Alfentanil
A fentanil erős, rövid hatású analógja, az alfentanil gyorsan eloszlik az agyban és a központi szervekben, majd gyorsan újraeloszlik a távolabbi helyekre. Körülbelül negyedannyira hatásos, mint a fentanil, és harmadannyi ideig tart a hatása. Egyszeri bólusinjekciót követően a gyógyszer csökkent eloszlási térfogata jelentősen rövidebb eliminációs felezési felezési időt eredményez. Alacsony lipidoldékonysága miatt kevésbé hatol át a vér-agy gáton. A koncentráció az agyszövetben jelentősen kisebb, mint a plazmában. Úgy tűnik, hogy a narkotikus hatás időtartamát az újraeloszlás és az elimináció szabályozza. A redisztribúció elve működik a kis egyszeri adagú infúzióban, míg az elimináció határozza meg a nagy egyszeri bólus, a többszörös kis bólusú infúzió vagy a folyamatos infúzió hatását. Az alfentanil a májban oxidatív N-dealkilezéssel és O-demetilezéssel metabolizálódik a CYP3A4 rendszerben (Yun és mtsai., 1992). A farmakológiailag inaktív metabolitok a vizelettel ürülnek (Camu és mtsai., 1982), a fő metabolit a noralfentanil. Az alfentanil metabolizmusát a CYP3A3/4 és a CYP3A5 katalizálja (Klees és mtsai., 2005). E citokróm expressziójának és az induktorokkal és inhibitorokkal szembeni érzékenységének egyénenkénti különbségei magyarázhatják az alfentanil kinetikájának és dinamikájának klinikai változékonyságát (Kharasch és Thummel, 1993). Bár a CYP-aktivitás nemi különbségei befolyásolhatják a gyógyszer-metabolizmust, Kharasch és társai (1997) fiatal nőkön végzett vizsgálatukban nem találtak különbséget az alfentanil clearance-ben a menstruációs ciklus különböző napjain. A CYP-aktivitásban mutatkozó különbségek jelentősen befolyásolhatják az alfentanil farmakokinetikáját, különösen a kontextus-érzékeny felezési időt. Normál, alacsony és magas CYP3A4-aktivitást használva Kharasch és mások (1997b) számítógépes szimulációk segítségével azt a feltevést tették, hogy az alfentanil a remifentanilhoz (magas CYP3A4-aktivitás) vagy a fentanilhoz (alacsony CYP3A4-aktivitás) hasonlóan viselkedhet (6-19. ábra).
A fehérjekötés jelentős hatással van az alfentanil farmakokinetikájára. Az alfentanil 88-95%-ban fehérjéhez kötődik a plazmában, és független a koncentrációtól és a vér pH-értékétől. Az alfentanil kötődéséért leginkább felelős plazmafehérje az α1-savas glikoprotein. Felnőtteknél az alfentanil kötődésében és farmakokinetikájában változások következnek be a kardiopulmonális bypass alatt és után (Hug, 1984). Betegségi állapotok, beleértve a végstádiumú vese- vagy májelégtelenséget, megváltoztathatják az opioidok fehérjekötődését gyermekeknél. Davis és mások (1989b) tanulmányozták a máj- és vesebetegség hatását az alfentanil kötődési jellemzőire. Az egészséges gyermekekhez képest a vesebetegségben szenvedő betegeknél jelentősen csökkent a fehérjekötődés (89,2 ± 5,4% versus 93,1 ± 3,2%), nőtt az α1-savas glikoprotein koncentrációja (108,8 ± 44,3 versus 71,8 ± 30.7 mg/dl), és nem változott az albumin koncentrációja (3910 ± 754 versus 4555 ± 524 mg/dl), míg a májbetegségben szenvedő betegeknél jelentősen csökkent a fehérjekötődés (85,9 ± 6,2% versus 93,1 ± 3,2%), nem változott az α1-savas glikoprotein koncentrációja (65,8 ± 31,8 versus 71,8 ± 30,7 mg/dl), és csökkent az albumin koncentrációja (3045 ± 1255 versus 4555 ± 524 mg/dl). Az alfentanil kötődését felnőtt égési betegeknél vizsgálták, és megállapították, hogy 90%-ról 94%-ra emelkedett a fehérjéhez kötődés (Macfie és mtsai., 1992). Mivel az alfentanil erősen fehérjéhez kötött, a gyógyszer szabad frakciójában bekövetkező kis változásoknak is jelentős farmakodinamikai hatásai lehetnek vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél.
Az alfentanil farmakokinetikáját felnőtteken és gyermekeken is vizsgálták, de a különböző korú gyermekekről korlátozott információ áll rendelkezésre. Az alfentanilra vonatkozó korlátozott, életkor szerinti, fejlődési farmakokinetikai adatokat a 6-13. táblázat tartalmazza. Meistelman és mások (1987) vizsgálatában az 5 ± 1,1 éves gyermekeknél szignifikánsan kisebb megoszlási térfogat és rövidebb eliminációs felezési idő, de hasonló clearance értékek voltak a 31 ± 4 éves fiatal felnőtt betegekhez képest. Gorskey és társai (1987) nem észleltek különbséget a megoszlási térfogatban, az eliminációs felezési időben vagy a clearance-ben a 3-12 hónapos csecsemőknél az 1-14 éves gyermekekhez képest. Roure és társai (1987) viszont azt állapították meg, hogy a 33 ± 18 hónapos gyermekeknél gyorsabb volt a kiürülési sebesség és az eliminációs felezési idő, de a megoszlási térfogat hasonló volt a felnőttekéhez képest. Ahogy Maitre és társai (1987) a felnőttek alfentanil farmakokinetikájára vonatkozó populációs vizsgálatokban megjegyezték, a gyermekgyógyászati vizsgálatok farmakokinetikai profiljai közötti különbségek az alfentanil nagy interpatiens variabilitásával függhetnek össze. Davis és mások (1989a) az alfentanil egyszeri bólusának farmakokinetikáját vizsgálták újszülött koraszülötteknél és idősebb gyermekeknél. Vizsgálatukban az újszülött koraszülötteknél lényegesen hosszabb volt az eliminációs felezési idő (525 ± 305 versus 60 ± 11 perc), lassabb a kiürülési sebesség (2,2 ± 2,4 versus 5,6 ± 2,4 ml/kg per perc) és nagyobb a megoszlási térfogat (1,0 ± 0,39 versus 0,48 ± 0,48 ± 0,4 ml/kg per perc).19 L/kg), mint az idősebb gyermekeknél megfigyeltek (6-20. ábra).
A terhességi kornak az alfentanil farmakokinetikájára újszülötteknél gyakorolt hatásáról szóló jelentésben Killian és társai (1990) nem észleltek változást az alfentanil kinetikájában a koraszülött és a terminális csecsemők között. Wiest és társai (1991) az alfentanil kinetikáját vizsgálták újszülöttekben betöltő dózis és változó folyamatos infúziós útvonal után. A nem-kompartmentális elemzés 3,24 ml/kg/perc clearance sebességet, 0,54 L/kg megoszlási térfogatot és 4,1 óra eliminációs felezési felezési időt mutatott ki. Megállapították azonban az alfentanil plazmakoncentráció és a plazmaklírancia hatását.
A veseelégtelenség és a cirrózis hatását az alfentanil kinetikájára felnőtt és gyermekbetegeken vizsgálták. Chauvin és mások (1987a) az alfentanil farmakokinetikáját vizsgálták krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél. Az alfentanil clearance és felezési idő értékei hasonlóak voltak a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél és a kontrollbetegeknél, de az alfentanil eloszlási térfogata az állandósult állapotban szignifikánsan nagyobb volt a vesebetegségben szenvedő betegeknél, mint a kontrollbetegeknél. Amikor azonban az alfentanil kinetikai értékeit korrigálták a fehérjekötődéssel, az állandósult eloszlási térfogatok és a nem kötött gyógyszer clearance-értékei hasonlóak voltak mindkét betegcsoportban.
A cirrózis hatását az alfentanil farmakokinetikájára felnőtteknél Ferrier és társai (1985) mutatták ki. A cirrózisos betegeknél alacsonyabb a teljes plazma-clearance (1,60 versus 3,06 ml/kg/perc) és meghosszabbodott a terminális eliminációs felezési idő (219 versus 97 perc), de hasonló az eloszlási térfogat (0,390 versus 0,355 L/kg) a kontrollbetegekhez képest.
A felnőtteken végzett vizsgálatokkal ellentétben az alfentanil farmakokinetikáját a kolesztatikus májbetegségben vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, máj- vagy veseátültetés előtt álló gyermekeknél úgy tűnik, hogy a betegség folyamata nem befolyásolja (Davis et al, 1989b). Az, hogy ez a különbség az életkorral vagy a betegségállapotok mögöttes patofiziológiájával függ-e össze, továbbra is megválaszolatlan.
A többi narkotikumhoz hasonlóan az alfentanil is jobbra tolja a ventilációs válaszgörbét. Bár ez az eltolódás dózisfüggő, a ventilációs depresszív hatás a dózis beadása után 30-50 perccel megszűnik (Kay és Pleuvry, 1980; Kay és Stephenson, 1980).
Goldberg és mások (1992) megjegyezték, hogy egészséges felnőtt betegeknél az alfentanil hosszan tartó adagolása néha artériás oxigén deszaturációt és a hiperkapneás légzéshajtás depresszióját eredményezte annak ellenére, hogy a betegek könnyen ébreszthetők voltak. Gyors hatású ópiátok, például fentanil, szufentanil és alfentanil esetén izommerevség léphet fel. Pokela és mások (1992) arról számoltak be, hogy alfentanil beadása után újszülötteknél rigiditás lép fel.
Az alfentanil kardiovaszkuláris hatásait alacsony és magas dózisú infúzió során is értékelték (Kay és Pleuvry, 1980; Kay és Stephenson, 1980). A 150 mcg/kg-os dózisoknál a szívfrekvencia, az artériás középnyomás és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia csökkenését figyelték meg. A pulmonális kapilláris éknyomás, a pulmonális érellenállás, a jobb pitvari nyomás és a pulmonális artériás nyomás enyhén emelkedett (Kramer és mtsi., 1983).
A neuroendokrin stresszválaszt alfentanillal felnőtteken vizsgálták. Az alfentanil nem teljesen szupprimálja a stresszválaszt. A nagy dózisú alfentanil tompíthatja a GH-, ADH- és kortizol-választ a bypassra. Az epinefrin és noradrenalin koncentrációja megemelkedik a bypass kezdetével (Stanley, et al., 1983; deLange, et al., 1982).
Gyermekeknél Meretoja és Rautiainen (1990) megjegyezte, hogy 1 hónap és 2 év közötti gyermekeknél az orális flunitrazepám premedikáció és 20 mcg/kg alfentanil bólus, majd 0,5 mcg/kg/perc folyamatos infúziója megfelelő szedációt biztosított a szobai levegőt spontán lélegző, szívkatéterezésen átesett betegek számára. Ezeknél a betegeknél a hemodinamikai változók kevesebb mint 11%-kal változtak.
Felnőtteknél Ausems és Hug (1986) meghatározta az alfentanil Cp50-értékeit különböző műtéti és altatási ingerekre (6-21. ábra). Ezeknek a felnőtt Cp50 plazmaértékeknek a felhasználásával becsülhető a kezdeti bolus és infúziós ráta gyermekek esetében.