Introduzione
Gli antiossidanti naturali costituiscono una parte importante delle difese dell’ospite contro l’esposizione ambientale ad agenti nocivi (Davies, 1995). Gli stati pro-ossidanti sorgono quando le specie reattive dell’ossigeno (ROS) formate durante il metabolismo superano la capacità antiossidante cellulare (Davies, 1995). Sebbene le ROS agiscano come mediatori della regolazione omeostatica e della segnalazione cellulare (Forman et al., 2010), l’eccessiva produzione di ROS può contribuire alla patogenesi delle malattie umane, tra cui il cancro e le malattie cardiovascolari (CVD; Dröge, 2002; Valko et al., 2006; Sugamura e Keaney, 2011). Le cellule contengono sostanze chimiche solubili in acqua e lipidi ed enzimi antiossidanti che funzionano per limitare le reazioni ossidative dannose e preservare l’omeostasi dei tessuti (Halliwell e Gutteridge, 1999; Davies, 2000). Inoltre, molte sostanze alimentari possono essere assorbite e servire come antiossidanti sistemici (Kaliora et al., 2006; García-Lafuente et al., 2009). Così, molte ricerche sono state dirette verso lo sfruttamento dei composti antiossidanti naturali come terapeutici nella prevenzione o nel trattamento delle malattie umane (Kaliora et al., 2006; García-Lafuente et al., 2009; Sugamura e Keaney, 2011).
I pigmenti biliari biliverdina (BV) e bilirubina (BR) nascono come prodotti della degradazione dell’eme (Roy-Chowdhury et al., 2008; Figura 1). Questi pigmenti sono stati considerati dalla comunità medica come prodotti di scarto del metabolismo (Vitek e Ostrow, 2009). Tuttavia, BV/BR mostrano proprietà antiossidanti in sistemi modello (Stocker et al., 1987a). La BR circolante agisce come un potente antiossidante del siero e funge da fattore antiaterogeno naturale (Stocker et al., 1987b). Studi clinici retrospettivi e prospettici indicano che livelli leggermente elevati di BR (iperbilirubinemia lieve) sono associati a un ridotto rischio di CVD (Franchini et al., 2010). Effetti benefici della BR/BV farmacologica sono stati descritti in modelli preclinici di lesioni e malattie dei tessuti, tra cui il trapianto di organi, le malattie polmonari e la CVD (Ollinger et al., 2007; Ryter et al., 2007). Questi effetti coinvolgono meccanismi antiossidanti, anti-infiammatori, anti-apoptotici e anti-proliferativi (Ollinger et al., 2007; Ryter et al., 2007). Questa revisione discute l’applicazione terapeutica della BR/BV nella malattia, così come i dati clinici sul ruolo della BR endogena come fattore di rischio inverso per CVD.
Figura 1. Sequenza di formazione e degradazione dei pigmenti biliari. L’eme ossigenasi (HO) degrada l’eme a biliverdina-IXα (BV), in una reazione che genera monossido di carbonio (CO) e ferro ferroso, a spese di NADPH e ossigeno molecolare. La BV viene ridotta a bilirubina-IXα (BR) dalla biliverdina reduttasi NAD(P)H (BVR). La BR viene coniugata con l’acido glucuronico alle sue catene laterali propioniliche dall’UDP-glucuronil-transferasi-1A1 (UGT1A1) epatica, per formare BR mono- e di-glucuronidi. La BR può essere ulteriormente metabolizzata a urobilinogeno dalla microflora intestinale.
Origine e destino metabolico della bilirubina
La bilirubina formata in vivo ha origine dal turnover dell’emoglobina (∼80%) durante la degradazione degli eritrociti da parte dei macrofagi reticoloendoteliali. Il resto della formazione di BR deriva dal turnover delle emoproteine nei tessuti sistemici. La biliverdina-IXα (BV-IXα), il precursore della BR, è un pigmento solubile in acqua che ha origine durante la degradazione dell’eme catalizzata dall’attività dell’eme ossigenasi (HO; E.C. 1:14:99:3), rappresentata da isozimi costitutivi (HO-2) e inducibili (HO-1) (Tenhunen et al., 1969; Maines, 1997).
L’attività dell’eme ossigenasi, il passo limitante nella degradazione dell’eme, richiede tre moli di O2 per ogni eme ossidato ed elettroni dalla citocromo-p450 reduttasi NADPH (Yoshida e Kikuchi, 1974; Noguchi et al., 1979; Yoshida et al., 1980). Ogni mole di BV-IXα formata produce una mole di monossido di carbonio (CO), derivato dal carbonio eme α-metene, e ferro ferroso (Tenhunen et al., 1969). BV-IXα viene ridotto a bilirubina-IXα (BR-IXα), un pigmento lipidico solubile, dalla biliverdina reduttasi NADH/NADPH-dipendente (BVR; E.C. 1.3.1.24; Tenhunen et al., 1970).
La bilirubina segue una sequenza di fasi di trasformazione ed eliminazione biologica (Figura 2). La BR formata in situ passa al siero dove circola in un complesso con l’albumina del siero (Roy-Chowdhury et al., 2008; Vitek e Ostrow, 2009). Una frazione di BR non coniugata nel siero circola liberamente (∼0,01%; Vitek e Ostrow, 2009). La BR non coniugata viene assorbita dal fegato per diffusione facilitata, coinvolgendo i trasportatori di ioni organici (per esempio, SLCO1B1; Kamisako et al., 2000; Cui et al., 2001). Il trasporto intracellulare degli epatociti di BR è assistito dalla ligandina, un complesso di subunità della glutatione-S-transferasi (GST), e dalla proteina-Z (Litwack et al., 1971). La BR è coniugata negli epatociti dalla glucuroniltransferasi dell’uridina difosfato (UDP) (UGT1A1; EC: 2.4.1.17; Chowdhury et al., 1979). La BR coniugata (mono- e di-glucuronidi) viene pompata dagli epatociti attraverso la membrana canalicolare dalla multidrug resistance protein-2 ed escreta attraverso la bile nell’intestino (Chowdhury e Chowdhury, 1983; Wang et al., 2006a).
Figura 2. Biodistribuzione di BR. La BR è generata nei tessuti sistemici come prodotto della degradazione dell’emoproteina (cioè l’emoglobina). La BR formata nei tessuti passa liberamente alla circolazione, dove esiste principalmente in un complesso con l’albumina del siero. La BR viene assorbita dagli epatociti per diffusione facilitata. Nell’epatocita, la BR è trasportata dalla glutatione-S-transferasi (GST), e poi coniugata dalla UDP-glucuroniltransferasi-1A1 (UGT1A1) per formare bilirubina di-glucuronide (BR-dG). La BR coniugata (BR-dG) viene poi pompata nel dotto biliare e raggiunge l’intestino. La BR coniugata può essere riassorbita nell’intestino e rientrare in circolazione (Roy-Chowdhury et al., 2008; Vitek e Ostrow, 2009). Il metabolismo della BR nell’intestino per azione batterica genera l’urobilinogeno (UB) e il suo prodotto di ossidazione, l’urobilina, che viene eliminato nelle feci. L’urobilinogeno intestinale può essere riassorbito dall’intestino ed eliminato nelle urine come urobilina (Chowdhury e Chowdhury, 1983; Wang et al., 2006a).
Effetti antiossidanti dei pigmenti biliari
Il potenziale per l’uso dei pigmenti biliari come terapia è nato con la scoperta che queste sostanze agiscono come antiossidanti naturali. Stocker et al. hanno dimostrato che BV, BR e BR coniugato inibiscono la perossidazione lipidica in preparazioni liposomiche sottoposte a prove con sostanze chimiche iniziatrici di radicali liberi (Stocker e Ames, 1987; Stocker et al., 1987a; Stocker e Peterhans, 1989a). In questi sistemi modello, BR e BV hanno esercitato un’attività di rottura della catena e di cattura dei radicali perossili (Stocker e Ames, 1987; Stocker et al., 1987a). BV e BR coniugata hanno agito come co-antiossidanti con α-tocoferolo e hanno inibito il consumo di α-tocoferolo (Stocker e Peterhans, 1989a). La BR ha anche impedito il danno ossidativo alle proteine, come l’albumina del siero esposta a sistemi che generano ROS (Stocker et al., 1987b; Neuzil e Stocker, 1993). BR libero e legato all’albumina ha inibito l’ossidazione dei lipidi legati alle LDL, agendo come co-antiossidanti con l’α-tocoferolo legato alle LDL (Neuzil e Stocker, 1994).
La bilirubina può reagire con il radicale anione superossido, acido ipocloroso e ossigeno molecolare singoletto, inibire la foto-ossidazione delle proteine e inibire la chemiluminescenza nei macrofagi attivati (Stevens e Small, 1976; Pedersen et al, 1977; Stocker e Peterhans, 1989b). La BR può anche reagire con NO o specie di azoto reattivo (RNS; Kaur et al., 2003; Mancuso et al., 2003). Infine, la BR coniugata forma un complesso rameico che promuove la decomposizione degli idroperossidi, rappresentando un’attività pro-ossidante nella bile (Stocker e Ames, 1987).
La bilirubina serve come antiossidante circolante nel plasma umano. Il trattamento del plasma con agenti ossidanti ha portato all’esaurimento degli antiossidanti endogeni nell’ordine ubichinolo-10, ascorbato e bilirubina. L’aggiunta di BR al plasma umano dopo l’esaurimento degli antiossidanti naturali ha portato all’inibizione della perossidazione lipidica e alla riduzione del consumo di α-tocoferolo (Neuzil e Stocker, 1994). Campioni di siero di pazienti iperbilirubinemici con la sindrome di Gilbert erano resistenti all’ossidazione e mostravano una maggiore capacità antiossidante totale rispetto al siero di soggetti con una concentrazione di BR normale (Bulmer et al., 2008).
Il BR esogeno applicato farmacologicamente alle cellule coltivate può fornire una citoprotezione dose-dipendente contro lo stress ossidativo (Clark et al., 2000a). Per esempio, la BR (1-5 μM) ha protetto le cellule muscolari lisce vascolari coltivate contro la citotossicità dell’H2O2 generata dagli enzimi (Clark et al., 2000a). La BR applicata a concentrazioni nanomolari ha protetto i neuroni primari dalla citotossicità causata dall’H2O2 esogena (Doré et al., 1999).
Nonostante le prove che suggeriscono che la BR extracellulare può agire come un citoprotettore, il ruolo della BR come antiossidante cellulare rimane poco chiaro. La BR prodotta in situ è secreta nella circolazione, coniugata nel fegato ed escreta (Roy-Chowdhury, 1996). Tuttavia, la frazione di BR che viene trattenuta nelle cellule per servire una funzione antiossidante di membrana è sconosciuta. Un argomento comune contro un ruolo antiossidante cellulare per la BR è che l’ambiente cellulare contiene efficienti e abbondanti composti antiossidanti endogeni, comprese quantità millimolari di glutatione ridotto (GSH; Meister e Anderson, 1983), ascorbato, β-carotene e α-tocoferolo (Halliwell e Gutteridge, 1999). Dato che la BR viene esportata ed eliminata, il contributo relativo della BR alla capacità antiossidante cellulare in presenza di altri antiossidanti endogeni rimane poco chiaro.
Le prove attuali del ruolo della BR come antiossidante cellulare si basano su prove che utilizzano studi siRNA che prendono di mira BVR, l’enzima responsabile della formazione della BR. Il knockdown di BVR ha sensibilizzato le cellule ad alte concentrazioni di H2O2 (Baranano et al., 2002), e all’apoptosi mediata dall’arsenito (Miralem et al., 2005). In quest’ultimo caso, effetti simili non sono stati raggiunti con HO-1 knockdown, suggerendo effetti di BVR indipendenti dalla generazione di BR (Miralem et al., 2005).
Snyder et al. hanno osservato che BV si forma durante l’ossidazione di BR (Baranano et al., 2002). Gli autori hanno proposto che la BV formata dall’ossidazione della BR funga da substrato per la BVR, per rigenerare la BR, e quindi rappresenti un sistema antiossidante autoperpetuante, “il ciclo antiossidante BVR”. Le prove a favore e contro questo percorso sono state discusse altrove (Maghzal et al., 2009; Sedlak e Snyder, 2009; Stocker e Maghzal, 2009). Rimane poco chiaro se la BV rigenerata durante l’ossidazione della BR superi solo una frazione minore, e se questa contribuisca significativamente alla capacità antiossidante cellulare come proposto.
Tossicità della bilirubina
L’accumulo di bilirubina può essere dannoso, specialmente nei neonati con iperbilirubinemia neonatale. La tossicità selettiva della BR per il neonato è dovuta alla costituzione incompleta della barriera emato-encefalica. L’iperbilirubinemia neonatale non coniugata è associata a gravi effetti collaterali neurologici, che includono encefalopatia neurologica e kernicterus (Vitek e Ostrow, 2009). Per evitare il rischio di neurotossicità, la fototerapia viene applicata per ridurre i livelli di BR non coniugata nei neonati itterici (Blanckaert e Fevery, 1990). I meccanismi della tossicità della BR nel cervello sono stati rivisti altrove (Brito et al., 2008; Ghersi-Egea et al., 2009; Tell e Gustincich, 2009; Vitek e Ostrow, 2009).
Effetti protettivi dei pigmenti biliari in modelli animali di lesione dei tessuti
Esclusa la tossicità neonatale, una lieve iperbilirubinemia, dovuta all’elevata capacità antiossidante del siero, può conferire benefici all’ospite. In un modello murino di iperbilirubinemia, i ratti Gunn itterici hanno mostrato indici più bassi di stress ossidativo nel siero rispetto ai topi wild-type quando sono stati sfidati con l’iperossia (Dennery et al., 1995).
L’applicazione terapeutica di BR ha preservato la funzione miocardica durante il danno da ischemia/riperfusione (I/R) cardiaca (Clark et al., 2000b). In un modello di cuore perfuso isolato, il precondizionamento con eme ha protetto dall’infarto miocardico dopo la lesione I/R, associato all’aumento dell’espressione HO-1 e alla formazione di BR. La somministrazione di BR a concentrazioni nanomolari ha migliorato le prestazioni cardiache e ridotto le dimensioni dell’infarto e la disfunzione mitocondriale dopo lesioni I/R (Clark et al., 2000b)
L’iniezione di BV ha diminuito la produzione di citochine pro-infiammatorie (cioè, IL-6), ha aumentato i livelli di IL-10 e ha ridotto il danno infiammatorio ai polmoni nei ratti sottoposti a lipopolisaccaridi (LPS). Così, BV protetto contro l’infiammazione sistemica e lesioni polmonari dopo l’esposizione letale a LPS. Gli effetti protettivi di BV contro le lesioni indotte da LPS sono stati osservati nelle cellule endoteliali polmonari coltivate e nei macrofagi (Sarady-Andrews et al., 2005). Ulteriori effetti antinfiammatori di BR sono stati riportati in coltura cellulare. Per esempio, BR ha inibito l’espressione dipendente da TNF-α delle molecole di adesione (cioè, E-selectin, VCAM-1, ICAM-1) nelle cellule endoteliali (Mazzone et al., 2009). Recentemente, una maggiore traslocazione nucleare di BVR è stata implicata negli effetti antinfiammatori di BV (Wegiel et al., 2011).
Bilirubina può agire come un inibitore della proliferazione delle cellule muscolari lisce (Nakao et al., 2005; Ollinger et al., 2005). La somministrazione esogena di BV ha inibito l’iperplasia neointimale associata a lesioni vascolari nei ratti (Nakao et al., 2005; Ollinger et al., 2005). Questi effetti sono stati attribuiti alla downregulation di JNK e all’inibizione dell’apoptosi delle cellule endoteliali (Nakao et al., 2005). Allo stesso modo, gli animali iperbilirubinemici erano resistenti alle lesioni vascolari (Ollinger et al., 2005). Gli effetti antiproliferativi di BV e BR sono stati dimostrati in colture di cellule muscolari lisce vascolari. BV/BR esogena ha arrestato le cellule in fase G1 dopo la stimolazione del siero, associata all’inibizione della fosforilazione della proteina p38 MAPK e retinoblastoma (Ollinger et al., 2005).
L’iperbilirubinemia sperimentale (3-10 mg/dl) indotta per infusione ha protetto dalla fibrosi polmonare indotta dalla bleomicina nei ratti (Wang et al., 2002). I ratti infusi di BR hanno mostrato una ridotta lesione polmonare in risposta alla sfida della bleomicina, compreso un ridotto contenuto di idrossiprolina polmonare, un ridotto numero di linfociti polimorfonucleati e leucociti, e ridotti livelli di fattore di crescita trasformante-β nel lavaggio broncoalveolare (Wang et al., 2002). Così, gli effetti anti-fibrotici di BR possono riferirsi sia agli effetti antiossidanti che anti-proliferativi di questo pigmento.
Studi recenti hanno anche implicato un effetto protettivo di BV/BR nel diabete. L’applicazione di BV a ratti diabetici indotti da streptozotocina ha ridotto gli isoprostani urinari e ha protetto contro lo sfaldamento delle cellule endoteliali (Rodella et al., 2006). La BR ha migliorato la nefropatia diabetica, attraverso la riduzione della generazione di ROS citosolico e gli effetti antinfiammatori (Fujii et al., 2010). Topi iperbilirubinemici, o topi diabetici trattati con BV, hanno mostrato una ridotta albuminuria, e marcatori urinari di stress ossidativo rispetto ai controlli wild-type o non trattati, rispettivamente. Applicazione di BV o BR inibito la produzione di ROS in cellule endoteliali e mesangiale indotta da glucosio alto o l’esposizione angiotensina-II (Fujii et al., 2010).
Effetti protettivi dei pigmenti biliari nel trapianto d’organo
Gli effetti terapeutici dei pigmenti biliari applicati esogenamente sono stati descritti in modelli animali di trapianto d’organo e di rigetto acuto dell’innesto, compreso il trapianto di fegato (Fandevila et al., 2004), rene (Adin et al., 2005) e cuore (Yamashita et al., 2004). Nel rene isolato e perfuso, la perfusione con BR ha protetto dal danno tissutale caldo indotto da I/R e ha preservato la funzione renale (Adin et al., 2005). BV ha fornito una protezione dei tessuti in un modello ex vivo di lesione epatica I/R a freddo. Inoltre, l’inclusione di BV nel perfusato ha aumentato la sopravvivenza nei ratti sottoposti a trapianto epatico ortotopico preservando la funzione epatica (Fandevila et al., 2004). Questa protezione conferita da BV è stata associata a una diminuzione dell’espressione degli indici pro-infiammatori, tra cui l’afflusso di neutrofili, l’espressione di citochine pro-infiammatorie e l’attivazione di iNOS (Fondevila et al., 2004). Il trattamento con BV ha migliorato la sopravvivenza degli allotrapianti cardiaci di ratto, riducendo l’infiltrazione di leucociti e inibendo la proliferazione delle cellule T (Yamashita et al., 2004). Nel danno I/R a freddo associato al trapianto di innesti cardiaci e renali, l’applicazione di BV contemporaneamente a CO ha fornito una protezione sinergica dei tessuti, mentre effetti minori sono stati osservati con uno dei due agenti di prova da soli (Nakao et al., 2000). La BV ha anche impedito il rigetto degli innesti polmonari da donatori cerebralmente morti, che sono più inclini al rigetto (Zhou et al., 2011). Nel trapianto allogenico di isole, il trattamento del donatore o dell’innesto del donatore ex vivo con BR ha migliorato la sopravvivenza dell’innesto di isole. Anche il trattamento del ricevente con BR ha migliorato la sopravvivenza degli innesti di isole (Wang et al., 2006b; Zhu et al., 2010). La BR ha conferito la tolleranza del trapianto agli innesti di isole attraverso l’up-regolazione delle cellule T regolatrici (Lee et al., 2007). Gli effetti anti-apoptotici e anti-infiammatori di BV/BR osservati in modelli di lesioni I/R possono contribuire alla protezione durante le lesioni I/R associate al trapianto. Questi esperimenti suggeriscono anche che la BR farmacologica può avere funzioni immunomodulanti che contribuiscono agli effetti terapeutici nell’impostazione del rigetto dell’innesto (Ollinger et al., 2007).
Bilirubina nelle malattie cardiovascolari e polmonari
Recenti studi clinici hanno riportato associazioni inverse tra i livelli sierici di BR e i fattori di rischio associati alla CVD. Questi studi suggeriscono collettivamente che gli aumenti naturali di BR nel siero conferiscono protezione contro CVD, tra cui aterosclerosi, malattia coronarica (CAD)/cardiopatia ischemica (IHD), diabete e ictus (Novotný e Vítek, 2003; Franchini et al, 2010).
In uno dei primi studi che riportano associazioni tra BR e CVD, uno studio di 619 maschi aggiustati per i fattori di rischio dipendenti dall’età, il livello di BR sierica è stato descritto come un fattore di rischio inverso per CAD (Schwertner et al., 1994). La BR era debolmente predittiva per la CAD rispetto ai marcatori lipoproteici (Levinson, 1997). Tuttavia, è stata riportata una forte correlazione tra i livelli di BR e i livelli di apolipoproteina B, un fattore di rischio per l’aterosclerosi (Levinson, 1997). I livelli sierici di BR rappresentavano un fattore di rischio inverso per la CAD in soggetti con CAD familiare precoce (Hopkins et al., 1996).
In uno studio prospettico su larga scala (7.685 uomini), i soggetti nella fascia media della concentrazione di BR nel siero mostravano un rischio ridotto di IHD, rispetto ai soggetti nel quintile più basso della distribuzione di BR nel siero (Breimer et al., 1995). I soggetti nel quintile più basso di BR presentavano una riduzione del colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) e una ridotta funzione polmonare. Anche se il BR sierico di livello medio era associato a un rischio ridotto di CVD, gli individui iperbilirubinemici (quintile più alto) presentavano un rischio di IHD simile a quello degli individui nel quintile più basso di BR sierico (Breimer et al., 1995).
I livelli di BR sierico sono stati indicati come un fattore di rischio indipendente e inverso per la malattia vascolare periferica (Breimer et al., 1994). In studi trasversali su larga scala, i livelli sierici di BR nella norma sono stati inversamente associati al rischio di malattia vascolare periferica (Perlstein et al., 2008a) e di ictus (Perlstein et al., 2008b). Un aumento di 1,71 μM del livello di BR era associato a una riduzione del 6% delle probabilità di malattia vascolare periferica (7.075 partecipanti; Perlstein et al., 2008a) e una riduzione del 9% delle probabilità di ictus (13.214 partecipanti; Perlstein et al., 2008b).
In 72 soggetti sani, i livelli sierici di BR erano inversamente correlati a indicatori di aterosclerosi (Erdogan et al., 2005). Bassi livelli sierici di BR sono stati associati a un aumento dello spessore intimale-mediale dell’arteria carotidea e a un’alterata vasodilatazione mediata dal flusso, indicativa di disfunzione endoteliale (Erdogan et al., 2005). Inoltre, i livelli di BR erano inversamente correlati alla formazione di placca carotidea in 1.774 soggetti, con un rapporto di probabilità riportato di 0,37 per un aumento di 17,1 μM aumento di BR (Ishizaka et al., 2001).
In uno studio trasversale di 2.307 coreani, livelli totali e diretti BR erano inversamente correlati ai livelli plasmatici di proteina C-reattiva (CRP), un indicatore di infiammazione vascolare (Hwang et al., 2011). Simili associazioni inverse sono state riportate tra BR e livelli di alta sensibilità (hs)-CRP (Gullu et al., 2005; Yoshino et al., 2011). BR era inversamente correlato con CVD in pazienti con ipercolesterolemia, ed elevato in pazienti che ricevono statine (Nolting et al., 2011).
Uno studio prospettico (Framingham offspring study, 5.124 partecipanti) ha concluso che una maggiore concentrazione di BR totale del siero è stato associato con un rischio inferiore di CVD negli uomini, con associazione non chiara per le donne (Djousse et al., 2001). Questo studio ha rivelato un rischio più elevato di infarto del miocardio sia per gli uomini che per le donne associato a BR sierica bassa e albumina sierica bassa (Djoussé et al., 2003).
I livelli di bilirubina sono stati esaminati come un predittore indipendente di mortalità CVD. Nessuna associazione è stata trovata tra BR sierica e mortalità CVD per tutte le cause in uno studio di 10 anni della popolazione belga, anche se un aumento di BR è stato associato a una ridotta mortalità per cancro nei maschi (Temme et al., 2001). Tuttavia, in uno studio recentemente pubblicato su 1.279 uomini, i livelli di BR e il livello di fitness cardiopolmonare era indipendentemente e negativamente correlato alla mortalità per tutte le cause e CVD (Ajja et al, 2011).
Altri studi hanno analizzato le potenziali associazioni tra i livelli di BR e malattie correlate a CVD come il diabete (Ko et al., 1996; Fukui et al., 2008, 2011; Cheriyath et al., 2010) e la sindrome metabolica (Jo et al., 2011; Kwon et al., 2011). Un grande studio trasversale (15.876 soggetti) ha riportato un’associazione inversa tra BR totale e rischio di diabete (Cheriyath et al., 2010). I pazienti con diabete di tipo II in emodialisi hanno mostrato un aumentato rischio di CVD associato a basso BR sierico, rispetto ai pazienti diabetici non in emodialisi (Fukui et al., 2011). Il BR sierico era inversamente correlato all’albuminuria nei pazienti diabetici di tipo II (Fukui et al., 2008). In una coorte cinese (1.508 soggetti), un basso BR sierico è stato associato ad aberrazioni nella tolleranza al glucosio e ad aumenti dei fattori di rischio CVD tra cui trigliceridi, lipoproteine a bassissima densità ed emoglobina glicata (Ko et al., 1996).
Altri studi hanno esaminato le associazioni di BR con CVD in iperbilirubinemia originata da disturbi metabolici del metabolismo BR. Un polimorfismo di ripetizione TA del promotore del gene UTG1A1 (designato UGT1A1*28, o TA7) provoca una ridotta trascrizione di UTG1A e un deficit nella coniugazione e clearance epatica della BR (Schwertner e Vítek, 2008). Gli individui omozigoti per UGT1A1*28 (TA7/TA7) mostrano un’iperbilirubinemia, denominata sindrome di Gilbert, rispetto ai soggetti wild-type (TA6/TA6) o eterozigoti. Un rischio sei volte inferiore di IHD e colesterolo HDL elevato è stato riportato in uno studio su 50 pazienti di Gilbert rispetto alla popolazione generale (Vítek et al., 2002). Nei pazienti di Gilbert, BR non coniugato era negativamente correlato con piccolo colesterolo lipoproteico denso a bassa densità sd-LDL-C, LDL ossidato e hs-CRP (Tapan et al., 2011).
Nello studio Framingham Heart portatori omozigoti per l’allele UGT1A1*28 con elevate concentrazioni di BR nel siero visualizzato una forte associazione con rischio CVD inferiore (Lin et al., 2006). Queste osservazioni sono state ulteriormente convalidate da studi di associazione condizionale e genome-wide. Questi studi hanno concluso che UTG1A è un gene importante collegato a CVD, e che il polimorfismo TA repeat è fortemente associato a un ridotto rischio di CVD (Lin et al., 2009). In uno studio sulla malattia arteriosa periferica, non è stata osservata alcuna associazione dei polimorfismi UGT1A1, nonostante la correlazione inversa del rischio CVD con i livelli di BR (Rantner et al., 2008). Recenti studi post mortem hanno anche riportato che i polimorfismi UGT1A1 non erano correlati alla gravità della CAD (Papez et al., 2009).
Infine, BR era inversamente associato al rischio di malattie polmonari. In uno studio di coorte (504.206 soggetti) ogni aumento di 0,1 mg/dl di BR nei maschi era associato al 9% e al 6% di diminuzione del rischio di cancro ai polmoni e di malattia polmonare ostruttiva cronica, rispettivamente (Horsfall et al., 2011).
Conclusione
La biliverdina e la BR sono sostanze naturali derivate dal catabolismo dell’eme che possiedono proprietà antiossidanti. Inoltre, la BR circolante può contribuire alla capacità antiossidante del siero. In studi pre-clinici, l’applicazione farmacologica della BR conferisce protezione contro il danno I/R, il danno polmonare acuto, la fibrosi polmonare, il danno renale e il rigetto dell’innesto. Diverse limitazioni delle applicazioni terapeutiche dei pigmenti biliari devono essere considerate. Anche se BV è solubile in mezzi acquosi, BR è lipofilo e solubile solo in solventi organici, ponendo così sfide per la consegna terapeutica.
Bilirubina è il sottoprodotto della via di degradazione eme, e quindi può mediare le proprietà citoprotettive di HO-1 (Foresti et al., 2004). Approcci farmacologici o di terapia genica che coinvolgono l’espressione mirata di HO-1 sono in fase di sviluppo (Abraham et al., 2007). Tuttavia, questi approcci non sono specifici per la generazione di BV/BR, poiché la modulazione di HO-1 ha effetti pleiotropici che hanno un impatto sul metabolismo sistemico del ferro e sulla generazione di CO. Allo stesso modo, l’espressione mirata di BVR può influenzare le vie di segnalazione cellulare indipendentemente dal suo ruolo nella generazione di pigmenti biliari (Kapitulnik e Maines, 2009). Studi clinici hanno suggerito associazioni inverse tra BR sierica e rischio CVD. L’iperbilirubinemia lieve può ridurre il rischio di CVD, ma questo attende ulteriori convalide. Ad oggi, non ci sono ancora metodologie pratiche per indurre l’iperbilirubinemia per un beneficio clinico. Nonostante il beneficio terapeutico in modelli animali di lesioni tissutali, il potenziale terapeutico della BR rimane non testato nell’uomo.
Conflict of Interest Statement
L’autore dichiara che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.
Acknowledgments
Il dottor Ryter desidera riconoscere i colleghi attuali e precedenti che hanno contribuito ad alcuni dei lavori di riferimento qui descritti. Il dottor Ryter ha attualmente un incarico di facoltà presso il Brigham and Women’s Hospital (BWH), Boston, ed è uno scienziato aggiunto del Lovelace Respiratory Research Institute (LRRI), Albuquerque, New Mexico. In questa veste, il Dr. Ryter ha ricevuto un sostegno salariale dal consorzio LRRI/BWH per la ricerca polmonare.
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