INTRODUZIONE
La colestasi intraepatica della gravidanza (ICP) è una malattia epatica gestazionale caratterizzata da prurito e colestasi. Di solito si presenta nel secondo o terzo trimestre e si risolve dopo il parto. La prima descrizione dell’associazione tra gravidanza e colestasi fu fatta da Ahlfeld1 nel 1883 e successivamente da Eppinger2 nel 1937. Tuttavia, non fu fino agli anni ’50 che cominciarono ad apparire pubblicazioni che descrivevano in dettaglio le caratteristiche cliniche di questa condizione. Sono stati proposti vari nomi per la malattia: ittero della tarda gravidanza, ittero ricorrente della gravidanza o colestasi ostetrica. Il termine ICD è attualmente il più usato. Nonostante l’intensa ricerca clinica e sperimentale per discernere i meccanismi coinvolti nella sua patogenesi, la sua patogenesi rimane sconosciuta.
INCIDENZA
L’incidenza dell’ICD varia a seconda dell’area geografica studiata, andando da tassi bassi come 1-2/10.000 gravidanze negli Stati Uniti, Asia e Australia, fino a 10-200/10.000 gravidanze in Europa3,4. 3,4 Queste variazioni possono riflettere differenze di suscettibilità tra i diversi gruppi etnici. L’incidenza più alta si trova in Cile e Bolivia, con il 5-15% delle gravidanze, soprattutto tra gli indiani Auracan (24%), così come in Scandinavia e nei paesi baltici (1-2%)4-6. In alcuni paesi, come la Svezia e il Cile, è stata persino descritta un’influenza stagionale, con tassi più alti in novembre. Questo suggerisce l’influenza di fattori ambientali che non sono ben noti5,7. L’ICD si verifica in donne di tutte le età, sia primipare che pluripare, soprattutto nelle gravidanze multiple, e può ripresentarsi nelle gravidanze successive.
C’è una certa componente familiare: è stato riportato un rischio 12 volte maggiore di sviluppare la malattia nelle sorelle dei pazienti affetti.8.
PATOGENIA
L’eziopatogenesi dell’ICD non è ancora del tutto chiarita. L’associazione familiare della malattia, e la sua incidenza variabile in diverse regioni geografiche, suggeriscono fortemente l’interazione di fattori genetici e ambientali.
Fattori genetici
Il coinvolgimento di fattori genetici nello sviluppo dell’ICD è sostenuto da diversi fenomeni ben stabiliti. Questi includono l’alta incidenza del disturbo in certi gruppi etnici in Cile e Bolivia,9,10 la natura ricorrente del disturbo8,11 e la suscettibilità delle donne colpite al progesterone (vedi sotto). La normale secrezione della bile dipende dall’integrità di una serie di sistemi di trasportatori di membrana negli epatociti e nei colangiociti (tabella 1)6,12,13. Il trasporto dei 3 principali lipidi biliari (acidi biliari, fosfatidilcolina e colesterolo) attraverso la membrana canalicolare degli epatociti nella bile è mediato da pompe adenosina trifosfato (ATP) dipendenti, note come trasportatori ATP-binding cassette (ABC)14 . I due principali trasportatori sono ABCB4 (precedentemente noto come multidrug resistance gene 3, MDR3), che è responsabile della traslocazione della fosfatidilcolina (il principale fosfolipide) attraverso la membrana epatocanalicolare15, e la pompa di trasporto degli acidi biliari ABCB11 (precedentemente nota come BSEP), che è il principale sistema canalicolare coinvolto nel trasporto degli acidi biliari coniugati16 (fig. 1). Quasi un decennio fa, le prime mutazioni del gene ABCB4 sono state descritte in uno stato eterozigote in una grande famiglia consanguinea in cui alcune donne avevano episodi di colestasi durante la gravidanza17,18. Da allora, il coinvolgimento del gene ABCB4 nella patogenesi della malattia è stato confermato in molteplici studi; più di 10 mutazioni eterozigoti sono stati descritti in pazienti con ICD da diverse aree geografiche18,19-24. Gli studi non hanno identificato alcun modello di ereditarietà specifico, né associazioni di questa entità con il sistema di linkage di istocompatibilità (HLA).
Fig. 1. I trasportatori ABC, la cui funzione è ben stabilita, sono mostrati nella membrana canalicolare a sinistra. La membrana canalicolare sulla destra mostra l’eterodimero di ABCG5 e ABCG8. (Tratto da Oude Elferink.)
Fattori ormonali
– Estrogeni. Sono una causa nota di colestasi sia in condizioni cliniche che sperimentali, e il loro ruolo patogenetico nell’ICD è molto probabile25. L’ICD si verifica principalmente durante il terzo trimestre, quando le concentrazioni di estrogeni nel siero sono al massimo. Inoltre, questa entità è più frequente nelle gravidanze gemellari o multiple, che sono associate a valori di estrogeni circolanti più alti rispetto alle gravidanze non multiple26. 26 Inoltre, è stato dimostrato che la colestasi può essere indotta sperimentalmente dalla somministrazione di estrogeni, principalmente etinilestradiolo, in donne non incinte che avevano precedentemente sperimentato ICD durante un’emba-27,28. Alcune pazienti possono essere più suscettibili agli effetti colestatici degli estrogeni, o possono avere difetti specifici geneticamente determinati nel metabolismo degli estrogeni25.
TABELLA I. Trasportatori coinvolti nella formazione primaria della bile
– Progesterone. L’ICD può anche essere associato ad alterazioni del metabolismo del progesterone e la somministrazione di progesterone può essere un fattore di rischio per questa malattia29-31. Alcuni pazienti geneticamente predisposti con ICD hanno livelli elevati di metaboliti del progesterone solfato, possibilmente legati a un maggiore processo di esaurimento dovuto a un metabolismo alterato. Questi metaboliti possono saturare i sistemi di trasporto epatico utilizzati per l’escrezione biliare di questi composti. Uno studio ha dimostrato che la somministrazione orale di progesterone (900-1.200 mg/die) nel terzo trimestre di gravidanza era associata a un aumento degli acidi biliari e dell’alanina aminotransferasi (ALT)31. Un altro studio di Back et al32 , che includeva 50 donne francesi con ICD, ha mostrato che il 64% (32 pazienti) era stato trattato con progesterone orale per prevenire il parto pretermine. I risultati di questi studi suggeriscono che il trattamento con progesterone dovrebbe essere evitato nelle donne con una storia precedente di ICD, e il farmaco dovrebbe essere ritirato immediatamente se la colestasi si verifica durante la gravidanza.
Fattori ambientali
Alcune caratteristiche dell’ICD suggeriscono che, oltre ai fattori genetici, ci devono essere uno o più fattori esogeni o ambientali coinvolti nella malattia. Quindi, anche se la recidiva dell’ICD è un evento comune nelle donne multiparo (45-70%), non si verifica in modo costante30,33. 30,33 Inoltre, sebbene il rischio di recidiva sia più alto nelle pazienti che hanno avuto la malattia nella loro prima gravidanza, in alcune donne il disturbo può comparire dopo gravidanze asintomatiche34. 34 Inoltre, l’espressione clinica e biochimica dell’ICD può fluttuare durante una singola gravidanza e può anche variare nelle gravidanze successive. Infine, come menzionato, variazioni stagionali nell’incidenza di ICD sono state descritte in Svezia e Finlandia, con una maggiore frequenza nei mesi invernali7,37, e una diminuzione dell’incidenza è stata osservata negli ultimi anni in Svezia e Cile7,33.
Altri fattori coinvolti
In un recente studio, Reyes et al38 hanno valutato la possibile influenza dei fattori nutrizionali nella fisiopatologia dell’ICD, e hanno descritto la carenza di selenio come un possibile cofattore nello sviluppo di questa malattia. Lo stesso gruppo cileno ha recentemente pubblicato un documento che descrive l’aumento della permeabilità intestinale come un altro possibile fattore patogeno39 . Gli autori hanno valutato la permeabilità intestinale in 20 donne incinte con ICD determinando l’escrezione urinaria di saccarosio e il rapporto lattulosio/ma-nitolo nelle urine dopo un sovraccarico orale standard e lo hanno confrontato con quello di 22 donne incinte normali e 29 donne non incinte. La permeabilità intestinale era significativamente più alta nelle donne incinte con ICD che negli altri gruppi (p
Il sintomo principale dell’ICD è il prurito, che può precedere le anomalie di laboratorio40. Di solito appare nel terzo trimestre di gestazione, dopo la 30a settimana, ma a volte può iniziare prima, già dalla sesta settimana41,42. 41,42 Il prurito colpisce principalmente i palmi delle mani e le piante dei piedi, anche se può estendersi al tronco, agli arti, alle palpebre e persino, in casi gravi, alla cavità orale. Peggiora anche di notte, compromettendo la qualità del sonno. Dolore addominale nell’ipocondrio destro, nausea e vomito sono rari. Allo stesso modo, l’encefalopatia e altre stimmate di insufficienza epatica sono insolite e la loro presenza dovrebbe mettere in guardia da altre cause di malattia epatica. L’esame fisico non è specifico, ma può occasionalmente mostrare lesioni da grattamento dovute al prurito. L’ittero si verifica nel 10-15% dei casi30 , compare circa 2 settimane dopo la comparsa del prurito e si risolve rapidamente entro 1-40 giorni dopo il parto. L’ittero isolato senza prurito è raro, e altre eziologie devono essere prontamente escluse.
Dati di laboratorio
Le concentrazioni di acidi biliari totali nel siero a digiuno – misurate con un metodo enzimatico – sono aumentate nella ICD rispetto a quelle trovate in una donna normale incinta o non incinta (> 10 µmol/l), e possono essere la prima e unica anomalia analitica32,33,43. L’acido colico è più aumentato rispetto agli altri acidi chenodeossicolici, portando ad un aumento del rapporto acido colico/acido chenodeossicolico rispetto a quello trovato nelle donne incinte senza ICD44. Infatti, i predittori più sensibili prima della comparsa dei sintomi sono un aumento del valore dell’acido colico nel siero o un rapporto acido colico/acido chenodeossicolico > 145. Altri risultati di laboratorio non specifici sono alterazioni che riflettono la colestasi. La bilirubina totale è moderatamente aumentata (46. In questo caso, la diagnosi differenziale con l’epatite virale acuta o l’epatite ischemica secondaria alla sindrome di Budd-Chiari acuta deve essere considerata. Infine, il tempo di protrombina, sebbene solitamente normale, può essere alterato da una carenza di vitamina K dovuta a colestasi o all’uso di chelanti degli acidi biliari come la colestiramina47.
DIAGNOSI
La maggior parte delle donne viene diagnosticata durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza. La diagnosi dell’ICD si basa sulla presenza di prurito associato ad acidi biliari elevati (> 10 µmol/l) e/o transaminasi, e l’assenza di malattie che possono causare sintomi simili. Il sintomo cardinale del prurito aiuta a distinguere l’ICD da altri tipi di malattie epatiche che possono mostrare dati di laboratorio simili (come la sindrome HELLP o la pre-eclampsia). Inoltre, la scomparsa completa del prurito e delle alterazioni biochimiche dopo il parto è fondamentale per stabilire la diagnosi di ICD. L’ecografia addominale rivela un parenchima epatico normale e un dotto biliare non dilatato. La biopsia epatica è necessaria solo in casi eccezionali per confermare la diagnosi. I reperti istopatologici più frequenti sono la presenza di pigmento biliare negli epatociti e nei canalicoli, soprattutto nella zona centrolobulare, con poca infiltrazione infiammatoria negli spazi portali e iperplasia delle cellule di Küpffer.
La diagnosi differenziale deve essere fatta soprattutto con le epatiti acute virali e indotte da farmaci con una componente colestatica. Nei casi senza ittero, altre cause di prurito cutaneo primario, come l’herpes gestazionale, l’impetigo herpetiformis, la dermatite papulare della gravidanza e la follicolite pruritica, devono essere escluse e si deve consultare un dermatologo48.
EVOLUZIONEPrognosi materna
La gravità del prurito e le alterazioni biochimiche possono variare nelle ultime settimane di gravidanza. Se la colestasi è grave, può verificarsi steatorrea, con conseguente carenza di vitamina K dovuta al malassorbimento delle vitamine liposolubili. Questo può essere aggravato dalla somministrazione di resine a scambio anionico, come la colestiramina. Questo è importante a causa del rischio di emorragia post-partum e della necessità di correggere l’ipoprotrombinaemia. La prognosi materna è buona in ICD. Il prurito migliora immediatamente dopo il parto e di solito scompare completamente entro pochi giorni, anche se eccezionalmente può persistere per qualche settimana in più. Anche le alterazioni biochimiche tornano alla normalità in meno di un mese dopo il parto35,36. 35,36 L’ICD non controindica l’allattamento al seno. Le madri che hanno sofferto di ICD possono sviluppare colestasi ricorrente di varia gravità nelle gravidanze successive fino al 60-70% dei casi. Il rischio di colelitiasi dovuto a calcoli di colesterolo è 2-7 volte più alto.3,5,49
. Ad eccezione di queste associazioni, l’ICD è stato finora considerato senza sequele epatiche o biliari significative per la madre. Tuttavia, molto recentemente è stato pubblicato un documento che sfida questa credenza. Ropponen et al50 hanno valutato in questo studio retrospettivo caso-controllo il rischio di malattia epatobiliare in una coorte di 21.008 donne; 10.504 con una storia di ICD durante gli anni 1972 e 2000 (casi), e 10.504 con una gravidanza normale (controlli). I risultati dello studio hanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di cirrosi non alcolica, calcoli biliari, colecistite e pancreatite non alcolica tra le donne con ICD rispetto ai controlli. Gli autori concludono che alcuni pazienti con ICD sono a rischio di sviluppare la cirrosi e altre gravi malattie croniche, il che rende necessario monitorare i loro progressi. La somministrazione di contraccettivi orali a donne con una storia di ICD, anche se può causare prurito, raramente causa colestasi ricorrente e quindi, dopo la normalizzazione del profilo epatico, può essere iniziata la contraccezione estrogenica a basso dosaggio. Tuttavia, i test di funzionalità epatica di follow-up sono necessari 3-6 mesi dopo l’inizio del trattamento.
Prognosi fetale
In contrasto con la prognosi favorevole per le madri, l’ICD comporta un rischio significativo per il feto5,32. Le principali complicazioni sono la prematurità, la sofferenza fetale, la colorazione di meconio del liquido amniotico e la morte intrauterina. L’incidenza della prematurità varia ampiamente in diversi studi (6-60%), e può in parte riflettere l’alto tasso di gravidanze multiple osservato nelle donne con ICD32 . In una serie di 61 bambini nati da madri con ICD51 , l’incidenza della prematurità era del 100% nelle gestazioni multiple e del 41% nelle gravidanze non multiple. Tre neonati (5%) sono morti. Il rischio di prematurità sembra essere inversamente correlato all’età gestazionale e all’insorgenza del prurito. Il parto morto si verifica raramente prima dell’ultimo mese di gravidanza51 e la sua incidenza è inferiore negli studi (0,4-1,6% dei casi)5,32,43,52. La causa di questo fenomeno è sconosciuta e non è stata correlata alla gravità dei sintomi materni, ai segni tradizionali di ipossia intrauterina o alla malperfusione placentare cronica, poiché il peso dei neonati è in accordo con la loro età gestazionale7. Non esiste un metodo ideale per la sorveglianza fetale in ICD. Alcuni ostetrici raccomandano test di non stress o monitoraggio biofisico. Tuttavia, non ci sono prove che possano veramente predire il rischio di parto morto40,53. È stata suggerita l’ipotetica utilità della misurazione della concentrazione totale di acidi biliari nel siero per la sorveglianza fetale in ICD52,54. In uno studio su 693 donne con ICD, la probabilità di complicazioni fetali (definite come parto pretermine, eventi asfittici, colorazione di meconio del liquido amniotico, della placenta e delle membrane) era direttamente correlata alla concentrazione di acido biliare, anche dopo il controllo di altri fattori di rischio52. In questo studio, le complicazioni fetali non sono state osservate fino a quando i valori degli acidi biliari erano µ 40 µmol/l. Tuttavia, la convalida di questi risultati è necessaria per determinare la sicurezza di questo cut-off point. Inoltre, questa determinazione può richiedere diversi giorni anche nei laboratori di riferimento, rendendola uno strumento poco pratico per la stratificazione immediata del rischio.
TRATTAMENTOTrattamento medico
Più farmaci sono stati utilizzati per il trattamento dell’ICD. Gli obiettivi del trattamento farmacologico includono la riduzione dei sintomi materni (specialmente il prurito) e la prevenzione delle complicazioni sia nella madre che nel feto. Il trattamento ideale dovrebbe raggiungere gli effetti benefici presto (1-2 settimane), dato che nella maggior parte dei casi la malattia inizia tardi nella gravidanza, e non dovrebbe avere effetti deleteri né sulla madre né sul neonato. Ad oggi, nessun farmaco soddisfa tutti questi requisiti. L’uso di antistaminici (per esempio idrossizina) e benzodiazepine per il trattamento del prurito fornisce poco sollievo sintomatico, non migliora le alterazioni biochimiche e non cambia la prognosi per il feto. Inoltre, gli antistaminici possono aggravare lo stress respiratorio nei neonati pretermine. Il fenobarbital a basso dosaggio (2-5 mg/kg) migliora l’intensità del prurito nel 50% dei pazienti, ma il suo effetto sulla colestasi biochimica è variabile4,5,55. Il desametasone sopprime la produzione fetoplacentare di estrogeni, e uno studio ha dimostrato che la somministrazione di 12 mg al giorno per una settimana ha ridotto il prurito e abbassato la concentrazione di acidi biliari nel plasma. Questi risultati, tuttavia, non sono stati riprodotti in altri studi56,57. In uno studio controllato più recente58 , il desametasone non ha migliorato il prurito o i valori delle ALT, ed è stato meno efficace dell’acido ursodesossicolico (UDCA) nel ridurre la bilirubina e gli acidi biliari. La colestiramina (8-16 g/giorno) è una resina a scambio anionico che si lega agli acidi biliari nell’intestino, riducendone l’assorbimento ileale e aumentandone l’escrezione fecale. Il trattamento dovrebbe essere iniziato a basse dosi, che dovrebbero essere gradualmente aumentate. Le prove disponibili mostrano che, sebbene riduca il prurito materno, il suo effetto è limitato e non migliora i parametri biochimici o l’esito fetale5,59. 5,59 Inoltre, la colestiramina può peggiorare la prognosi materna e fetale perché causa steatorrea, esacerbando la carenza di vitamina K, con il conseguente rischio di coagulopatia e in alcuni casi di emorragia cerebrale fetale. Quando viene somministrato per lunghi periodi, quindi, la coagulazione nella madre deve essere monitorata e, se necessario, la vitamina K deve essere somministrata per via parenterale. Come discusso di seguito, uno studio controllato ha dimostrato che la sua efficacia è inferiore a quella dell’UDCA. L’efficacia del precursore del glutatione S-adenosil-metionina (SAMe) è controversa41,42. 41,42 Gli studi iniziali, in cui è stato dimostrato di invertire la colestasi indotta dagli estrogeni nei modelli di ratto, hanno portato al suo uso nell’uomo. Il suo meccanismo d’azione è quello di ridurre l’inibizione del flusso biliare da parte dell’etinil-estradiolo e aumentare la solforazione degli acidi biliari per la disintossicazione. In una prima serie non controllata, 18 donne con ICD sono state trattate per 20 giorni con SAMe (800 mg/giorno per via endovenosa), ottenendo un miglioramento clinico e biochimico61 . Tuttavia, alcuni studi successivi, compreso un piccolo studio controllato su 18 pazienti62 , non hanno riprodotto questi risultati. Uno studio controllato che confronta SAMe con UDCA conclude che entrambi sono ugualmente efficaci nel ridurre il prurito, ma UDCA è significativamente più efficace nel migliorare la concentrazione di acidi biliari e altri test biochimici del fegato63. L’UDCA è un acido biliare terziario che modifica la composizione degli acidi biliari sostituendo l’acido litocholico, che è moderatamente citotossico per la membrana degli epatociti, e diminuendo l’assorbimento dell’acido cholico e chenodeossicolico. Inoltre, l’UDCA aumenta il flusso biliare ed è stato usato per alleviare il prurito e migliorare i test epatici nelle malattie colestatiche croniche, come la cirrosi biliare primaria. Gli studi iniziali in ICD, così come gli studi controllati, hanno dimostrato che l’UDCA migliora il prurito e i parametri biochimici senza effetti negativi per la madre o il bambino28,62. Un recente studio ha incluso 84 pazienti sintomatici che sono stati randomizzati a ricevere UDCA (8-10 mg/kg/giorno) o colestiramina (8 g/giorno) per 14 giorni64. L’inizio del prurito si è verificato a circa 31-32 settimane di gestazione e il trattamento è stato iniziato a circa 34 settimane di gestazione. Il gruppo che ha ricevuto UDCA ha avuto un miglioramento significativamente maggiore nel prurito e una maggiore diminuzione dei livelli sierici di transaminasi e acidi biliari. Inoltre, i neonati nel gruppo di madri che hanno ricevuto UDCA sono nati a termine significativamente più spesso. Non ci sono stati effetti avversi nel gruppo UDCA, mentre 12 pazienti nel gruppo trattato con colestiramina hanno mostrato effetti collaterali (soprattutto nausea). Un secondo studio58 ha confrontato l’efficacia dell’UDCA contro placebo e desametaxone. Ha incluso 130 pazienti con ICD che sono stati randomizzati a ricevere UDCA (1 g/giorno per 3 settimane) o desametasone (12 mg/giorno per 1 settimana e placebo per le settimane 2 e 3), o placebo per 3 settimane. L’uso dell’UDCA è stato associato al miglioramento di alcuni parametri biochimici (ALT, bilirubina), indipendentemente dalla gravità della malattia, mentre il miglioramento del prurito e la riduzione marcata degli acidi biliari nel siero è stata osservata solo nei pazienti con ICD grave (acidi biliari µ 40 µmol/l all’inclusione). Infine, un terzo articolo ha fornito informazioni sugli esiti perinatali e a lungo termine associati al trattamento con UDCA65; 32 pazienti che erano state trattate con UDCA (15 mg/kg/die) per almeno 3 settimane prima del parto sono state osservate per un periodo di follow-up di 12 anni e confrontate con 16 controlli storici che non avevano ricevuto UDCA. Il trattamento con UDCA è stato associato a un miglioramento del prurito, a valori più bassi di bilirubina, ALT e sali biliari, a un maggior peso alla nascita e a un maggior tasso di parti a termine; 26 bambini le cui madri avevano ricevuto UDCA sono stati riesaminati dopo 1 e 12 anni di follow-up e tutti erano sani. Altri trattamenti usati in piccoli gruppi di pazienti, come il carbone, la luce ultravioletta e gli emollienti topici, hanno un’efficacia incerta.
Gestione ostetrica
L’obiettivo principale degli ostetrici e delle pazienti è il buon esito della gravidanza. La prognosi fetale è migliorata dalla diagnosi precoce e dalla gestione appropriata. Ciò include un attento monitoraggio fetale, l’induzione del travaglio quando la maturità polmonare fetale è stata raggiunta e la somministrazione di farmaci che abbassano gli acidi biliari. Uno studio ha dimostrato che la mortalità perinatale con una gestione aggressiva è inferiore rispetto a quella con una gestione di routine66. La decisione di interrompere la gestazione deve essere presa soppesando il rischio di prematurità associato al parto precoce contro il rischio di morte intrauterina. Il momento del parto deve essere guidato dai sintomi della paziente (principalmente prurito), dall’età gestazionale e dalle condizioni della cervice53,67. Nella maggior parte dei pazienti il tempo ideale per il parto è stimato intorno alle 38 settimane. Tuttavia, quando la colestasi è grave (specialmente se è presente l’ittero), l’induzione del travaglio dovrebbe essere considerata a 36 settimane se la maturità polmonare è stata raggiunta, o non appena viene raggiunta5. È già stato menzionato che la morte fetale improvvisa può verificarsi e che il rischio di questo risultato è difficile da prevedere con il monitoraggio convenzionale5,43.