Generatore di pattern centrale

I generatori di pattern centrali possono servire molte funzioni negli animali vertebrati. I CPG possono svolgere ruoli nel movimento, nella respirazione, nella generazione del ritmo e in altre funzioni oscillatorie. Le sezioni che seguono si concentrano su esempi specifici di locomozione e generazione del ritmo, due funzioni chiave dei CPGs.

LocomozioneModifica

Gli esperimenti di Thomas Graham Brown avevano già riconosciuto nel 1911 che il modello di base del passo può essere prodotto dal midollo spinale senza la necessità di comandi discendenti dalla corteccia.

La prima prova moderna del generatore centrale di pattern è stata prodotta isolando il sistema nervoso della locusta e dimostrando che poteva produrre un output ritmico in isolamento simile a quello della locusta in volo. Questo fu scoperto da Wilson nel 1961. Da allora, sono emerse prove della presenza di generatori centrali di pattern negli animali vertebrati, a partire dal lavoro sul gatto negli anni ’60 di Elzbieta Jankowska a Göteborg, che ha fornito la prima prova di un CPG del midollo spinale. Questa sezione affronta il ruolo del generatore centrale di schemi nella locomozione per la lampreda e gli esseri umani.

La lampreda è stata usata come modello per i CPG dei vertebrati perché, mentre il suo sistema nervoso ha un’organizzazione da vertebrato, condivide molte caratteristiche positive con gli invertebrati. Quando viene rimosso dalla lampreda, il midollo spinale intatto può sopravvivere per giorni in vitro. Ha anche pochissimi neuroni e può essere facilmente stimolato per produrre un movimento di nuoto fittizio indicativo di un generatore di pattern centrale. Già nel 1983, Ayers, Carpenter, Currie e Kinch hanno proposto che ci fosse un CPG responsabile della maggior parte dei movimenti ondulatori nella lampreda, incluso il nuoto in avanti e indietro, lo scavare nel fango e lo strisciare su una superficie solida, che sebbene non sorprendentemente non corrispondesse all’attività nell’animale intatto, tuttavia forniva l’output locomotorio di base. I diversi movimenti sono stati trovati alterati da neuromodulatori, tra cui la serotonina in uno studio di Harris-Warrick e Cohen nel 1985 e la tachichinina in uno studio di Parker et al. nel 1998. Il modello di CPG della lampreda per la locomozione è stato importante per lo studio delle CPG. Anche se Sten Grillner afferma che la rete locomotoria è caratterizzata, un’affermazione che è stata apparentemente accettata acriticamente dal campo delle reti locomotorie del midollo spinale, ci sono in realtà molti dettagli mancanti e Grillner non può fornire le prove che usa per sostenere le sue affermazioni (Parker 2006). Uno schema generale del CPG della lampreda viene ora utilizzato nella creazione di CPG artificiali. Per esempio, Ijspeert e Kodjabachian hanno usato il modello di Ekeberg per la lampreda per creare CPG artificiali e simulare i movimenti di nuoto in un substrato simile a quello della lampreda usando controller basati su una codifica SGOCE. Essenzialmente, questi sono i primi passi verso l’uso delle CPG per codificare la locomozione nei robot. Il modello vertebrato di CPG è stato anche sviluppato sia con il formalismo di Hodgkin-Huxley, le sue varianti e gli approcci dei sistemi di controllo. Per esempio, Yakovenko e colleghi hanno sviluppato un semplice modello matematico che descrive i principi di base proposti da T.G. Brown con unità integrate a soglia organizzate con connessioni reciprocamente inibitorie. Questo modello è sufficiente per descrivere proprietà complesse del comportamento, come i diversi regimi della locomozione a dominanza estensoria e flessoria osservati durante la stimolazione elettrica della regione locomotoria mesencefalica (MLR), la locomozione fittizia indotta dalla MLR.

Le connessioni tra le CPG che controllano ogni arto gestiscono la coordinazione interlimbare e quindi le andature negli animali quadrupedi e forse anche bipedi. La coordinazione sinistra-destra è mediata da interneuroni commissurali e anteriore-posteriore così come la coordinazione diagonale è mediata da interneuroni propiospinali a lunga proiezione. L’equilibrio dell’alternanza sinistra-destra (mediata geneticamente dalle classi di neuroni V0d e V0v) alla sincronizzazione sinistra che promuove gli interneuroni commissurali (potenzialmente mediati dai neuroni V3) determina se vengono espressi la camminata e il trotto (andature alternate) o il galoppo e il legato (andature sincrone). Questo equilibrio cambia con l’aumentare della velocità, potenzialmente a causa della modulazione dell’impulso sopraspinale dalla MLR e mediata dalla formazione reticolare, e causa transizioni di andatura dipendenti dalla velocità caratteristiche degli animali quadrupedi. La transizione dalla camminata al trotto avviene potenzialmente a causa della più forte diminuzione della durata della fase di estensione rispetto a quella di flessione con l’aumento della velocità locomotoria e potrebbe essere mediata dall’inibizione diagonale discendente attraverso i neuroni propriospinali lunghi V0d, che porta a una sovrapposizione progressivamente crescente tra gli arti diagonali fino alla sincronizzazione diagonale (trotto). I neuroni propriospinali commissurali e lunghi sono un probabile bersaglio degli input afferenti sopraspinali e somatosensoriali per regolare la coordinazione interlimbare e l’andatura alle diverse condizioni ambientali e comportamentali.

I generatori di pattern centrali contribuiscono anche alla locomozione negli esseri umani. Nel 1994, Calancie et al. hanno descritto il “primo esempio ben definito di un generatore di ritmo centrale per il passo nell’uomo adulto”. Il soggetto era un uomo di 37 anni che aveva subito una lesione al midollo spinale cervicale 17 anni prima. Dopo un’iniziale paralisi totale sotto il collo, il soggetto alla fine ha riacquistato qualche movimento delle braccia e delle dita e un movimento limitato degli arti inferiori. Non aveva recuperato abbastanza per sostenere il proprio peso. Dopo 17 anni, il soggetto trovò che quando era sdraiato supino ed estendeva le anche, i suoi arti inferiori erano sottoposti a movimenti simili a passi per tutto il tempo in cui rimaneva sdraiato. “I movimenti (i) implicavano un’alternanza di flessione ed estensione delle anche, delle ginocchia e delle caviglie; (ii) erano fluidi e ritmici; (iii) erano abbastanza forti che il soggetto si sentiva presto a disagio a causa di un’eccessiva ‘tensione’ muscolare e di una temperatura corporea elevata; e (iv) non potevano essere fermati da uno sforzo volontario”. Dopo un ampio studio sul soggetto, gli sperimentatori conclusero che “questi dati rappresentano la prova più chiara fino ad oggi che una tale rete esiste nell’uomo”. Quattro anni dopo, nel 1998, Dimitrijevic, et al. dimostrarono che le reti lombari umane generatrici di pattern possono essere attivate dall’azionamento di afferenze sensoriali di grande diametro delle radici posteriori. Quando la stimolazione elettrica tonica viene applicata a queste fibre in individui con lesioni complete del midollo spinale (cioè individui in cui il midollo spinale è funzionalmente isolato dal cervello) si può ottenere un movimento ritmico e locomotorio degli arti inferiori. Queste misurazioni sono state eseguite in posizione supina, minimizzando così il feedback periferico. Studi successivi hanno dimostrato che questi centri locomotori lombari possono formare una grande varietà di movimenti ritmici combinando e distribuendo modelli stereotipati ai numerosi muscoli degli arti inferiori. Un trattamento farmacologico che attiva il CPG chiamato Spinalon, attivo a livello centrale dopo la somministrazione orale, ha anche dimostrato di riattivare parzialmente i neuroni locomotori spinali in pazienti con lesioni del midollo spinale complete o complete dal punto di vista motorio. Infatti, uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo in quarantacinque volontari con lesioni croniche AIS A/B (tra 3 mesi e 30 anni post-trauma) sdraiati in posizione supina per motivi di sicurezza, ha rivelato che Spinalon sotto la dose massima tollerata (MTD era 500/125/50 mg/kg L-DOPA/carbidopa/buspirone) era ben tollerato. Prove preliminari di efficacia sono state trovate anche utilizzando videotape e registrazioni elettromiografiche, poiché le dosi al di sotto della MTD potrebbero indurre acutamente movimenti ritmici locomotori delle gambe nei gruppi con Spinalon, ma non in quelli con placebo (amido di mais).

Controllo neuromeccanico della locomozione nei mammiferiModifica

Se la durata del ciclo del passo e le attivazioni muscolari fossero fisse, non sarebbe possibile cambiare la velocità del corpo e adattarsi al variare del terreno. È stato suggerito che il CPG locomotore dei mammiferi comprende un “timer” (forse sotto forma di oscillatori accoppiati) che genera cicli di passo di durata variabile, e uno “strato di formazione del modello”, che seleziona e gradua l’attivazione dei pool motori.aumentando l’impulso neurale dalla regione locomotoria del mesencefalo (MLR) al CPG spinale aumenta la frequenza del ciclo del passo (la cadenza). Le durate delle fasi di swing e stance variano in un rapporto abbastanza fisso, con le fasi di stance che cambiano più delle fasi di swing.

L’input sensoriale dagli arti può troncare o estendere le singole durate di fase in un processo simile al controllo di stato finito (in cui le regole “if-then” determinano quando avvengono le transizioni di stato). Per esempio, se un arto che oscilla in avanti raggiunge la fine dell’oscillazione in un tempo inferiore alla durata della fase di flessione corrente generata dal CPG, l’input sensoriale indurrebbe il timer del CPG a terminare l’oscillazione e ad avviare la fase di stance. Inoltre, quando la velocità del corpo aumenta, lo strato di formazione del modello aumenterebbe l’attivazione muscolare in modo non lineare per fornire maggiori forze di carico e di spinta. È stato ipotizzato che nei movimenti ben previsti, le durate delle fasi e le forze muscolari generate dal CPG corrispondono strettamente a quelle richieste dagli eventi biomeccanici in evoluzione, riducendo al minimo le correzioni sensoriali necessarie. Il termine ”tuning neuromeccanico” è stato coniato per descrivere questo processo

La figura 1 fornisce uno schema semplificato che riassume questi meccanismi proposti. Un comando che specifica la velocità desiderata del corpo scende dai centri superiori al MLR, che guida il CPG locomotore spinale. Il timer del CPG produce la cadenza e le durate di fase appropriate e lo strato di formazione del modello modula le uscite motoneuronali. I muscoli attivati resistono allo stiramento attraverso le loro proprietà biomeccaniche intrinseche, fornendo una forma rapida di controllo della lunghezza e della velocità. I riflessi mediati dall’organo tendineo del Golgi e da altre afferenze forniscono un’ulteriore compensazione del carico, ma il ruolo principale dell’input sensoriale può essere quello di regolare o annullare il CPG nelle transizioni stance-swing-stance.

Come descritto in Neuromodulazione, il CPG locomotore umano è molto adattabile e può rispondere all’input sensoriale. Riceve input dal tronco encefalico e dall’ambiente per mantenere la rete regolata. Studi più recenti non solo hanno confermato la presenza del CPG per la locomozione umana, ma anche la sua robustezza e adattabilità. Per esempio, Choi e Bastian hanno dimostrato che le reti responsabili della deambulazione umana sono adattabili su scale temporali brevi e lunghe. Hanno mostrato l’adattamento a diversi modelli di andatura e a diversi contesti di cammino. Inoltre, hanno dimostrato che diversi schemi motori possono adattarsi in modo indipendente. Gli adulti potrebbero anche camminare su tapis roulant andando in una direzione diversa per ogni gamba. Questo studio ha dimostrato che le reti indipendenti controllano la camminata in avanti e all’indietro e che le reti che controllano ogni gamba possono adattarsi in modo indipendente ed essere addestrate a camminare in modo indipendente. Così, gli esseri umani possiedono anche un generatore di pattern centrale per la locomozione che è capace non solo di generare pattern ritmici ma anche di notevole adattamento e utilità in un’ampia varietà di situazioni.

RespirazioneModifica

Un modello trifase è la visione classica del CPG respiratorio. Le fasi del CPG respiratorio sono caratterizzate dall’attività ritmica di: (1) il nervo frenico durante l’inspirazione; (2) i rami del nervo laringeo ricorrente che innervano il muscolo tireotenoide nell’ultima fase dell’espirazione; (3) i rami del nervo intercostale interno che innervano il muscolo triangularis sterni nella seconda fase dell’espirazione. La ritmicità di questi nervi è classicamente vista come originata da un unico generatore di ritmo. In questo modello, la fasatura è prodotta dall’inibizione sinaptica reciproca tra gruppi di interneuroni attivi in sequenza.

Tuttavia, è stato proposto un modello alternativo rafforzato da alcuni dati sperimentali. Secondo questo modello, il ritmo respiratorio è generato da due generatori di ritmo anatomicamente distinti accoppiati, uno nel complesso pre-Boetzinger e l’altro nel nucleo retrotrapezoide / gruppo respiratorio parafacciale. Ulteriori indagini hanno fornito prove all’ipotesi che una delle reti è responsabile del ritmo di ispirazione e l’altra del ritmo di espirazione. Pertanto, l’ispirazione e l’espirazione sono funzioni distinte e uno non induce l’altro, come è la credenza comune, ma uno dei due domina il comportamento generando un ritmo più veloce.

DeglutizioneModifica

La deglutizione comporta la contrazione coordinata di più di 25 coppie di muscoli nell’orofaringe, laringe ed esofago, che sono attivi durante una fase orofaringea, seguita dalla peristalsi esofagea primaria. La deglutizione dipende da un CPG situato nel midollo allungato, che coinvolge diversi nuclei motori del tronco cerebrale e due gruppi principali di interneuroni: un gruppo di deglutizione dorsale (DSG) nel nucleo tractus solitarii e un gruppo di deglutizione ventrale (VSG) situato nel midollo ventrolaterale sopra il nucleo ambiguus. I neuroni del DSG sono responsabili della generazione del modello di deglutizione, mentre quelli del VSG distribuiscono i comandi ai vari pool motoneuronali. Come in altre CPG, il funzionamento della rete centrale può essere modulato da input periferici e centrali, in modo che il modello di deglutizione si adatti alle dimensioni del bolo.

In questa rete, le connessioni inibitorie centrali giocano un ruolo importante, producendo un’inibizione rostrocaudale che è parallela all’anatomia rostrocaudale del tratto di deglutizione. Così, quando i neuroni che controllano le parti prossimali del tratto sono attivi, quelli che comandano le parti più distali sono inibiti. Oltre al tipo di connessione tra i neuroni, le proprietà intrinseche dei neuroni, specialmente quelle dei neuroni NTS, probabilmente contribuiscono anche alla formazione e alla tempistica del modello di deglutizione.

Il CPG della deglutizione è un CPG flessibile. Ciò significa che almeno alcuni dei neuroni di deglutizione possono essere neuroni multifunzionali e appartenere a pool di neuroni che sono comuni a diverse CPG. Uno di questi CPG è quello respiratorio, che è stato osservato interagire con il CPG di deglutizione.

Generatori di ritmoModifica

I generatori centrali di pattern possono anche svolgere un ruolo nella generazione del ritmo per altre funzioni nei vertebrati. Per esempio, il sistema della vibrissa del ratto usa un CPG non convenzionale per i movimenti di fruscio. “Come altri CPG, il generatore di fruscio può funzionare senza input corticale o feedback sensoriale. Tuttavia, a differenza di altri CPG, i motoneuroni delle vibrisse partecipano attivamente alla ritmogenesi convertendo gli input serotoninergici tonici nell’output motorio modellato responsabile del movimento delle vibrisse”. La respirazione è un’altra funzione non locomotoria dei generatori di pattern centrali. Per esempio, gli anfibi larvali realizzano lo scambio di gas in gran parte attraverso la ventilazione ritmica delle branchie. Uno studio ha dimostrato che la ventilazione polmonare nel tronco cerebrale del girino può essere guidata da un meccanismo simile a un pacemaker, mentre il CPG respiratorio si adatta nella rana toro adulta durante la maturazione. Così, le CPG detengono una vasta gamma di funzioni nell’animale vertebrato e sono ampiamente adattabili e variabili con l’età, l’ambiente e il comportamento.

Meccanismo dei generatori ritmici: post-inhibitory reboundEdit

La ritmicità nelle CPG può anche derivare da proprietà cellulari dipendenti dal tempo come l’adattamento, l’eccitazione ritardata e il rimbalzo post-inhibitory (PIR). Il PIR è una proprietà intrinseca che suscita un’attività elettrica ritmica depolarizzando la membrana una volta che lo stimolo iperpolarizzante è sparito. “Può essere prodotto da diversi meccanismi tra cui la corrente cationica attivata dall’iperpolarizzazione (Ih) o la disattivazione delle correnti interne attivate dalla depolarizzazione” Una volta che l’inibizione è cessata, questo periodo di PIR può essere spiegato come il tempo con una maggiore eccitabilità neuronale. È la proprietà di molti neuroni del sistema nervoso centrale che a volte si traduce in “scoppi” di potenziale d’azione che seguono immediatamente dopo l’input sinaptico inibitorio. “A causa di questo, è stato suggerito che PIR può contribuire al mantenimento dell’attività oscillatoria in reti neurali che sono caratterizzate da connessioni inibitorie reciproche, come quelle coinvolte nei comportamenti locomotori. Inoltre, il PIR è spesso incluso come elemento in modelli computazionali di reti neurali che coinvolgono l’inibizione reciproca” Per esempio, il “PIR nei neuroni recettori di stiramento dei gamberi è causato dal recupero dall’adattamento nel corso dell’iperpolarizzazione inibitoria. Una caratteristica di questo sistema è che il PIR si verifica solo se l’iperpolarizzazione è imposta su uno sfondo di eccitazione, causato in questo caso dal tratto. Hanno anche scoperto che PIR può essere suscitato nel recettore stretch da impulsi di corrente iperpolarizzanti. Questa è stata una scoperta importante perché ha dimostrato che il PIR è una proprietà intrinseca del neurone postsinaptico, legata al cambiamento del potenziale di membrana associato all’inibizione ma indipendente dai recettori del trasmettitore o dalle proprietà presinaptiche. Quest’ultima conclusione ha superato la prova del tempo, segnando il PIR come una robusta proprietà dei neuroni del sistema nervoso centrale in una grande varietà di contesti “Questa proprietà cellulare può essere vista più facilmente nel circuito neurale della lampreda. Il movimento di nuoto è prodotto dall’alternanza dell’attività neurale tra il lato destro e sinistro del corpo, facendolo piegare avanti e indietro e creando movimenti oscillatori. Mentre la lampreda è piegata a sinistra, c’è un’inibizione reciproca sul lato destro che la fa rilassare a causa dell’iperpolarizzazione. Immediatamente dopo questo stimolo iperpolarizzante, gli interneuroni usano il rimbalzo post-inibitorio per iniziare l’attività sul lato destro. La depolarizzazione della membrana la fa contrarre mentre l’inibizione reciproca è ora applicata al lato sinistro.

Funzioni negli invertebratiModifica

Come descritto prima, le CPG possono anche funzionare in una varietà di modi negli animali invertebrati. Nel mollusco Tritonia, una CPG modula il ritiro riflessivo, il nuoto di fuga e lo strisciamento. I CPG sono anche usati nel volo nelle locuste e per i sistemi di respirazione in altri insetti. I generatori di schemi centrali svolgono un ampio ruolo in tutti gli animali e mostrano una sorprendente variabilità e adattabilità in quasi tutti i casi.