Dr. William Coley és a daganatos regresszió: hely a történelemben vagy a jövőben | Postgraduate Medical Journal

IMMUNE SYSTEM AND DISEASE

Lázas immunválasz

Amint korábban említettük, Coley azt állította, hogy a lázindukció a kezelésének kulcsfontosságú eleme volt. Valójában megfigyelte, hogy az erős lázas reakció volt az a tünet, amely a leginkább összefüggött a tumor visszafejlődésével. A Coley vakcinájával kezelt, inoperábilis lágyrészszarkómás betegek retrospektív vizsgálata szerint a betegek ötéves túlélése jobb volt azoknál, akiknek láza átlagosan 38-40 °C volt, mint azoknál, akiknek a kezelés alatt alig vagy egyáltalán nem volt lázuk (<38 °C) (60% kontra 20%).52

A fertőzések kezelésére szolgáló antibiotikumok és a fertőzés tüneteinek “kezelésére” szolgáló lázcsillapítók jelenlegi széles körű használata mellett gyakran figyelmen kívül hagyják a láz kritikus szerepét. Kórházi körülmények között a lázat gyakran rutinszerűen elnyomják.53,54 Számos modern immunológiai szövegben alig tesznek említést a lázról,55-57 és “jelentéktelennek “55 tekintik, vagy “rejtélyként” emlegetik.56 A lázas immunválasznak nincs jelentősége a fertőzés kimenetele szempontjából?

A lázat a történelem során nemcsak hasznosnak tartották, hanem aktívan ösztönözték is. Az amerikai őslakosokról például ismert, hogy az akut lázas betegségeket izzasztó fürdőkkel kezelték.58 Észak-Afrikában megfigyelték, hogy a lázakat forró homokkal vagy forró vizes fürdőkkel kiváltott izzadással kezelték.58 Hasonlóképpen, a nagy orvostörténész, Celsus (Kr. u. 1. század) leírta, hogy a lázas betegségben szenvedő betegeket “jól betakarják, hogy egyidejűleg heves hőséget és szomjúságot gerjesszenek”.58 Az ilyen gyakorlatok érdekes módon erősítik a fertőzésre adott immunválaszt, mivel csökkentik a láz keletkezésére és fenntartására fordított jelentős mennyiségű energiát. Az 1800-as évek végén Carl Wunderlich aprólékos tanulmányai a lázas megbetegedésekről (több mint egymillió megfigyelés) bizonyították a folyamatos lázmegfigyelés diagnosztikai és prognosztikai értékét.59 Arra a következtetésre is jutott, hogy a láz intenzitása a betegség súlyosságának megbízható mérőszáma, ami aláhúzza a betegség elleni küzdelemben betöltött fontosságát. A legújabb tanulmányok alátámasztják megfigyeléseit,60-62 bár az időseknél csökken a képesség, hogy a fertőzésre válaszul lázat emeljenek.63-65

A múlt században az 1927-es orvosi Nobel-díjat Julius Wagner-Jauregg kapta a dementia paralytica (azaz a neuroszifilisz) zseniális lázterápiájának kidolgozásáért. Meglepő módon, vagy talán nem is annyira meglepő módon, adventi felfedezése Coleyéval analóg módon keletkezett. Frissen praktizáló pszichiáterként 1883-ban megfigyelt egy női beteget, aki “spontán” felépült súlyos elmebetegségéből egy erysipelás rohamot követően.66 A váratlan egybeesésről többet akart megtudni, ezért a szakirodalom átfogó és feltáró áttekintésére vállalkozott.67 Felfedezte, hogy a lázas betegségek széles spektrumát követően beszámoltak a pszichózisok spontán remissziójáról. A remissziók gyakran átmenetiek voltak, bár a bejelentett gyógyulások nem voltak kivételesek. Coleyval ellentétben, aki kezdetben élő baktériumokat használt, Wagner-Jauregg elölt baktériumok származékaival (tuberkulin, később staphylococcusok) kezdett kísérletezni a neuroszifilisz kezelésében, de elégedetlen volt az ezekre a szerekre adott reakciókkal. Megjegyezte azonban, hogy a kezelés akkor volt a leghatékonyabb, ha közbejött valamilyen lázas betegség.68 Ezután úgy módosította a kezelését, hogy a betegeknek tercier maláriát injekciózott (ami visszatérő lázzal jár), amit kininnel és arzénnal bizonyos mértékig kordában lehetett tartani. A kezelés bonyolult jellege miatt a gyógyulási arány változó volt. A gyógyulás olyan mértékű volt, hogy a betegek vissza tudtak térni a munkába, 55%-65% között mozgott.69 A bruttó halálozás 1%-10% között mozgott,69-71 amelynek körülbelül a fele neuroszifilisz miatt következett be.70 Kezelés nélkül a halál általában a dementia paralytica diagnózisát követő néhány éven belül bekövetkezett.72 Végül több tízezer beteget kezeltek ilyen módon, mielőtt a penicillin általánosan elterjedt.73 Wagner-Jauregg a neuroszifilisz kezelésében egy fertőző ágens alkalmazására tett erőfeszítéseivel kapcsolatban kijelentette: “Hallgattunk a természetre; megpróbáltuk utánozni azt a módszert, amellyel maga a természet gyógyít”.74

A láz valójában egy erősen konzervált fiziológiai válasz a fertőző ingerekre. Több, mint a testhőmérséklet emelkedése, és nem analóg a hipertermia (azaz a mechanikusan elért hőemelkedés). A hipertermia, amelyet egyre gyakrabban alkalmaznak sugárterápiával és kemoterápiával kombinálva,75 korlátozottan használható, mivel nem rendelkezik a Coley-vakcinával elért szisztémás hatásokkal. A hipertermiával ellentétben a lázat különféle immunológiai változások kísérik; nevezetesen a biokémiai reakciósebesség megnő, és fokozódik a leukociták proliferációja, érése és aktivációja.76,77 A lázas termogenezis (például hidegrázás, reszketés stb.) az anyagcsere 2-3-szoros növekedésével jár, míg a láz fenntartása az anyagcsere 30-50%-os növekedésével társul.78,79 Így a lázas immunválaszhoz szükséges jelentős energiaráfordítás (például a megnövekedett szívfrekvencia, oxigénfogyasztás és anyagcsere) miatt nem valószínű, hogy egy ilyen válasz konzerválódna, hacsak nincs jelentős adaptív értéke.79 Még azok az állatok is, amelyek nem képesek lázat generálni (például halak, kétéltűek, hüllők), hőkereső viselkedést mutatnak a fertőzés során.80 Ráadásul ez a hőkereső viselkedés a fertőzött állatokban jelentősen jobb túléléssel jár az ilyen viselkedésben megakadályozott állatokhoz képest.81 Hasonlóképpen, azoknál az állatoknál, amelyek képesek lázat generálni a fertőzés során, mint például az emlősöknél, a lázcsillapító adása rontja a kórokozó kiürülését és csökkenti a túlélést a kezeletlen állatokhoz képest.82-89

Az e területen végzett emberi vizsgálatok hasonlóan alátámasztják azt az elképzelést, hogy a láz fokozza a gazdaszervezet fertőzésekkel szembeni védelmét. Retrospektív vizsgálatok például azt találták, hogy a gyermekbénulás előfordulása és súlyossága a gyermekbénulás-fertőzést követően súlyosabb volt azoknál a gyermekeknél, akik lázcsillapítót kaptak.90 Egy másik vizsgálat maláriás gyermekeknél azt találta, hogy a lázcsillapító gyógyszeres kezelés jelentősen rontotta a maláriaparazita plazmatisztulását a kezeletlen személyekhez képest.91 A bárányhimlőben92 és felső légúti fertőzésekben93 szenvedő gyermekeknél végzett vizsgálatok szerint a lázcsillapítók alkalmazása a betegség időtartamának és súlyosságának növekedésével járt együtt. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a kísérleti alanyokat rhinovírussal fertőzték meg, a lázcsillapítók alkalmazása fokozott vírusürítéssel,94 orrpanaszokkal és tünetekkel,95 valamint a betegség időtartamával járt együtt,95 miközben az antitestválaszok csökkentek.95 Az A influenzával és Shigella sonnei-val kísérleti úton megfertőzött alanyoknál a lázcsillapító kezelés a betegség időtartamának jelentős megnövekedésével járt.96 Végezetül több jelentés is összefüggést feltételez a nem szteroid gyulladáscsökkentők használata és az invazív streptococcus fertőzések, különösen a nekrotizáló fasciitis progressziója,97-99 valamint a gyermekkori tüdőgyulladást követő empyema előfordulása között.100 .

Coley egyik váratlan megfigyelése a láznak a rákos fájdalomra gyakorolt üdvös hatása volt.5 Ezt a kedvező tulajdonságot már mások is megfigyelték a fertőzés által kiváltott tumorregresszióval kapcsolatban.23,101-104 A betegek gyakran csökkentették vagy abbahagyták a narkotikus fájdalomcsillapítók használatát a kezelés alatt. Úgy tűnik, hogy ez a jelenség független a tumor regressziójától, mivel gyakran közvetlenül a vakcina beadása után következett be, megelőzve az ilyen regressziót. Lagueux a Coley-vakcina alkalmazásával szerzett sokéves tapasztalata után megjegyezte, hogy “a fájdalom mindig megszűnt az első injekciók után”.5 Valójában ezt a figyelemre méltó fájdalomcsillapító hatást már régóta megfigyelték. Celsus jól ismert gyulladásleírását egy nagyrészt méltatlan megfigyelés követi a láz jótékony hatásáról: “A gyulladásnak pedig négy jele van: bőrpír és duzzanat, hővel és fájdalommal … ha fájdalom van gyulladás nélkül, nem kell semmit feltenni: mert a tényleges láz azonnal feloldja a fájdalmat”.105

A daganat elnyomásának mechanizmusai

Coley a vegyes baktériumos vakcinájával összefüggő rákregresszióról publikált cikkei másokat is arra ösztönöztek, hogy feltárják e jelenség mögöttes mechanizmusait. Konkrétan a kutatók arra törekedtek, hogy azonosítsák Coley vakcinájának “aktív” komponensét.106,107 Ez annak vizsgálatához is vezetett, hogy mely, a vakcinára válaszul termelődő gazdaszervezeti faktorok indukálhatják a tumorregressziót. Olyan citokinek, mint a tumor nekrózis faktor (TNF), az interleukinok és az interferonok kerültek szóba, mint lehetőségek.108-110 A válasz azonban sokkal összetettebb annál, hogy a választ egyik vagy másik tényezőnek tulajdonítsuk. A kórokozókra adott bármely immunválasz citokinkaszkádok sokaságával jár együtt, amelyek viszont más kaszkádokat és a sejtválaszok sokféleségét váltják ki. Ez az immunkaszkád könnyen előidézhető volt Coley nyers baktériumvakcinájának alkalmazásával, de nehezen reprodukálható egyetlen citokin terápiával. Például a felületes hólyagrák leghatékonyabb kezelése,111 a bacillus Calmette-Guerin (BCG) jelenleg az egyetlen használatban lévő hagyományos bakteriális vakcina. A Coley-féle kezeléssel ellentétben a BCG-t nem a láz kiváltásának szándékával adják be. Továbbá a BCG-vakcina a baktérium élő, legyengített törzsét (Mycobacterium bovis) tartalmazza, és ezért szükségszerűen óvatosabban kell alkalmazni a terjesztett fertőzések elkerülése érdekében.112,113 A Coley-féle megközelítéshez hasonlóan azonban a vakcinát közvetlenül a daganat helyére alkalmazzák, és a kezdeti terápiát követő ismételt kezelés (ahogy azt Coley több mint 100 évvel ezelőtt felismerte)4 csökkenti a kiújulást.114 A vakcina intravesikális beadását követően a vizeletben citokinek széles skálája válik kimutathatóvá, többek között az interleukin-(IL)-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, interferon-γ, interferon-γ indukálható protein-10, makrofág kolóniát stimuláló faktor és TNF-α.115-121 Sok további citokin szabályozódik felfelé, mások pedig lefelé, különböző mértékben a kezelés során; ez azonban jól szemlélteti, hogy az egyes immunmoduláló citokinek valójában csak egy kis részét képezik a fertőzésre adott komplex immunológiai válasznak, és ennek megfelelően a tumor visszafejlődésének. Így válik világossá, hogy a BCG hatékonysága miért korlátozódik a felületes hólyagrákra. A helyi gyulladással járó hő- és immunaktiváció analóg egy lecsökkentett szisztémás lázas reakcióval, és ennek megfelelően ez a helyi válasz csak abban a közvetlen régióban hatékony, ahol jelentkezik. Az invazív rák lecsapásához szisztémás válaszra van szükség, bár egy ilyen stratégia kétségtelenül veszélyes lenne, mivel a BCG élő vakcina.

A spontán regresszió néhány érdekes aspektusa közé tartozik mind a jelenséggel kapcsolatban megfigyelt organizmusok széles skálája (például bakteriális, gombás, vírusos és protozoális kórokozók), mind pedig az a sebesség, amellyel ez a reakció bekövetkezhet.8,10,11,50,122 Azt javasolták, hogy a sejtmediált (azaz 1-es típusú) immunválasz, és nem a humorális (azaz 2-es típusú) válasz a rák visszafejlődésének kulcsfontosságú közvetítője.123 Mégis, a spontán visszafejlődés, valamint a tumor gátlásának számos esete állatkísérletekben humorális immunválaszt kiváltó fertőzésekkel (például aspergillus,50 malária,11 trichinella,124 trypanosoma125) volt kapcsolatos. Ráadásul, míg a Coley-vakcinával történő tumorbefecskendezést követően gyakran órákon belül tumorregressziót észleltek,5 az elsődleges adaptív immunválaszok gyakran több naptól egy hétig terjedő késéssel jelentkeznek.126 Valójában Coley tapasztalatai5,15 és a spontán regresszióról szóló esetjelentések feltáró értékelése8,10,11 azt az elképzelést támasztja alá, hogy a fertőzés által stimulált tumorregresszió általában “nem specifikus” veleszületett immunválasz eredménye. Azokban az esetekben, amikor a regresszió részleges volt, és a fertőzés akut vagy lázas fázisa lecsengett, a maradék tumor általában újraképződött.11 Hasonlóképpen, ha a fertőzés kiújul vagy újra beindul, a tumor regressziója a korábbi módon folytatódhat.10,11 Coley szerint napi injekciókat kell adni, ha a beteg ezt elviseli, mivel a vakcina akár csak néhány napra történő megszakítása gyakran a maradék tumor újraképződéséhez vezet15 – ami ismét arra utal, hogy a specifikus tumorellenes immunitás nem ennek a vakcinának az elsődleges mechanizmusa. A veleszületett immunválasz fontos közvetítője a Toll-szerű receptorcsalád, amely elsősorban a makrofágokon és a dendritikus sejteken fejeződik ki.127 Ezek a receptorok egyrészt irányítják a veleszületett védekező válasz lefolyását, másrészt alakítják a reparatív választ. Úgy tűnik, hogy a Coley-vakcina antigénkomplexitása véletlenül fontos tényező volt a sikerében, mivel számos, a védekező válaszhoz nélkülözhetetlen Toll-szerű receptort váltott ki.

A megfigyelések, hogy a kórokozók széles spektruma képes tumorregressziót kiváltani, arra utalnak, hogy a veleszületett immunválasznak vannak egyesítő jellemzői, amelyek felelősek ezért a jelenségért. Az immunrendszernek fontos kettős szerepe van a gazdaszervezet integritásának fenntartásában. Az immunrendszert elsősorban az idegen kórokozók elleni védekezésben betöltött szerepéről ismerik, de ugyanilyen fontos szerepet játszik a szövetek helyreállításában is. A sebgyógyulás során a leukociták aktívan részt vesznek a mátrix lebontásában, a növekedési faktorok termelésében, valamint az új vér- és nyirokerek indukciójában.8,128-131 Ha a seb steril, a citotoxikus védelmi funkciók nem aktiválódnak.

A daganat azonban, mivel részben “saját”, részben “idegen”, az intratumorális leukocitákból reparatív, növekedést elősegítő választ válthat ki.8 A humán daganatokkal kapcsolatos korábbi kutatásaink eredményei alapján128,132,133 kidolgoztuk e kettős működés modelljét, amely szemlélteti, hogy az immunrendszer hogyan fokozhatja vagy gátolhatja a tumor növekedését (1. ábra). A sebekhez hasonlóan a terjeszkedő tumorok kemokineket és más citokineket szabadítanak fel, amelyek vonzzák a leukocitákat, és jelzik, hogy fokozott oxigén- és tápanyagszintre van szükség.8,134 Ily módon egy aberráns és káros reparatív válasz jön létre, ahol az immunrendszer lényegében támogatja a tumor növekedését.128,135 A leukociták, különösen a makrofágok, nagy számban vannak jelen sok gyorsan növekvő tumorban.8,128,132 A makrofágok sokoldalú és rugalmas fagociták, amelyek képesek tartós túlélésre a savas sebkörnyezetben.136 Ezenkívül a makrofágok hozzájárulnak az összes immunsejt termeléséhez, mobilizálásához, aktiválásához és szabályozásához.137 Még arra is van bizonyíték, hogy a monocita/makrofágok képesek endoteliális progenitorsejtekké138,139 és fibroblasztokká differenciálódni.128,129 Érdekes módon kimutatták, hogy a tumorból származó fibroblasztok in vitro stimulálják a tumorsejteket, és ez a hatás a normál szöveti fibroblasztok esetében nem figyelhető meg.140 Így a makrofágok kulcsszerepet játszhatnak a tumor stroma kialakulásában. Ráadásul a makrofágok nagy számban fordulnak elő a tumorsejtek proliferációjának olyan területein, ahol a makrofágok által kiváltott tumorsejt-ölés bizonyítékai ritkák vagy hiányoznak.136

Coley intenzívebb reakciókat figyelt meg erősen vaszkuláris daganatokban.15 Ezekben a tumorokban gyors degeneráció következett be, gyakran hámok kialakulásával. Azt is megjegyezte, hogy a kevésbé vaszkuláris daganatok ezzel szemben gyakrabban regresszálódtak lassú felszívódás révén, lebomlás vagy hámlás nélkül. A daganatos érrendszer kanyargós és törékeny természete a közönséges erekhez képest141 érzékenyebbé teszi a lázas immunstimulált összeomlásra, ami a függő tumortömeg vérzéses nekrózisát eredményezi. Az immunreparatív funkciók egyidejű felfüggesztése szintén ellensúlyozza a tumor növekedését (1. ábra).8 A makrofágok például faktorok széles skáláját választják ki, amelyek közül néhány serkenti a vér- és nyirokerek fejlődését (pl. trombocita-eredetű növekedési faktor, vaszkuláris endotél növekedési faktor-A, -B, -C, -D).131,142,143 A védekező üzemmódra való átállás visszaszabályozza e faktorok termelését. A tumor visszafejlődéséhez hozzájáruló utolsó kulcsfontosságú tényező a tumorsejtek makrofágok általi közvetlen elpusztítása (például reaktív oxigén- és nitrogén-metabolitok termelése). Az a tény, hogy a makrofágok a védekezésben és a javításban egyaránt szerepet játszó Toll-szerű receptorokat expresszálnak, aláhúzza az immunmediált tumornövekedés és -regresszió között fennálló kényes egyensúlyt. Így a hipoxia vagy nekrózis jelenléte egy egyébként steril tumorban a tumor növekedését serkentő tényezők felszabadulását idézheti elő; míg a Coley-vakcina vagy más bakteriális, vírusos vagy gombás termékek bejuttatása az egyensúlyt a védekező immunválasz irányába tolhatja vissza (1. ábra).

A szakirodalomban gyakran zavaros, hogy mi számít immunválasznak és mi mellékhatásnak. Például egy, a melanoma kezelésében alkalmazott nagy dózisú interferon-α-ról szóló áttekintésben az áll, hogy az ezzel a terápiával járó influenzaszerű tünetek “meglehetősen jól kezelhetőek … lázcsillapítókkal … a láz, a fejfájás és a myalgia megfékezésére”.144 Tehát az immunrendszert egyrészt stimulálják az interferon-α-val, másrészt pedig elnyomják a lázcsillapítókkal. Kevés figyelmet fordítanak arra, hogy ezek az influenzaszerű tünetek javíthatják-e a betegek túlélését. Bár a súlyos mellékhatásokat el kell kerülni, az immunválasz azon aspektusainak fel nem ismerése, amelyek kritikusak a betegség visszafejlődése szempontjából, csökkenti a kezelés hatékonyságát. Ráadásul az egyszeri citokinterápiák számos egyedi toxicitást eredményezhetnek, mivel az ilyen kezelések természetellenes kihívást jelentenek. Bár a Coley-féle vakcina és kezelési séma nem volt mentes a nemkívánatos tünetektől, alapvető fontosságú megérteni, hogy a kezelés ezen formája során fellépő tünetek (például hidegrázás, láz, fáradtság stb.) az immunstimulációra adott normális adaptív válaszok, amelyek elősegítik a betegség visszafejlődését. Továbbá, e kezelésnek a rákos fájdalomra gyakorolt kedvező hatása kettős előnnyel járna – a fájdalom elnyomása az immunválasz kulcsfontosságú aspektusait gátló szerek, például a lázcsillapítók145 és az opioidok használatának csökkenéséhez is vezet.146,147

Egy utolsó pont az akut és krónikus fertőzéseknek a daganatképződésre gyakorolt paradox hatásával kapcsolatos. Ma már jól ismert, hogy egyes rosszindulatú daganatok valamilyen típusú krónikus fertőzéssel összefüggésben alakulnak ki. A Helicobacter pylori és a gyomorrák, a Schistosoma haematobium és a hólyagrák, valamint a humán papillomavírus és a méhnyakrák csak néhány példa. Ezek a fertőző betegségek általában azt a szervet támadják meg, ahol később a rák kialakul. Az akut lázas válasszal ellentétben azonban a krónikus fertőzés általában a betegségre adott immunválasz kudarcát jelenti, és számos mechanizmust fedeztek fel a tumorok kialakulásának elősegítésében játszott infekciós szerep magyarázatára.148 Ugyanakkor még a krónikus fertőzéseknek is lehetnek átmeneti kedvező időszakai, mint például egy akut fellángolás vagy egyidejű betegség idején.8,149