification) a évalué l’impact de l’anacetrapib sur les événements cardiovasculaires chez les patients à haut risque. Dans cet essai clinique, 30 449 patients âgés de plus de 50 ans atteints d’une maladie cardiovasculaire athérosclérotique établie (infarctus du myocarde, maladie athérosclérotique cérébrovasculaire, maladie artérielle périphérique ou diabète avec maladie coronarienne symptomatique et aucun événement aigu au cours des 3 derniers mois) ont été traités par 100 mg d’anacetrapib par jour ou par un placebo équivalent par jour pendant une période de suivi médiane de 4,1 ans. Au départ, on a observé des niveaux moyens de LDL-C de 61 mg/dL, de non-HDL-C de 92 mg/dL et de HDL-C de 40 mg/dL, ce qui suggère que les patients étaient bien traités selon les normes contemporaines.38
Par rapport au placebo, les patients traités par anacetrapib ont démontré un niveau plus élevé de HDL-C de 104% et un niveau plus bas de non-HDL-C de 18%. L’incidence du critère principal composite de décès coronaire, d’infarctus du myocarde ou de revascularisation coronaire a été réduite de 9% dans le groupe anacetrapib (10,8% vs 11,8%, P=0,004). L’anacétrapib a été associé à des réductions significatives des infarctus du myocarde de 13 % (6,1 % vs 6,9 %, P=0,007) et des revascularisations coronaires de 10 % (7,1 % vs 7,9 %, P=0,01), et à aucune réduction des décès coronariens (2,5 % vs 2,8 %, P=0,25) ou des accidents vasculaires cérébraux ischémiques (3,2 % vs 3,2 %). Il est important de noter qu’il a fallu plus de deux ans pour que les courbes d’événements se séparent. Conformément aux observations antérieures sur les inhibiteurs de la CETP, le traitement par l’anacétrapib a été associé à une incidence plus faible de diabète sucré nouveau (5,3 % vs 6,0 %, P=0,0496). Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes en ce qui concerne le risque de cancer ou d’autres événements indésirables graves.38
Ceci est un résultat important. Pour la première fois, un vaste essai sur les résultats cardiovasculaires a démontré que l’administration d’un puissant inhibiteur de la CETP entraînait une réduction des événements cardiovasculaires indésirables majeurs. Ce résultat a été observé dans un essai clinique intégrant une plus grande cohorte d’étude avec une durée de traitement beaucoup plus longue que celle employée dans les essais de résultats des inhibiteurs de la CETP précédents. Des analyses ultérieures ont démontré que le degré de réduction des événements cliniques était associé à la diminution du taux de C non-HDL, confirmant une relation similaire dans d’autres essais sur les hypolipidémiants38. Les résultats sont cohérents avec les rapports des études de randomisation mendélienne qui prédisaient que l’inhibition pharmacologique de la CETP entraînerait une réduction des événements cardiovasculaires de 8 à 12 %.39 Il est particulièrement intéressant de noter que ces études génétiques suggèrent une discordance potentielle entre la diminution du LDL-C et de l’apoB et les inhibiteurs de la CETP dans le cadre d’un traitement concomitant par statine, ce qui suggère un bénéfice potentiellement plus important de l’inhibition de la CETP lorsqu’elle est administrée en monothérapie.39 L’impact de cette forme d’administration n’a pas encore été évalué dans le cadre d’un vaste essai sur les résultats cliniques. Les résultats de REVEAL ont également été observés dans une cohorte qui était très bien traitée par des agents cardioprotecteurs établis. Il reste à déterminer si un bénéfice plus important aurait été démontré dans une cohorte dont le LDL-C était moins bien contrôlé au départ.
La prochaine question dans l’histoire de l’anacetrapib sera de savoir si cet agent se traduit en pratique clinique. Bien que l’anacétrapib ait entraîné une réduction significative des événements cardiovasculaires, la diminution de 9,1 % est relativement modeste. Il n’est pas certain que ce bénéfice soit jugé suffisant pour justifier l’introduction d’un nouveau traitement. Une analyse plus poussée qui détermine le rapport coût-efficacité de cet agent sera importante pour guider ces décisions. Il reste également à déterminer si la longue demi-vie terminale de l’anacétrapib, dont il n’a pas été démontré à ce jour qu’elle produisait des problèmes de sécurité préoccupants, influencera la capacité à l’utiliser dans la pratique clinique.
Résumé et orientations futures
Depuis deux décennies, le développement de l’inhibition de la CETP comme approche de la prévention cardiovasculaire suscite un intérêt considérable. Malgré des déceptions successives dans un certain nombre de programmes de développement, la capacité de traduire les effets favorables de l’anacétrapib sur les paramètres lipidiques en événements cardiovasculaires permet d’espérer que l’inhibition de la CETP sera utile en clinique. Il reste à déterminer si l’accumulation adipeuse à long terme de cet agent a contribué à la décision de ne pas poursuivre l’approbation réglementaire de l’utilisation de l’anacetrapib. De même, on ignore si un autre inhibiteur puissant de la CETP, le TA-8995, passera au stade du développement clinique. Quoi qu’il en soit, ces études ont apporté un nouvel éclairage sur le potentiel des inhibiteurs de la CETP à apporter un bénéfice clinique aux patients présentant un risque vasculaire élevé.
Disclosure
SJN a reçu un soutien à la recherche de la part d’AstraZeneca, Amgen, Anthera, Eli Lilly, Esperion, Novartis, Cerenis, The Medicines Company, Resverlogix, Infraredx, Roche, Sanofi-Regeneron et LipoScience, et est consultant pour AstraZeneca, Eli Lilly, Anthera, Omthera, Merck, Takeda, Resverlogix, Sanofi-Regeneron, CSL Behring, Esperion et Boehringer Ingelheim. BAD ne rapporte aucun conflit d’intérêt dans ce travail.
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