I dati del National Comorbidity Survey hanno dimostrato che i pazienti con disturbo bipolare I (BPI) avevano alti tassi di comorbilità dell’Asse I nel corso della vita e che il disturbo d’ansia e il disturbo da uso di sostanze erano le 2 condizioni di comorbilità più comuni con BPI.1 Dei 59 pazienti con BPI, il 93% aveva almeno un disturbo d’ansia e il 61% aveva almeno un disturbo da uso di sostanze.
Più recentemente, i risultati del National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) hanno mostrato che i pazienti con BPI (n = 1411) avevano alti tassi di disturbi d’ansia in comorbidità con fobia specifica (30%), disturbo di panico con/senza agorafobia (26%), disturbo d’ansia generalizzato (GAD) (25%), e fobia sociale (24%).2 Bauer e colleghi3 hanno riportato che in campioni clinici ambulatoriali, i tassi di disturbo d’ansia nel corso della vita variavano dal 24% al 53% con BPI e dal 16% al 46% con il disturbo bipolare II (BPII).3 I dati di una coorte di pazienti con BPI o BPII a ciclo rapido (n = 566) hanno dimostrato che il 35% dei pazienti aveva un GAD nel corso della vita, il 27% aveva un disturbo di panico e il 7% un disturbo ossessivo-compulsivo (OCD).4
Il disturbo da uso di sostanze in comorbilità con il disturbo bipolare è anche una regola, non un’eccezione. Nello studio Epidemiologic Catchment Area, i pazienti con BPI o BPII avevano i più alti tassi di disturbo da uso di sostanze tra tutti i pazienti con malattia mentale, con un’incidenza di disturbo da uso di alcol nel corso della vita del 44% e un’incidenza di disturbo da uso di droga nel corso della vita del 34%.5 Nel NESARC, più della metà dei pazienti con BPI (58%) aveva una storia di disturbo da uso di alcol nel corso della vita, e più di un terzo (37,5%) aveva una storia di disturbo da uso di droga nel corso della vita.2 In studi clinici ambulatoriali, i tassi di comorbidità del disturbo da uso di sostanze nel corso della vita con il disturbo bipolare erano dal 42% al 61% con BPI e dal 31% al 48% con BPII.6-8
Anche se i tassi esatti di comorbidità doppie o multiple dei disturbi d’ansia e dei disturbi da uso di sostanze nel disturbo bipolare non sono noti, tassi elevati di queste comorbidità nel disturbo bipolare sono stati osservati in varie popolazioni di studi. Questi includono indagini nazionali,1,2 una rete o un programma di ricerca bipolare,7,9 uno studio cooperativo di Veterans Affairs,3 e il nostro centro di ricerca.4 Nel nostro campione, almeno il 31% dei pazienti con disturbo bipolare a ciclo rapido aveva sia un disturbo d’ansia che un disturbo da uso di sostanze in comorbilità.
Impatto
Il disturbo d’ansia in comorbilità ha un impatto significativamente negativo sulla qualità della vita dei pazienti che hanno il disturbo bipolare, come si manifesta con un esordio più precoce della malattia,10-12 più rapido, comportamento suicida, disturbo da uso di sostanze,9,11-14 risposta più scarsa al litio o agli anticonvulsivanti,14-16 e prognosi peggiore.14,15,17,18 I dati di uno studio su pazienti con disturbo bipolare a cicli rapidi hanno dimostrato che il disturbo d’ansia e/o il disturbo da uso di sostanze in comorbilità erano associati a un aumento del rischio di ospedalizzazione o di tentativi di suicidio.19
Problemi di trattamento
I risultati del Systematic Treatment Enhancement Program-Bipolar Disorder (STEP-BP) hanno dimostrato che i disturbi d’ansia e bipolari in comorbilità erano solitamente sottotrattati, sebbene gli antidepressivi fossero più comunemente prescritti ai pazienti con comorbilità.20 Più recentemente, i dati dello STEP-BP hanno dimostrato che una diagnosi di ansia in corso all’ingresso dello studio era associata all’aumento del rischio di recidiva della depressione; la percentuale di giorni con ansia nell’anno precedente era un predittore indipendente di recidiva della depressione.21 Tuttavia, non è ancora chiaro se un trattamento adeguato dei disturbi d’ansia cambierà il corso e l’esito del trattamento nei pazienti con disturbo bipolare.
Anche se i nuovi antidepressivi, specialmente gli SSRI, si sono dimostrati efficaci nel trattamento dei disturbi d’ansia primari e sono stati comunemente prescritti ai pazienti con disturbo bipolare,20 non ci sono dati a sostegno del loro uso nel trattamento dell’ansia nel disturbo bipolare. La questione della mania indotta dagli antidepressivi rimane controversa22 anche se ci sono prove che gli antidepressivi possono scatenare la mania o destabilizzare il corso del disturbo bipolare, specialmente senza l’uso concomitante di uno stabilizzatore dell’umore.17,23-25
In uno studio di follow-up di 6 anni su pazienti con schizofrenia o disturbi bipolari e uso di sostanze, il trattamento con una benzodiazepina non era associato a nessuno dei risultati misurati, a parte l’aumento della probabilità di abuso di benzodiazepine -15% nel gruppo di trattamento contro il 6% nel gruppo di non trattamento.26 Chiaramente, le benzodiazepine per il disturbo d’ansia dovrebbero essere usate con cautela nei pazienti che hanno un disturbo bipolare e un disturbo da uso di sostanze.
ESPERIENZA CON GLI ANTIPSICOTICI PRIMARIO GAD
C’è una lunga storia di interesse negli antipsicotici per il trattamento dei disturbi d’ansia, ma i dati per il trattamento dei GAD sono limitati agli agenti tipici. In un ampio studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, Mendels e colleghi27 hanno scoperto che la trifluoperazina era superiore al placebo nel trattamento acuto dei GAD diagnosticati nel DSM-III.27 In questo studio multicentrico, 415 pazienti con sintomi di ansia da moderati a gravi sulla Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) pari a un punteggio di 20 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere da 2 a 6 mg di trifluoperazina (n = 207) o placebo (n = 208) per 4 settimane. L’efficacia è stata valutata utilizzando la HAM-A e altre scale. La trifluoperazina ha mostrato superiorità rispetto al placebo in tutte le misure di risultato, compresi i punteggi totali e i sottopunteggi HAM-A (Figura 1).
In studi meno ben disegnati, altri antipsicotici tipici sembravano essere superiori al placebo o altrettanto efficaci delle benzodiazepine nel trattamento del GAD o di altri disturbi d’ansia.28 In termini di antipsicotici atipici, c’è solo un piccolo studio randomizzato e controllato con placebo (N = 20) sull’olanzapina nel trattamento del GAD primario refrattario.29
DISTurbo da stress post-traumatico cronico
Prima dell’introduzione dei più recenti antipsicotici atipici, l’efficacia dell’aloperidolo nel trattamento del DOC refrattario è stata studiata con risultati contrastanti. Uno studio ha trovato che non c’erano differenze tra 3 gruppi: quelli che ricevevano clorimipramina, quelli che ricevevano clorimipramina-aloperidolo e quelli che assumevano clorimipramina-diazepam per il trattamento della psiconevrosi fobico-ossessiva misurata con la Brief Psychiatric Rating Scale e la Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale.30 Un altro studio ha trovato che l’aloperidolo aggiunto alla fluvoxamina (n = 17) era superiore al placebo (n = 17) nel trattamento del DOC refrattario.31
Con l’introduzione di nuovi antipsicotici atipici e la realizzazione dell’effetto incompleto degli SSRI sul trattamento del DOC, gli investigatori hanno esplorato l’aumento degli antipsicotici atipici al trattamento SSRI nel DOC refrattario. Dopo un piccolo studio in aperto sull’aumento del risperidone per il trattamento del DOC refrattario con risultati positivi,32 l’efficacia di risperidone, olanzapina e quetiapina è stata valutata in studi in aperto o in doppio cieco, controllati con placebo.
Inoltre, questi 3 agenti sono stati esplorati per il trattamento del disturbo post traumatico da stress cronico (PTSD). La maggior parte degli studi ha mostrato che l’aggiunta di risperidone, olanzapina o quetiapina a un SSRI ha prodotto risultati superiori a quelli ottenuti con il placebo nel trattamento del DOC refrattario o del PTSD cronico. Tuttavia, le dimensioni del campione di questi studi erano relativamente piccole, variando da 15 a 66 pazienti.28
Sintomi d’ansia comorbili nel disturbo bipolare
Ci sono 2 grandi studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, uno con olanzapina e l’altro con quetiapina, per il trattamento acuto della depressione bipolare.33,34 In entrambi gli studi, i cambiamenti nei punteggi HAM-A sono stati usati come misure di risultato secondarie. Tohen e colleghi33 hanno analizzato i punteggi HAM-A di 695 pazienti (placebo, n = 315; olanzapina, n = 309; combinazione olanzapina-fluoxetina, n = 71). Al basale, i punteggi HAM-A erano comparabili tra i 3 gruppi con un range medio di 15,8-17,1 punti. Dopo 8 settimane di trattamento, sia l’olanzapina che l’OFC erano significativamente superiori al placebo nel ridurre i punteggi totali HAM-A. Tuttavia, non c’era alcuna differenza tra la monoterapia con olanzapina e OFC (Figura 2).
Nello studio sulla quetiapina, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 600 mg/d di quetiapina (n = 180), 300 mg/d di quetiapina (n = 181), o placebo (n = 181).34 I cambiamenti nei punteggi HAM-A di 511 pazienti (342, BPI; 169, BPII) sono stati analizzati. Simile allo studio con olanzapina, i punteggi medi HAM-A al basale erano comparabili tra i 3 gruppi, variando da 18,6 a 18,9 punti. Alla fine della settimana 8, entrambi i dosaggi di quetiapina hanno ridotto significativamente i punteggi totali HAM-A rispetto al placebo (Figura 2). In un’analisi post hoc, la quetiapina ha ridotto significativamente gli item HAM-A di umore ansioso, tensione, paura, insonnia, umore depresso e sintomi intellettuali, somatici (muscolari) e genitourinari rispetto al placebo.35 Tuttavia, solo i pazienti con BPI hanno mostrato una riduzione significativa e robusta dei punteggi totali HAM-A rispetto al placebo (Figura 3).
POSSIBILI MECCANISMI DI AZIONE
La base neuronale dell’ansia è complessa e poco chiara, anche se il sistema serotoninergico può avere un ruolo. Recentemente, è stato ipotizzato il coinvolgimento del sistema dopaminergico nell’ansiogenesi. Si ritiene che l’amigdala e i sistemi dopaminergici mesolimbici giochino un ruolo importante nella paura condizionata e nell’ansia negli animali e nel disturbo d’ansia negli esseri umani.36-38
Gli ambienti che provocano ansia aumentano il rilascio di dopamina nell’amigdala,37 nella corteccia prefrontale,39,40 e in altre aree del cervello dei ratti.41 L’aumento della dopamina nella corteccia prefrontale durante lo stress o la somministrazione di ansiogeni potrebbe essere totalmente bloccato da ansiolitici, come il diazepam42 o gli antidepressivi.43,44 La risposta ansiogena indotta dal trattamento cronico con anfetamine nei ratti potrebbe essere totalmente bloccata dall’iniezione di aloperidolo.45 Allo stesso modo, anche altri antipsicotici potrebbero bloccare l’acquisizione della paura condizionata.46-48
Studi di neuroimaging nell’uomo hanno dimostrato che un aumento del rilascio di dopamina causato dagli stimolanti era correlato positivamente con un aumento dei sintomi di ansia in persone sane.49-52 Questi dati provenienti da studi sugli animali e sull’uomo suggeriscono che il blocco diretto dell’azione della dopamina con farmaci antipsicotici può essere un modo alternativo per ridurre i sintomi dell’ansia.
L’USO DEGLI ANTIPSICOTICI PER L’ANSIA È GIUSTIFICATO?
I dati di buona qualità per gli antipsicotici nel trattamento del disturbo d’ansia sono limitati alla trifluoperazina. È l’unico antipsicotico che è stato approvato dalla FDA per il trattamento a breve termine del GAD primario. Al momento, l’uso di altri antipsicotici nel disturbo d’ansia primario o in comorbidità dovrebbe essere considerato off-label.
Anche se gli antipsicotici atipici aggiunti sembrano essere utili nel DOC refrattario o nel PTSD cronico, e la monoterapia sembra essere utile nella depressione bipolare con sintomi di ansia, i risultati sono stati confusi da piccole dimensioni del campione o dalla mancanza di valutazione sistematica della natura dell’ansia. Pertanto, si dovrebbe seguire cautela nell’uso di questi agenti per i sintomi/disturbi d’ansia primari o comorbidi.
L’ansia è un fenomeno molto complicato. Finora, non esiste un singolo agente che possa essere usato in modo efficace e sicuro da tutti i pazienti. Una considerazione sistematica dei rischi e dei benefici degli antidepressivi, degli antipsicotici, delle benzodiazepine e di altri agenti dovrebbe essere effettuata prima dell’inizio del trattamento.
CONSIDERAZIONI SPECIALI
Siccome non ci sono dati di efficacia che supportano l’uso di qualsiasi agente nel trattamento del disturbo d’ansia in comorbidità nei pazienti con disturbo bipolare, bisogna prestare attenzione ai potenziali effetti avversi. Per gli antidepressivi, oltre ai comuni effetti avversi sperimentati da pazienti che non sono bipolari, i pazienti con disturbo bipolare possono sperimentare mania/ipomania legata al trattamento. Per minimizzare questo rischio, un trattamento adeguato con uno stabilizzatore dell’umore è essenziale quando è indicato un antidepressivo. L’uso di benzodiazepine in pazienti con disturbo bipolare e una storia di disturbo da uso di sostanze, specialmente un disturbo da uso di sostanze in corso, deve essere attentamente documentato e monitorato a causa del potenziale di abuso/dipendenza delle benzodiazepine. L’uso di un agente con una lunga emivita può minimizzare il rischio di abuso o astinenza.
Anche se gli antipsicotici non rappresentano un rischio di mania/ipomania o di abuso/dipendenza nel disturbo bipolare, il peso dei potenziali effetti avversi non può essere ignorato. La minore prevalenza di sintomi extrapiramidali (EPS) indotti dagli antipsicotici atipici rispetto agli agenti tipici ha portato i medici a dare priorità al loro uso, ma gli EPS indotti dagli antipsicotici atipici si verificano nel trattamento della schizofrenia o della mania acuta. Più importante, ci sono prove, anche se incoerenti, che il disturbo bipolare è un fattore di rischio per l’EPS. Allo stesso modo, anomalie metaboliche sono state riportate in pazienti con schizofrenia che sono trattati con antipsicotici tipici o atipici. Pertanto, i pazienti trattati con antipsicotici dovrebbero essere strettamente monitorati per la sindrome metabolica e i disturbi del movimento, indipendentemente dalle classi di farmaci.
CONCLUSIONE
Non esiste uno studio farmacologico progettato per una coorte di pazienti con disturbo bipolare e uno specifico disturbo d’ansia in comorbidità. La trifluoperazina a basso dosaggio è stata ben tollerata e superiore al placebo nel trattamento a breve termine del GAD primario.27 La terapia aggiuntiva con un antipsicotico atipico (risperidone, olanzapina o quetiapina) è stata superiore al placebo nel trattamento del disturbo ossessivo compulsivo refrattario o del DPTS cronico, ma questi studi sono stati confusi da piccole dimensioni del campione.
I dati preliminari sull’olanzapina e la quetiapina nel ridurre i sintomi di ansia nei pazienti con depressione bipolare suggeriscono che questa classe di agenti può essere promettente per il trattamento dei disturbi d’ansia in comorbilità con il disturbo bipolare. Esiste un urgente bisogno di grandi studi randomizzati controllati dei vari agenti antipsicotici atipici in pazienti che hanno un disturbo bipolare e disturbi d’ansia specifici in comorbidità, specialmente in quelli con disturbo da uso di sostanze.
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