Arthus-reakció a rekombináns hepatitis B-vírus vakcinára

Abstract

Súlyos, helyi, gyulladásos, késői fázisú, bőrelhalással kísért reakció lépett fel, miután egy csecsemőnek intramuszkulárisan beadták a rekombináns hepatitis B-vírus vakcinát. A klinikai lefolyás és a kiütés megjelenése az Arthus-reakcióra volt jellemző. Bár nem azonos ezzel az esettel, a hepatitis B-vírus fertőzést vagy vakcinázást követően fellépő komplement-mediált reakciók korábban bejelentett esetei elméletileg alátámasztják ezt a diagnózist.

A rekombináns hepatitis B-vírus (HBV) vakcina csecsemőknek és gyermekeknek adva biztonságosnak és immunogénnek bizonyult. Ennek a vakcinának súlyos mellékhatásait világszerte csak ritkán jelentették. Szokatlanul súlyos Arthus-típusú bőrreakcióról számolunk be, amely a rekombináns HBV-vakcina beadása után következett be.

Egy esetről számolunk be. 1992. július közepén, eseménytelen terhesség után egy anya császármetszéssel szült egy 3380 g súlyú női csecsemőt a kaliforniai Fresnóban, a Kaiser Permanente Medical Center egyik szerződéses kórházában. A csecsemő időre született. Az újszülött rutinszerű ellátása magában foglalta 1 mg K-vitamin intramuszkuláris beadását, és a csecsemőt életének 2. napján elbocsátották a kórházból. A pelenkakiütés és a szemhéjgyulladás 2 rendelői látogatáshoz vezetett, de mindkét állapot megszűnt, mielőtt az újszülöttet 16 napos korában bevitték a klinikára egy kéthetes rutinvizsgálatra, amelynek eredménye normális volt. A csecsemő súlya 3480 g-ra nőtt (50. percentilis), miközben tehéntejes tápszert (Isomil; Abbott Laboratories) kapott. Az első adag 0,5 ml HBV-vakcinát (Engerix-B; SmithKline Beecham Biologicals) intramuszkulárisan adták be a jobb deltoid izomba.

A szeptember közepén a Kaiser Permanente orvosi rendelőiben végzett 2 hónapos well-baby vizsgálat eredményei normálisak voltak. A szülők azonban nem számoltak be arról, hogy a csecsemőt 2 héttel korábban egy helyi gyermekkórház sürgősségi osztályára vitték lövedékes hányás miatt. A csecsemővizsgálat idején a csecsemő súlya 4520 g volt (50. percentilis). A gyermek Similac (Abbott Laboratories) vasat tartalmazó készítményt kapott, és túltáplálták. Hányási epizódjai voltak, amelyekre orális rehidrációs oldatot írtak fel. Az immunizálást átütemezték a következő hétre.

Másnap azonban a szülők egy másik orvosnak jelentették, hogy a csecsemő 2 hetes kora óta hányt. Nem észlelték a kiszáradás akut jeleit, és csak enyhe anémia (hemoglobinszint, 9,8 g/dl ) és trombocitózis (trombocitaszám, 472 × 103 sejt/μl ) volt jelen.

A felső gasztrointesztinális traktus kontrasztanyagos vizsgálata, amelyet 4 nappal a második orvosnál tett látogatás után végeztek, mérsékelt gastrooesophagealis refluxot mutatott obstrukció nélkül, amelyre az elsődleges orvos metoklopramid-hidrokloridot (Reglan; Robins) írt fel, amelyet naponta háromszor 0,11 mg/kg dózisban adtak. A hányás megszűnt.

Két nappal később, 73 napos korában a csecsemőt visszavitték a klinikára a tervezett védőoltásra. Kapott egy második adag 0,5 ml HBV-vakcinát (Engerix-B) intramuszkulárisan a bal deltoid izomba injektálva, valamint 0,5 ml diftéria-tetanusz-pertussis (DTP) vakcinát (Connaught Laboratories) intramuszkulárisan a bal elülső combba injektálva, 0.5 ml Haemophilus influenzae b típusú konjugált vakcina (Praxis Biologics) intramuszkulárisan beadva a jobb elülső combba, és 1 ml orális poliovírus vakcina (Lederle Laboratories). Nem észleltek azonnali problémát, és a csecsemőt hazavitték.

A vakcinázás után 3 órával történt ébredéskor a csecsemő ingerlékeny volt, hangosan sírt, nyugtalan és vigasztalhatatlan volt, és nem volt hajlandó elfogadni az üvegét. A csecsemőt az oltást követő 4 órán belül visszavitték az orvosi rendelőbe, meglehetősen betegnek tűnt. A fizikális vizsgálat eredményei 190 ütés/perc pulzusszámot, sírással 60 légzés/perc légzésszámot, 88/52 mmHg vérnyomást és 87%-os oxigénszaturációs szintet mutattak szobai levegő belégzése közben. Tachypnoe és tachycardia volt jelen. A distalis végtagok sápadtak és hűvösek voltak. A bal orcán és a bal oldalsó combon a DTP-oltás helye mellett apró hólyagocskákkal tarkított kiütés volt látható. A csecsemő tartósan magas hangon sírt. A kezdeti diagnózis a DTP-oltás következtében fellépő anafilaxiás reakció volt, és bőr alá adtak adrenalint. Az ellátás ezen pontján az eredeti kötéscsíkot eltávolították az oltás helyéről, a bal deltoid izomról. Egy nagy, 1,5 cm × 1,0 cm-es sebhelyet (1. ábra) észleltek, amely nem volt jelen az oltás helyének kontralaterális oldalán. Úgy tűnt, hogy az eredeti kötéscsíkokat a szülők nem távolították el.

Noha a csecsemő állapota stabil maradt, elektív módon a helyi gyermekkórházba szállították, ahol 4 napig maradt. A felvételkor az egyetlen kóros laboratóriumi eredmény a közepesen emelkedett teljes leukocitaszám (18,4 × 106 sejt/L), az éretlen granulociták emelkedett szintje (14%) és enyhe hyperkalaemia (5,8 mEq/L; 5,8 mmol/L) volt. Az elhalás helyéről vett minta tenyésztése néhány enyhe koaguláz-negatív staphylococcus kolóniát mutatott. A konzultáló plasztikai sebész helyi sebellátást javasolt, debridement nélkül. A Fresno megyei gyermekvédelmi szolgálattal felvették a kapcsolatot a vizsgálat elvégzése érdekében, de nem találtak bizonyítékot fizikai bántalmazásra.

A hazabocsátás után a csecsemőt 4 héttel a reakció megszűnése után kiértékelésre és rutin jóléti gondozásra vitték. A diftéria- és tetanusztoxoidokat és az acelluláris pertussis vakcinát, a H. influenzae b típusú vakcinát és az orális poliovírus vakcinát szövődmény nélkül beadták. A gyermek állapotának diagnózisa szerint “allergiás” volt a HBV-vakcinára. A bőrelváltozás végül keloid állapotba gyógyult. A HBV felszíni antigénnel szembeni antitestek kvantitatív vizsgálatának eredményei negatívak voltak (azaz az antitestek EIA-val nem voltak kimutathatók), az összes IgE-szint normális volt, és egyéb allergiát nem észleltek.

Szóbeszéd. A rekombináns HBV-vakcina biztonságosnak bizonyult felnőttek és gyermekek számára. Az oltásra helyi reakció jelentkezik az injekció beadásának helyén, de placebokontrollos vizsgálatok azt találták, hogy az oltott betegeknél nem volt gyakoribb az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom, mint a placebót kapó betegeknél. A súlyos mellékhatások között nem szerepelt az itt leírt típusú bőrelhalás .

Erythema nodosum előfordulását jelentették mind a szérumból származó, mind a rekombináns HBV-vakcinával történő oltás után . Mivel az erythema nodosum természetes fertőzés után is előfordult, az ilyen erythema lehet a HBV felszíni antigénre adott autoimmun reakció . Ha a vakcinát intradermálisan adják be, klinikailag jelentős, tartós bőrreakció lép fel. Egy vizsgálatban , 6 hónapos követés után az oltott betegek 67%-ánál volt látható makula, 18%-ánál pedig indurált elváltozás; a biopsziás minták perivascularis lymphohistiocytás infiltrátumokat mutattak különböző fokú vasculitisszel.

A HBV felszíni antigénnel szembeni ilyen késleltetett túlérzékenységi reakciók ritkák, és általában nem alakulnak ki olyan intenzíven vagy gyorsan, mint a jelen esetben. Az Arthus-reakció jobban megmagyarázza a mi leletünket. Bár az Arthus-reakciókat kiterjedten tanulmányozták állatokon, és csak ritkán fordulnak elő immunizációt követően, ezek a reakciók tetanusz toxoiddal végzett bőrpróbát és inzulin beadását követően is jelentkeztek . Az Arthus-reakció általában egy antigén intradermális beadása után következik be (ellentétben a mi esetünkkel, amikor a beadás intramuszkulárisan történt) egy olyan előkészített gazdaszervezetben, amely magas CF-antitest-szinttel rendelkezik. Állatokban az akut vérzéses gyulladásos reakció 2-6 órán belül eléri a maximális intenzitást, és a terület elhalhat . A reakció valamivel lassabban jelentkezik emberekben, akiknél 2-10 órán belül jelentkezik, és 8-24 óra elteltével maximalizálódik . A szövettani leletek közé tartozik a neutrofilek akut gyulladásos infiltrációja, az érkárosodás és az endotélsejtek proliferációja. Immunglobulin, komplement és fibrin lerakódása következik be .

Az arthus reakció komplement- és neutrofilfüggő. Az antigén és az antitest érfalban történő találkozásával kialakuló immunkomplexek aktiválják a klasszikus Arthus-reakció útját. Fixált C3 fragmentumok és az anafilatoxinok C3a és C5a keletkeznek, növelik az érfal permeabilitását, neutrofil inváziót okoznak az érfalban, és vérzéses vaszkulitiszt indukálnak . Az általános Arthus-reakció egy ismertebb típusa a szérumbetegség, amely komplementfogyasztást, urticariás és morbilliformeruptúrákat, lázat, lymphadenopathiát, synovitist és proteinuriát foglal magában .

A vakcinával kapcsolatos Arthus-reakció másik megnyilvánulása az atípusos kanyarószindróma, amely olyan gyermekeknél fordult elő, akiket elölt kanyaróvakcinával oltottak be, majd később természetes kanyaróval fertőződtek meg. Ezeknél a gyermekeknél hirtelen fellépő láz követte a kiütés kialakulását, és sokuknál tüdőgyulladás és mellhártyagyulladás is előfordult . Az e gyermekek bőrelváltozásának biopsziás vizsgálatakor nyert minták kombinált Arthus és késleltetett túlérzékenységi reakciót mutattak . A gyermekek részleges, de nem védő antitestválaszt mutattak az elölt kanyaró vakcinára; a természetes kanyaró eltúlzott és kiegyensúlyozatlan antitestválaszt váltott ki, ami atipikus kanyaró szindrómát eredményezett.

Az orvosbiológiai szakirodalomban nem tudunk a rekombináns HBV vakcinára adott Arthus reakcióról. Ez az eset azért is szokatlan, mert az oltás helyétől eltérő helyeken “szatellit” bőrkiütések jelentek meg, a nekrózis gyors kialakulása és a HBV felszíni antigénnel szemben kimutatott antitest hiánya miatt. A kiütések több helyen történő megjelenése és a bőrelhalás mértéke jól mutatja a reakció súlyosságát, amely a beadáskor a bőrbe vagy a bőrre szivárgó vakcinából eredhetett. A HBV-ellenes antitestek hiánya összekapcsolhatja ezt az Arthus-reakciót az atipikus kanyarószindrómával kapcsolatban előforduló reakcióval, amelyben egy másik, nem védő és talán CF-ellenanyag képződik, miután az első adag vakcinát külön injekcióban beadták; ez az ellenanyag aztán egy antitest-antigén-komplex által közvetített reakciót okoz.

A bőrreakció okainak alternatív hipotézisei között szerepelhet egy másik, ugyanazon a helyen külön injekcióban beadott vakcina, az egyes injekciós üveg vagy az egész vakcinatétel szennyeződése, vagy a gyermek fizikai bántalmazása. A rutinszerű irodai gyakorlatunk, az oltások másodlagos számítógépes nyilvántartása (amely tartalmazza az injekció beadásának helyét és a vakcina tételszámát), valamint az oltásokat beadó nővér szóbeli megerősítése azonban mind alátámasztja az elsődleges dokumentumot, amely szerint a HBV-vakcinát intramuszkulárisan adták be azon a bőrfelületen, ahol a reakció bekövetkezett. Orvosi csoportunk >1000 adagot vásárolt ugyanabból a tétel HBV vakcinából, és már több hónapja használta azt, mielőtt ez az epizód bekövetkezett. Ez idő alatt más szokatlan reakciót nem tapasztaltak, és a gyártó nem számolt be a vakcinatétel használatából eredő szokatlan mellékhatásokról. Amikor a gyermek gyermekorvosa megkérdezte a szülőket az injekció beadásának helyén jelentkező reakcióról, a szülők tagadták, hogy eltávolították volna a ragasztócsíkot, vagy hőt, vegyi anyagokat vagy gyógynövényeket alkalmaztak volna a területen. Ezenkívül a gyermekvédelmi hivatal munkatársai nem találtak bizonyítékot a szülők helytelen viselkedésére.

Köszönet

Köszönjük Gregg T. Pullen-nek a fényképezésben nyújtott segítségét, és köszönjük a Kaiser Foundation Research Institute (Oakland, Kalifornia) orvosi szerkesztési osztályának a szerkesztési segítséget.