Szavarok
Szorongásos zavarok és súlyos depresszió
A központi CRF2-receptorok feltételezett anxiolitikus funkciója
Egyes hipotézis a centrális CRF2 receptorok funkciójával kapcsolatban az, hogy a CRF1 receptor aktivációja által kiváltott anxiogén hatások ellenszabályozásával fejtik ki anxiolitikus hatásukat Kishimoto és mtsai (2000), Bale és Vale (2004), Reul és Holsboer (2002). Az a hipotézis, hogy a CRF2 receptor aktiválása anxiolitikus és/vagy antidepresszáns hatású, a következő eredményekből kap támogatást: (1) A CRF2 receptor gén célzott deléciójával rendelkező egerek fokozott szorongásos és/vagy depressziószerű viselkedést mutattak laboratóriumi stresszparadigmáknak való kitettséget követően, valamint túlzott ACTH felszabadulást Bale és mtsai (2000), Bale és Vale (2003), Coste és mtsai (2000), Kishimoto és mtsai (2000). Ezzel szemben a homozigóta CRF1 receptor knockout egerek jelentősen csökkent CRF- és stressz-indukált ACTH-szekréciót mutattak, és nem mutattak szorongásszerű viselkedést Bale és Vale (2004), Coste et al (2001a), Heinrichs és Koob (2004). (2) A szelektív CRF2 receptor antagonista antisauvagin-30 beadása növelte a szorongásszerű viselkedést laboratóriumi állatokban Kishimoto et al (2000). (3) Egy CRF2 receptor antisense oligonukleotid beadása növelte a szorongásszerű viselkedést Isogawa et al (2003). (4) Szelektív CRF2 receptor agonista adása csökkentette a szorongásszerű viselkedést Valdez et al (2002), Valdez et al (2003), Venihaki et al (2004).
A központi CRF2-receptorok feltételezett anxiogén/depresszogén szerepe
Más kutatások szerint a központi CRF2-receptorok aktivációja fontos szerepet játszik a szorongás- és depressziószerű viselkedések elősegítésében Takahashi (2001), Takahashi (2002), Hammack et al (2002), Amat et al (2004). Ez a hipotézis a következő vizsgálatokból kap támogatást: (1) Egy szelektív CRF2 receptor agonista intracerebroventrikuláris (icv) injekciója növelte a szorongásszerű viselkedést Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2004), Valdez et al (2003). (2) CRF2 receptor antagonista intracerebroventrikuláris vagy helyspecifikus injekciója csökkentette a szorongásszerű viselkedést Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Bakshi et al (2002), Takahashi et al (2001). (3) A CRF2 receptor antisense oligonukleotid helyspecifikus központi beadása csökkentette a szorongásszerű viselkedést Ho et al (2001). (4) Egy szelektív CRF2-receptor-antagonista intracerebroventrikuláris beadása visszafordította a CRF által kiváltott anorexigén viselkedési szindrómát, amely csökkent lokomotoros aktivitásból, fokozott fagyási viselkedésből, fokozott piloerectióból és csökkent táplálékfelvételből állt Pelleymounter et al (2000). (5) Egy szelektív CRF2 receptor antagonista dózisfüggő adagolása a háti raphe magon (DRN) belül blokkolta a kikerülhetetlen sokk (azaz a tanult tehetetlenség) viselkedési hatásait, míg egy szelektív CRF1 receptor antagonista hatástalan volt Hammack et al (2003b). Továbbá, a szelektív CRF2 receptor agonista urokortin 2 adagolása dózisfüggően okozta a kikerülhetetlen sokkhoz kapcsolódó viselkedésbeli változásokat Hammack és munkatársai (2003b). A CRF alacsony dózisú, esetleg a CRF1 receptorokat preferenciálisan aktiváló CRF kis dózisú intra-DRN injekciója blokkolta az urokortin 2 intra-DRN injekciója által kiváltott viselkedési hatásokat Hammack és mtsai (2003a).
Az abnormális CRF-receptor jelátvitel és az emberi affektív zavarok
A következő rendellenességekben vagy szorongó személyiségjegyekben szenvedő egyének a CRF-rendszerek hiperaktivitásával összefüggő markereket mutatnak: major depresszió Arborelius et al (1999), Keck et al (2004), Gold et al (1986), Zobel et al (2000); pánikbetegség Abelson és Curtis (1996a), Abelson és Curtis (1996b), Coplan et al (1998), Wedekind et al (2000), Bandelow et al (2000), Leyton et al (1996); kedvezőtlen korai élettapasztalatokkal összefüggő affektív zavarok Heim és Nemeroff (1999), Heim et al (2004), Rasmusson et al (2000); gyermekkori trait szorongás Kagan és Snidman (1999); felnőtt és gyermekkori poszttraumás stressz zavar (PTSD) Bremner et al (1997), Rasmusson et al (2000) Carrion et al (2002). Bár a kutatások szerint a CRF hiperszekréciója és a CRF1 receptor szenzitizációja a központi idegrendszerben a hiányos homológ deszenzitizáció miatt hozzájárul a súlyos depresszió és szorongás patofiziológiájához Arborelius et al (1999), Dautzenberg és Hauger (2002), Gold et al (1986), Zobel et al (2000), keveset tudunk arról, hogy az abnormális CRF2 receptor jelátvitel hozzájárul-e a humán szorongásos és depressziós zavarokhoz.
Szív- és érrendszeri betegségek
A szív CRF2(b) receptorainak agonista indukált aktivációja az ERK1/2-p42/p44 MAP kináz és PI-3 kináz útvonalakon keresztül anti-apoptotikus és kardioprotektív hatást fejt ki a kardiomiocitákon iszkémia/reperfúziós sérülés során Brar et al (2000), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2004b). A CRF2(b) receptor jelátvitelének kardioprotektív hatását egy specifikus kalcium-érzékeny foszfolipáz A2 enzim csökkent expressziójával és a mitokondriális ATP-érzékeny, befelé egyenirányító káliumcsatorna Kir6.1 mRNS- és fehérjeszintjének felfelé történő szabályozásával hozták összefüggésbe, valószínűleg MEK1 mechanizmuson keresztül Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). Az Urocortin 1-indukált CRF2 receptor aktiváció védheti a kardiomiocitákat a hipoxiától/reoxigenizációtól azáltal, hogy a citoprotektív hsp90 hősokkfehérje expresszióját indukálja egy MEK1/2 mechanizmuson keresztül Brar et al (2002a). A közelmúltban a szívben a CRF2(b) receptorokat aktiváló urokortin 2 infúziója jelentősen javította a bal kamrai funkciót és a szív teljesítményét kardiomiopátiás egerekben Bale et al (2003), Bale et al (2004). Ezek a fontos eredmények arra utalnak, hogy a szelektív CRF2-receptor-agonisták potenciálisan terápiás hatásúak lehetnek akut szívinfarktusban vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ugyanakkor a CRF2(b) receptor PI-3 kinázon és az Akt útvonalon keresztül történő jelátvitel hipertrófiás és kardioprotektív hatást is kifejthet a szívre Chanalaris és mtsai (2005). Továbbá magasabb urokortin-1-expressziót mutattak ki dilatatív kardiomiopátiában szenvedő betegek bal kamrájában Nishikimi és mtsai (2000). Ezért a magas kardioprotektív és alacsony hipertrófiás hatással rendelkező CRF2 receptor agonisták kifejlesztése újszerű szívgyógyászati farmakoterápiához vezethet.
Más perifériás betegségek
Mivel az urokortin 3 a CRF2 receptor mechanizmusán keresztül képes serkenteni a hasnyálmirigy inzulin és glükagon kiválasztását Li és mtsai (2003), a CRF2 receptor agonistáknak potenciális szerepük lehet a cukorbetegség kezelésében. Míg az elsorvadt vázizmok tömege jelentősen nő a vad típusú, szuvaginnal kezelt egerekben, a CRF2 receptor knockout egerek nem képesek növelni a vázizmok tömegét a sorvadást követően Hinkle és mtsai (2003). Ezért a CRF2 receptor agonista kezelés potenciálisan előnyös lehet a vázizomsorvadás visszafordításában.