Bevezetés
A sztatinok kardiovaszkuláris előnyeinek következetes megállapításai széles körű alkalmazásukhoz vezettek a klinikai gyakorlatban. A klinikai események jelentős maradványkockázata azonban továbbra is fennáll, ami arra utal, hogy további terápiás stratégiákat kell kidolgozni, amelyek tovább csökkentik a kardiovaszkuláris kockázatot a sztatinnal kezelt betegeknél. Ezenkívül sok beteg nehezen tolerálja a sztatinokat a kardiovaszkuláris megelőzési irányelvekben megfelelőnek tartott lipidcsökkentés eléréséhez szükséges dózisban. Érdeklődés mutatkozott olyan megközelítések kifejlesztése iránt, amelyek hatékonyabban csökkentik az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterint (LDL-C), a kardiovaszkuláris kockázattal összefüggésbe hozható aterogén lipidparamétert. Emellett jelentős erőfeszítések történtek olyan terápiák kifejlesztésére, amelyek növelik a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterint (HDL-C), amelyről úgy gondolják, hogy véd az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegségek kialakulása ellen.
CETP
A koleszteril-észter transzferfehérje (CETP) egy plazmaalapú faktor, amely fontos szerepet játszik a lipidanyagcserében, mivel elősegíti az észterezett koleszterin cseréjét a nagy sűrűségű lipoproteinből (HDL) a nagyon kis sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és az alacsony sűrűségű lipoproteinbe (LDL).1 Még nem tisztázott, hogy a CETP elsősorban a lipoproteinek közötti alagút kialakításával vagy transzferként működik-e, hogy a részecskék közötti lipidfajokat mozgatja. A farmakológiai inhibitorok kifejlesztése iránti lelkesedést alátámasztották azok a megfigyelések, amelyek szerint a HDL-C emelése és az LDL-C2 csökkentése kedvező hatást gyakorol az ateroszklerotikus plakkokra nyúlmodellekben3-6 , és hogy az alacsony CETP-aktivitással járó polimorfizmusok alacsonyabb kardiovaszkuláris kockázatot eredményeznek.1,7,8. Bár számos megközelítést fejlesztettek ki a CETP-aktivitás csökkentésére, beleértve az oligosense antinukleotidokat és a vakcinákat, a legnagyobb figyelmet a kismolekulás inhibitorok fejlesztése kapta.3-6
A korábbi CETP-gátlókkal szerzett tapasztalatok
A klinikai fejlesztés előrehaladott fázisába jutott CETP-gátlókkal szerzett korai tapasztalatok kiábrándítóak voltak (1. táblázat). A torcetrapib volt az első szer, amely továbbjutott egy nagy kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálatba. Ezt a vizsgálatot azonban idő előtt lezárták, mivel többlet mortalitást és kardiovaszkuláris eseményeket találtak. Ez annak ellenére történt, hogy a sztatinnal kezelt betegeknél a HDL-C több mint 60%-kal emelkedett, az LDL-C pedig 20%-kal csökkent.9 Ezzel párhuzamosan három sorozatos érrendszeri képalkotó vizsgálat sem a carotis intima-medialis vastagságának, sem a koszorúér-atheroszklerózis progressziójának lassításában nem bizonyította a torcetrapib kedvező hatását10.-12
  |
Táblázat 1 A klinikai fejlesztés előrehaladott szakaszába jutott CETP-gátlók tulajdonságai |
Ez a kiábrándító eredmény aggodalomra adott okot, hogy a CETP gátlása káros hatással lehet a HDL-funkcióra. Számos megfigyelés azonban arra utalt, hogy a torcetrapib hatására a HDL funkcionalitása sértetlen maradt. A HDL CETP-hiány és torcetrapib-kezelés mellett továbbra is elősegíti a koleszterin kiáramlását.13 Továbbá a legmagasabb HDL-C-szintet elérő torcetrapib-kezelt betegeknél plakkregressziót és alacsonyabb kardiovaszkuláris eseményszámot figyeltek meg.14,15 Az a megállapítás, hogy a torcetrapib növelte az aldoszteron és a kortizol mellékvese-szintézisét, és felszabályozta az aortafal endotelin expresszióját, arra utalt, hogy a torcetrapibnak célon kívüli toxicitása van.9,15,16 Ezek az eredmények megnyitották az utat más CETP-gátlók kifejlesztése előtt, amelyek nem rendelkeznek ilyen célon kívüli hatásokkal.
A dalcetrapib kevésbé hatékony CETP-gátló, szerényen, 30%-kal növeli a HDL-C-t anélkül, hogy az LDL-C-t csökkentené. A II. fázisú vizsgálatok kimutatták, hogy a dalcetrapibnak nem voltak a torcetrapibhoz kapcsolódó off-target hatásai, és nem volt káros hatása az endothelfunkcióra vagy az artériafal gyulladására.17,18 Egy nagy eredményvizsgálat azonban, amelyet akut koronária szindrómát követő 8 héttől kezelt betegeken végeztek, nem mutatott hatást a kardiovaszkuláris eseményekre.19 Későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy az ADCY9 polimorfizmust hordozó betegek kedvező hatást mutattak a koleszterin efflux aktivitásra és a gyulladásos markerek kisebb mértékű emelkedésére, ami a kardiovaszkuláris események és a carotis intima-medialis vastagság progressziójának kedvező csökkenésével járt együtt.20 Ez egy innovatív klinikai vizsgálat elvégzéséhez vezetett, amelyben az ezt a polimorfizmust hordozó betegeket prospektív módon randomizálják a dalcetrapib- vagy placebo-kezelésre, annak megállapítása érdekében, hogy a betegkiválasztás e farmakogenomikai megközelítése klinikailag értelmezhető előnyt eredményez-e az események csökkenése szempontjából.
A dalcetrapib egy hatásos CETP-gátló, amely monoterápiaként vagy a sztatinterápia általánosan előírt adagjainak kiegészítéseként a HDL-C több mint 125%-os növekedését és az LDL-C több mint 30%-os csökkenését eredményezte.21 A szer nagy kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálatát azonban a klinikai előny hiánya miatt lezárták.22 A kedvező lipidváltozások és a torcetrapibhoz társuló toxicitásra utaló bizonyítékok hiánya ellenére nem volt olyan betegalcsoport, amely a kardiovaszkuláris események csökkenését mutatta volna ki.22 További lipidvizsgálatok a C-reaktív fehérje és az apolipoprotein (apo) E és apoC-III emelkedését mutatták ki, ami korrelált a HDL-C változásával.23 Hogy a kedvező lipidhatások ellenére a klinikai előny hiánya egy esetleges proinflammatorikus állapotot vagy a nagyobb HDL-részecskék aterogén faktorok, például az apoC-III hordozó képességét tükrözi-e, még nem tisztázott. Különösen érdekes, hogy a CETP-gátlókkal végzett összes eddigi vizsgálatban a celluláris koleszterinkiáramlás ex vivo mérései a CETP-gátlóval való kezeléssel összefüggésben növekedni látszottak.23 Ennek eredményeként jelentős zavar van abban, hogy a CETP-gátlók miért nem eredményeztek eddig kardiovaszkuláris előnyöket.
Az anacetrapib
Az anacetrapib egy lipofil és erős CETP-gátló, amelyet széleskörűen vizsgáltak a transzlációs spektrumban. A HDL-C-szint erőteljes emelkedése mellett az anacetrapib az LDL-C, az apoB és a lipoprotein(a) (Lp(a)) koncentrációfüggő csökkentését is eredményezi.24 Ezeket a hatásokat következetesen kimutatták preklinikai és humán vizsgálatokban, amelyek egy nagy, randomizált klinikai vizsgálatban a kardiovaszkuláris kimenetelre gyakorolt hatásának értékelésének alapját képezték. A klinikai fejlesztési program folytatásához szükséges bizalmat azok a vizsgálatok adták, amelyek azt sugallták, hogy az anacetrapib valószínűleg nem rendelkezik a torcetrapibnál megfigyelt toxikus hatásokkal. A hatékonysági és biztonsági profil megállapításán túlmenően az anacetrapib vizsgálatai lehetővé tették annak jellemzését, hogy a hatásos CETP-gátlók milyen hatással vannak a lipidanyagcserét szabályozó tényezőkre.
Az állatkísérletek tapasztalatai
A CETP-gátlók vizsgálatában az állatmodellek felhasználását megkérdőjelezi az a megfigyelés, hogy az ateroszklerózis vizsgálatában általában alkalmazott egérmodellek nem expresszálják endogén módon a CETP-et. Ezzel szemben a nyulak konstitutívan expresszálják a CETP-t az emberhez hasonló módon. Az egérmodellek fontosak voltak annak kimutatásában, hogy a torcetrapibnak a vérnyomásra és az érrendszerre gyakorolt káros hatásai CETP hiányában is megfigyelhetők, ami alátámasztja annak valószínűségét, hogy ez egy célponton kívüli hatást tükröz.25 A CETP genetikai expressziója az ApoE*3Leiden. CETP-TG egér, lehetővé tette az anacetrapib kezelés ateroszklerózisra gyakorolt hatásának vizsgálatát, és bizonyítottan dózisfüggő kedvező hatást gyakorolt az elváltozások méretére és összetételére, akár monoterápiaként, akár atorvasztatinnal kombinálva adták.26 Ezt annak ellenére figyelték meg, hogy további jelentések szerint az anacetrapib kezelés az endothelfunkció károsodásával járt ebben a modellben.27 Újabb vizsgálatok kimutatták az anacetrapib hosszan tartó tárolódását a fehér zsírszövetben, és a zsírszöveti koncentráció csak minimálisan csökkent több mint 1 évvel a beadást követően.28 Ennek megértése fontos volt, mivel folyamatban van az anacetrapib hosszú távú diszpozíciójának tanulmányozása a beadást követően. A szíriai aranyhörcsögön végzett vizsgálatok az in vivo reverz koleszterintranszport mérésének növekedését mutatták ki anacetrapib hatására.29 Hogy ez hozzájárul-e a potenciális anti-atheroszklerotikus hatásokhoz, nem ismert.
A nyúlmodellben végzett további vizsgálatok ellentétes eredményeket mutattak az anacetrapib endotéliumra gyakorolt hatását illetően. Az aortán végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az anacetrapib-kezelés fokozza az endotél javulását a denudációs sérülést követően, és javítja az endotél funkcióját,30 ellentétben az egérmodellekben végzett megfigyelésekkel. Egy hátsó végtagi iszkémia modellben az anacetrapib kezelés a kollaterális érképződés növekedésével járt együtt, egy olyan folyamatban, amely a scavenger receptor, SR-BI és PI3K/Akt útvonalak függvénye31. Ez az angiogenezisre gyakorolt potenciálisan kedvező hatásra utal.
A metabolikus vizsgálatok tapasztalatai
A stabil izotópok egyre szélesebb körű alkalmazása lehetővé tette az egyes lipoproteinek termelésének és katabolizmusának vizsgálatát, ami lehetőséget nyújt a különböző betegséghelyzetek és terápiás beavatkozások hatásának jellemzésére. E technikák alkalmazásával számos fontos betekintést nyertünk az anacetrapib, és így a potenciálisan erős CETP-gátlás lipoprotein-metabolizmusra gyakorolt hatásáról. A HDL-C és az apoA-I növekedése az egyes paraméterek frakcionális katabolikus rátájának csökkenéséből ered, a termelés észlelhető változása nélkül.32 Ezzel szemben az apoB és az LDL-C megfigyelt csökkenése az apoB frakcionális katabolikus rátájának növekedéséből ered.33 Hasonlóképpen, a VLDL-triglicerid frakcionális katabolikus rátájának növekedése látszik alátámasztani a trigliceridszint anacetrapib hatására megfigyelt csökkenését.34 Az anacetrapibnak a lipoprotein metabolizmusra gyakorolt ezen hatásai ellentétben állnak az Lp(a) termelés kimutatott csökkenésével.35 Ennek megfelelően ezek a metabolikus vizsgálatok fontos betekintést nyújtottak a CETP gátlás lipoprotein metabolizmusra gyakorolt hatásába.
A lipid paraméterekre gyakorolt hatás klinikai vizsgálatokban
Más vizsgálatok következetesen kimutatták, hogy a CETP erős gátlása robusztus változásokat eredményez a lipid paraméterekben, beleértve a HDL-C több mint 130%-os emelkedését, az LDL-C 35%-40%-os és az Lp(a) 25%-os csökkenését, valamint a szisztémás koleszterin efflux kapacitás és a HDL gyulladáscsökkentő potenciáljának növekedését.24 Ezeket a lipidhatásokat a kardiovaszkuláris kockázat és a kiindulási lipidszintek széles skáláján mutatták ki. A Randomized Evaluation of Anacetrapib Lipid-Modifying Therapy in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (REALIZE) vizsgálatban az anacetrapib 52 hetes kezelés hatását vizsgálták genetikusan vagy klinikailag diagnosztizált heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő, a kezelés célértékeit meghaladó kiindulási LDL-C-szintű betegeknél. Ez a vizsgálat 36%-os LDL-C-csökkenést mutatott ki, ami arra utal, hogy a CETP-gátlás további terápiás megközelítést nyújthat a lipidszint csökkentésére azoknál a betegeknél, akiknél a bevált gyógyszeres terápiák alkalmazása ellenére is elfogadhatatlanul magas az LDL-C-szint.36
A Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib (DEFINE) vizsgálatban 1623 nagy érrendszeri kockázatú betegnél vizsgálták az anacetrapib hosszabb távú alkalmazásának hatékonyságát és biztonságosságát. Ezt a vizsgálatot a torcetrapib program befejezését követően végezték el, lehetővé téve a hasonló mértékű klinikai toxicitás kimutatásának kockázatának megállapítását. A Bayes-elemzés megállapította, hogy 94%-os valószínűséggel az anacetrapib nem rendelkezik ilyen hatással, ami megnyugtató volt, és lendületet adott egy nagy kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálat megkezdéséhez. Ebben a vizsgálatban az elbírált kardiovaszkuláris események csökkenését figyelték meg, ami elsősorban a kevesebb koszorúér-revaszkularizációs beavatkozásnak volt köszönhető.24 A későbbi elemzés az anacetrapib adagolásának abbahagyását követően tartós lipidváltozásokat mutatott ki, ami a zsírszöveti eloszlás szélesebb körű jellemzéséhez és az anacetrapib hosszú terminális felezési idejéhez vezetett, amely több évig kimutathatónak bizonyult a keringésben.37
A kardiovaszkuláris kimenetelre gyakorolt hatás
A Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification (REVEAL) vizsgálatban az anacetrapib kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt hatását vizsgálták nagy kockázatú betegeknél. Ebben a klinikai vizsgálatban 30 449, 50 évnél idősebb, kialakult ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegségben (szívinfarktus, cerebrovaszkuláris ateroszklerotikus betegség, perifériás artériás betegség vagy tüneteket mutató koszorúér-betegséggel járó cukorbetegség és az elmúlt 3 hónapban nem történt akut esemény) szenvedő, 50 évnél idősebb beteget kezeltek napi 100 mg anacetrapabbal vagy naponta azonos placebóval 4,1 éves medián követési időn keresztül. A kiinduláskor az LDL-C átlagos szintje 61 mg/dl, a nem-HDL-C 92 mg/dl és a HDL-C 40 mg/dl volt, ami arra utal, hogy a betegek a mai standardok szerint jól kezeltek.38
A placebóval összehasonlítva az anacetrapib kezelt betegeknél 104%-kal magasabb HDL-C-szintet és 18%-kal alacsonyabb nem-HDL-C-szintet mutattak ki. Az anacetrapib-csoportban 9%-kal csökkent az összetett elsődleges végpont, a koszorúérhalál, a szívinfarktus vagy a koszorúér-revaszkularizáció előfordulása (10,8% vs. 11,8%, P=0,004). Az anacetrapib a szívinfarktus 13%-os (6,1% vs. 6,9%, P=0,007) és a koszorúér-revaszkularizáció 10%-os (7,1% vs. 7,9%, P=0,01) jelentős csökkenésével járt, és nem csökkent a koszorúérhalál (2,5% vs. 2,8%, P=0,25) vagy az ischaemiás stroke (3,2% vs. 3,2%). Fontos, hogy több mint 2 évnek kellett eltelnie ahhoz, hogy az eseménygörbék szétváljanak. A CETP-gátlókkal kapcsolatos korábbi megfigyelésekkel összhangban az anacetrapib-kezelés az újonnan jelentkező diabetes mellitus alacsonyabb előfordulási gyakoriságával járt együtt (5,3% vs. 6,0%, P=0,0496). A csoportok között nem volt szignifikáns különbség a rák vagy más súlyos nemkívánatos események kockázata tekintetében.38
Ez egy fontos eredmény. Először mutatta ki egy nagy kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálat, hogy egy erős CETP-gátló adása a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események csökkenését eredményezte. Ezt az eredményt egy olyan klinikai vizsgálatban figyelték meg, amely nagyobb vizsgálati kohorszot tartalmazott, és a kezelés időtartama sokkal hosszabb volt, mint a korábbi CETP-gátlókkal végzett eredményvizsgálatokban. Későbbi elemzések kimutatták, hogy a klinikai események csökkenésének mértéke összefügg a nem-HDL-C csökkenésével, megerősítve a más lipidcsökkentő vizsgálatokban tapasztalt hasonló összefüggést.38 Az eredmények összhangban vannak a Mendel-féle randomizációs vizsgálatokból származó jelentésekkel, amelyek azt jósolták, hogy a CETP farmakológiai gátlása a kardiovaszkuláris események 8-12%-os csökkenését eredményezi.39 Különösen érdekes, hogy ezek a genetikai vizsgálatok az LDL-C és az apoB csökkentése és a CETP-gátlók közötti esetleges ellentmondásra utalnak egyidejű statinterápia mellett, ami arra utal, hogy a CETP-gátlás monoterápiaként adva potenciálisan nagyobb előnyökkel járhat.39 Az alkalmazás ezen formájának hatását még nem értékelték nagy klinikai eredményvizsgálatban. A REVEAL eredményeit egy olyan kohorszban is megfigyelték, amely nagyon jól kezelt, bevált kardioprotektív szereket kapott. Hogy nagyobb előny mutatkozott volna-e egy olyan kohorszban, amelynek LDL-C-értéke a kiinduláskor kevésbé volt optimálisan kontrollálva, azt még meg kell határozni.
A következő kérdés az anacetrapib történetében az lesz, hogy ez a szer átkerül-e a klinikai gyakorlatba. Bár az anacetrapib a kardiovaszkuláris események jelentős csökkenését eredményezte, a 9,1%-os csökkenés viszonylag szerény. Bizonytalan, hogy ez az előny elegendőnek tekinthető-e egy új terápiás szer bevezetésének indoklásához. Az ilyen döntések meghozatalához fontos lesz a szer költséghatékonyságát meghatározó további elemzés. Az, hogy az anacetrapib hosszú terminális felezési ideje, amelyről eddig nem mutatták ki, hogy aggályos biztonsági problémákat okozna, befolyásolja-e a klinikai gyakorlatban való alkalmazhatóságát, szintén még meg kell állapítani.
Összefoglalás és jövőbeli irányok
Két évtizede jelentős érdeklődés övezi a CETP-gátlásnak mint a kardiovaszkuláris megelőzés egyik megközelítésének fejlesztését. A számos fejlesztési programban bekövetkezett egymást követő csalódások ellenére az anacetrapib lipidparaméterekre gyakorolt kedvező hatásainak a kardiovaszkuláris eseményekre való átültethetősége reményt ad arra, hogy a CETP-gátlás hasznos lesz a klinikumban. Azt, hogy e szer hosszú távú zsírszöveti felhalmozódása hozzájárult-e ahhoz a döntéshez, hogy az anacetrapib alkalmazására nem kérik a hatósági engedélyt, még meg kell határozni. Hasonlóképpen, nem ismert, hogy egy további erős CETP-gátló, a TA-8995 folytatja-e a klinikai fejlesztést. Ettől függetlenül ezek a vizsgálatok új megvilágításba helyezték a CETP-gátlók azon lehetőségét, hogy klinikai előnyöket nyújtsanak a magas érrendszeri kockázatú betegek számára.
Tájékoztatás
SJN kutatási támogatást kapott az AstraZeneca, Amgen, Anthera, Eli Lilly, Esperion, Novartis, Cerenis, The Medicines Company, Resverlogix, Infraredx, Roche cégektől, Sanofi-Regeneron és a LipoScience, valamint az AstraZeneca, Eli Lilly, Anthera, Omthera, Merck, Takeda, Resverlogix, Sanofi-Regeneron, CSL Behring, Esperion és Boehringer Ingelheim tanácsadója. A BAD nem számol be összeférhetetlenségről ebben a munkában.
|
Barter PJ, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR. Koleszteril-észter transzfer fehérje. A HDL emelésének és az ateroszklerózis gátlásának új célpontja. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):160-167. |
|||
|
Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, et al. Effects of an inhibitor of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med. 2004;350(15):1505-1515. |
|||
|
Rittershaus CW, Miller DP, Thomas LJ, et al. Vaccine-induced antibodies inhibit CETP activity in vivo and reduce aortic lesions in a rabbit model of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(9):2106-2112. |
|||
|
Sugano M, Makino N, Sawada S, et al. Antisense oligonucleotides against cholesteryl ester transfer protein on the development of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. J Biol Chem. 1998;273(9):5033-5036. |
|||
|
Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, Minowa T, Maeda K, Shinkai H. Egy koleszterilészter-transzfer protein inhibitor mérsékli az ateroszklerózist nyulakban. Nature. 2000;406(6792):203-207. |
|||
|
Morehouse LA, Sugarman ED, Bourassa PA, et al. Inhibition of CETP activity by torcetrapib reduces susceptibility to diet-induced atherosclerosis in New Zealand White rabbits. J Lipid Res. 2007;48(6):1263-1272. |
|||
|
Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Association of cholesteryl ester transfer protein genotypes with CETP mass and activity, lipid levels, and coronary risk. JAMA. 2008;299(23):2777-2788. |
|||
|
Johannsen TH, Frikke-Schmidt R, Schou J, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. A CETP genetikai gátlása, ischaemiás érbetegség és mortalitás, valamint lehetséges káros hatások. J Am Coll Cardiol. 2012;60(20):2041-2048. |
|||
|
Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al; ILLUMINATE Investigators. A torcetrapib hatásai a koszorúéresemények szempontjából magas kockázatú betegeknél. N Engl J Med. 2007;357(21):2109-2122. |
|||
|
Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al; ILLUSTRATE Investigators. A torcetrapib hatása a koszorúér-atheroszklerózis progressziójára. N Engl J Med. 2007;356(13):1304-1316. |
|||
|
Bots ML, Visseren FL, Evans GW, et al; RADIANCE 2 Investigators. Torcetrapib és a carotis intima-media vastagsága vegyes dyslipidaemiában (RADIANCE 2 tanulmány): randomizált, kettős vak vizsgálat. Lancet. 2007;370(9582):153-160. |
|||
|
Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, et al; RADIANCE 1 Investigators. A torcetrapib hatása a carotis atherosclerosisra familiáris hypercholesterinaemiában. N Engl J Med. 2007;356(16):1620-1630. |
|||
|
Yvan-Charvet L, Matsuura F, Wang N, et al. Inhibition of cholesteryl ester transfer protein by torcetrapib modestly increases macrophage cholesterol efflux to HDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(5):1132-1138. |
|||
|
Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM, Tardif JC, Nissen SE. A koleszteril-észter transzferfehérje gátlása, a nagy sűrűségű lipoprotein emelése és a koszorúér-atheroszklerózis progressziója: insights from ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulation. 2008;118(24):2506-2514. |
|||
|
Barter P. Lessons learned from the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events (ILLUMINATE) trial. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):10E-15E. |
|||
|
Vergeer M, Stroes ES. Néhány koleszterinészter-transzferfehérje-gátló farmakológiája és off-target hatásai. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):32E-38E. |
|||
|
Lüscher TF, Taddei S, Kaski JC, et al; dal-VESSEL Investigators. A dalcetrapib érrendszeri hatásai és biztonságossága koszorúér-betegségben szenvedő vagy annak kockázatának kitett betegeknél: a dal-VESSEL randomizált klinikai vizsgálat. Eur Heart J. 2012;33(7):857-865. |
|||
|
Fayad ZA, Mani V, Woodward M, et al; dal-PLAQUE Investigators. A dalcetrapib biztonságossága és hatásossága az ateroszklerotikus betegségre új, nem invazív multimodális képalkotó eljárással (dal-PLAQUE): randomizált klinikai vizsgálat. Lancet. 2011;378(9802):1547-1559. |
|||
|
Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al; dal-OUTCOMES Investigators. A dalcetrapib hatásai friss akut koronária szindrómában szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2012;367(22):2089-2099. |
|||
|
Tardif JC, Rhéaume E, Lemieux Perreault LP, et al. Pharmacogenomic determinants of the cardiovascular effects of dalcetrapib. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(2):372-382. |
|||
|
Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJ, et al. Effects of the CETP inhibitor evacetrapib administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and LDL cholesterol: a randomized controlled trial. JAMA. 2011;306(19):2099-2109. |
|||
|
Lincoff AM, Nicholls SJ, Riesmeyer JS, et al; ACCELERATE Investigators. Evacetrapib és kardiovaszkuláris kimenetel magas kockázatú érbetegségben. N Engl J Med. 2017;376(20):1933-1942. |
|||
|
Nicholls SJ, Ray KK, Ballantyne CM, et al; ACCENTUATE Investigators. A koleszteril-észter transzferfehérje gátlás, a sztatin vagy az ezetimib összehasonlító hatása a lipidfaktorokra: az ACCENTUATE vizsgálat. Atherosclerosis. 2017;261:12-18. |
|||
|
Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al; Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Az anacetrapib biztonságossága koszorúér-betegségben szenvedő vagy annak magas kockázatú betegekben. N Engl J Med. 2010;363(25):2406-2415. |
|||
|
Forrest MJ, Bloomfield D, Briscoe RJ, et al. Torcetrapib-indukált vérnyomásemelkedés független a CETP-gátlástól, és fokozott keringő aldoszteronszintek kísérik. Br J Pharmacol. 2008;154(7):1465-1473. |
|||
|
Kühnast S, van der Tuin SJ, van der Hoorn JW, et al. Anacetrapib csökkenti az ateroszklerózis progresszióját, elsősorban a nem-HDL-koleszterin csökkentésével, javítja az elváltozások stabilitását és kiegészíti az atorvastatin kedvező hatásait. Eur Heart J. 2015;36(1):39-48. |
|||
|
Simic B, Mocharla P, Crucet M, et al. Anacetrapib, but not evacetrapib, impairs endothelial function in CETP-transgenic mice in despite of marked HDL-C increase. Atherosclerosis. 2017;257:186-194. |
|||
|
Krishna R, Gheyas F, Liu Y, et al. Chronic administration of anacetrapib is associated with accumulation in adipose and slow elimination. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(5):832-840. |
|||
|
Castro-Perez J, Briand F, Gagen K, et al. Anacetrapib elősegíti a fordított koleszterin transzportot és a koleszterin ömlesztett kiválasztását szíriai aranyhörcsögökben. J Lipid Res. 2011;52(11):1965-1973. |
|||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. Cholesteryl ester transfer protein inhibition enhances endothelial repair and improves endothelial function in the rabbit. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(3):628-636. |
|||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. A HDL-szint növelése a koleszteril-észter transzfer protein aktivitásának gátlásával hátsó végtagi iszkémiás nyulakban fokozott angiogenezissel jár. Int J Cardiol. 2015;199:204-212. |
|||
|
Reyes-Soffer G, Millar JS, Ngai C, et al. Cholesteryl ester transfer protein inhibition with anacetrapib decreases fractional clearance rates of high-density lipoprotein apolipoprotein A-I and plasma cholesteryl ester transfer protein. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(5):994-1002. |
|||
|
Millar JS, Reyes-Soffer G, Jumes P, et al. Anacetrapib lowers LDL by increasing ApoB clearance in mildly hypercholesterolemic subjects. J Clin Invest. 2015;125(6):2510-2522. |
|||
|
Millar JS, Lassman ME, Thomas T, et al. Effects of CETP inhibition with anacetrapib on metabolism of VLDL-TG and plasma apolipoproteins C-II, C-III, and E. J Lipid Res. 2017;58(6):1214-1220. |
|||
|
Thomas T, Zhou H, Karmally W, et al. CETP (cholesteryl ester transfer protein) inhibition with anacetrapib decreases production of lipoprotein(a) in mildly hypercholesterolemic subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(9):1770-1775. |
|||
|
Kastelein JJ, Besseling J, Shah S, et al. Anacetrapib mint lipidmódosító terápia heterozigóta familiáris hiperkoleszterinaemiás betegeknél (REALIZE): randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 3. fázisú vizsgálat. Lancet. 2015;385(9983):2153-2161. |
|||
|
Gotto AM Jr, Kher U, Chatterjee MS, et al; DEFINE Investigators. Lipidek, biztonsági paraméterek és gyógyszerkoncentrációk további 2 év anacetrapib kezelés után a DEFINE vizsgálatban. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014;19(6):543-549. |
|||
|
HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative Group, Bowman L, Hopewell JC, Chen F, et al. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med. 2017;377(13):1217-1227. |
|||
|
Ference BA, Kastelein JJP, Ginsberg HN, et al. Association of genetic variants related to CETP inhibitors and statins with lipoprotein levels and cardiovascular risk. JAMA. 2017;318(10):947-956. |