Az obstruktív alvási apnoe szindróma (OSAS) az alvászavaros légzés leggyakoribb formája. A kezeletlen OSAS a társbetegségek, a halálozási kockázat, az egészségügyi költségek és a közlekedési balesetek növekedésével jár (1). Az OSAS azonban különböző megközelítésekkel kezelhető, az arany standard a folyamatos pozitív légúti nyomás (CPAP) alkalmazása, különösen akkor, ha az OSA súlyos, és ha túlzott nappali álmossággal jár együtt (2).
A CPAP-terápia nagyrészt hatásosnak bizonyult az álmosság, a vérnyomásértékek és a cardio/cerebrovascularis kockázat csökkentésében, különösen akkor, ha a betegség korai szakaszában, a szövődmények megjelenése előtt kezdjük el (primer prevenció) és olyan betegeknél, akik éjszakánként >4 órán át használják a készüléket (3,4), míg a szekunder prevencióban történő alkalmazásának előnyei ellentmondásosabbak (5).
A hatékonyságától függetlenül azonban a betegek egy része nem tolerálja a CPAP-lélegeztetést, akár pszichológiai okokból, akár a CPAP-titrálás eltérő módszerei és kezelési céljai miatt (6-8). Az obstruktív alvási apnoéban (OSA) szenvedő betegek CPAP-terápiához való ragaszkodásának optimalizálása ezért nagy kihívást jelent az alvásszakértők számára. Arról számoltak be, hogy a betegeknek csak a fele tartja be az előírt CPAP-kezelést három hónappal a terápia megkezdése után (9).
A közelmúltban leírt egyik különleges állapot, amely a rossz compliance-hez társul, a “komplex alvási apnoe szindróma” (CompSAS). A CompSAS-t központi apnoék vagy hipopnoék kialakulása vagy fennállása jellemzi a CPAP alkalmazása során olyan betegeknél, akiknél a kezdeti diagnosztikai alvásvizsgálat során túlnyomórészt obstruktív apnoék voltak. Ezen túlmenően az orális készülék használatának megkezdése után, valamint tracheosztómia, maxillofaciális műtét és az orr elzáródásának sebészi megszüntetése után is beszámoltak kialakuló centrális apnoékról (10).
A CompSAS prevalenciája a különböző vizsgálatokban igen eltérőnek tűnik, 56% és 18% között mozog. A CompSAS prevalenciáját klinikai körülmények között azonban nem olyan könnyű meghatározni, tekintettel az állapot dinamikus jellemzőire: egyes betegeknél ez a légzésmintázat alvás közben javul vagy eltűnik, másoknál pedig de novo jelenik meg. Általánosságban elmondható, hogy a CompSAS gyakoribb férfiaknál, súlyosabb OSAS jelenlétében, valamint koszorúér-betegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, még ha az előfordulására vonatkozó rendelkezésre álló bizonyítékok nem is nagyon következetesek (11-13).
A CompSAS-t kialakító betegek nem mutatnak jelentős különbségeket az életkor, a nappali álmosság szintje (az Epworth-skála alapján), a tüdőfunkciós paraméterek (pl. az 1 s-ban kifejezett kilégzési térfogat) vagy az artériás vérgázok tekintetében a CompSAS-t nem kialakító betegekhez képest. Ráadásul a diagnosztikus alvásvizsgálat alapján nem lehet megjósolni, hogy valakinél kialakul-e CompSAS (14,15).
Egyes vizsgálatok kimutatták, hogy a CompSAS-ban szenvedő betegek többségénél a CAI jelentősen csökken a követés során, javul az alvás hatékonysága, csökken az alvás kezdetét követő ébredés és az ébredések száma a kiindulási diagnosztikus éjszakához képest (16). Úgy tűnik azonban, hogy a CPAP egyes betegeknél hatásos, míg másoknál hatástalan; a CompSAS a CPAP-pal kezelt OSAS-betegek 4%-ánál a követés során de novo kialakulhat (17). Nagyon kevés adat áll rendelkezésre a CPAP-megfelelésről, de vannak arra utaló jelek, hogy a CompSAS-betegeknél a CPAP kisebb hatást gyakorolhat az alvásra, valamint a légzési paraméterekre, több a dyspnoe, rosszabb a CPAP-megfelelés, és gyakrabban számolnak be a maszk éjszakai spontán eltávolításáról (18).
A közelmúltban Liu és munkatársai. (19) a CPAP-terápia során a kezelés hatására kialakuló központi alvási apnoe (CSA) pályáját vizsgálta, amelyet az amerikai telemonitorozó készülék adataiból – AirView – származó 133 006 beteg CPAP-adatbázisának elemzésével nyert, akik ¡Ý90 napig használtak CPAP-ot, és ¡Ý1 napot ¡Ý1 óra használat mellett az 1. és a 13. héten. A sürgősségi CSA jelenlétének/nemlétének elemzése után a kiindulási (1. hét) és a 13. héten négy csoportot határoztak meg a következőképpen: OSA (átlagos CAI <5/h az 1. héten, <5/h a 13. héten); átmeneti CSA (CAI ¡Ý5/h az 1. héten, <5/h a 13. héten); tartós CSA (CAI ¡Ý5/h az 1. héten, ¡Ý5/h a 13. héten); sürgős CSA (CAI <5/h az 1. héten, ¡Ý5/h a 13. héten). A CPAP-terápia során CSA-t mutató betegek idősebbek voltak, magasabb volt a reziduális AHI és CAI; a sürgős CSA-t mutató betegeknél az első 90 napban szignifikánsan nagyobb volt a CPAP alatti légszivárgás is.
A CPAP betartása, amelyet az első 90 napban a napi használati órák átlagos száma tükröz, alacsonyabb volt azoknál, akik CPAP-t alkalmaztak, mint akik CPAP-t alkalmaztak. azoknál, akiknél nem alakult ki CSA a CPAP-terápia során: az átlagos átlagos napi használati órák száma 5,97 h/d (95% CI, 5,96-5,98) volt azoknál, akiknél nem alakult ki CSA, 5,75 h/d (5,68-5,83) az átmeneti CSA-ban szenvedőknél, 5,87 h/d (5,75-5,99) a tartós CSA-ban szenvedőknél és 5,66 h/d (5,52-5,80) a sürgős CSA-ban szenvedőknél. Ezenkívül a CPAP-kezelés során bármilyen CSA-t mutató betegeknél szignifikánsan nagyobb valószínűséggel fejezték be a terápiát 90 nap után, mint azoknál, akiknél nem alakult ki CSA.
A CPAP-kezelés folytatásának becsült valószínűsége a 300. napon 83% volt az OSA-csoportban, és 79%, 76% és 72% az átmeneti CSA, a tartós CSA és a kialakuló CSA csoportban. A szerzőket dicséret illeti ezekért az eredményekért, amelyek a valós életből származó betegek nagy mintáját vonták be, továbbá 1 hetes értékelési ablakokat és a telemonitoring-adatokon alapuló ismételt méréseket biztosítottak. Mindazonáltal el kell ismerni e vizsgálat bizonyos korlátait. Különösen a kiindulási AHI-re és a titráláshoz végzett alvásvizsgálat típusára (teljes éjszakai titrálás vs. osztott éjszaka), az antropometriai paraméterekre, a társbetegségekre vagy a gyógyszeres kezelés változásaira vonatkozó információkat, amelyek befolyásolhatták a CSA bejelentett előfordulási arányait, nem jelentették. Ráadásul a populáció heterogén volt a kezelés szempontjából, beleértve az Auto CPAP-ot és a fix CPAP-t használó betegeket is; és az alvás alatti ventilációs paramétereket nem poliszomnográfiás vizsgálatból, hanem egy légzéstámogató készülékből nyerték.
De hogyan kezeljük ezeket az eredményeket? Hogyan értelmezzük őket a CPAP-terápia megfelelőségének és hatékonyságának növeléséhez szükséges további erőfeszítések szempontjából? Liu és munkatársai olyan epidemiológiai munkát végeztek, amely inkább kérdéseket vet fel, mint válaszokat ad. Eredményeikre bizonyos magyarázatot csak patofiziológiai okfejtésből lehet levezetni, ez azonban olyan kérdés, amellyel a jövőbeni tanulmányokban talán külön foglalkozni kell. A CompSAS patogenezise ugyanis nem teljesen tisztázott, és valószínűleg reflexmechanizmusok összetett kombinációjával függ össze (1. ábra). Különösen feltételezhető, hogy az alvás közbeni krónikus intermittáló felső légúti obstrukcióra adott (mal)adaptív válaszok (többek között a diasztolés szívelégtelenség, a folyadéktúlterhelés és a kemoreflex deszenzitizáció kialakulása) hajlamosíthatnak a ventilációs kontroll instabilitására (20). A ventilációs kontroll ilyen instabilitása azonban nem feltétlenül válik nyilvánvalóvá az obstruktív események CPAP általi korrekciójáig, mivel a felső légúti obstrukció erősebb stimulust jelenthet a ventiláció fenntartására, “paradox módon” felülírva ezen kontrollmechanizmusok instabilitását.
A komplex alvási apnoék hátterében álló feltételezett patofiziológiai mechanizmusok. Fekete dobozok: az obstruktív alvási apnoékhoz másodlagosan kapcsolódó eseménykaszkád, amely hamar beavatkozik a betegség lefolyásába, és kedvez a kemoreflex aktiválódásának a kémiai ingerekre adott ventilációs válaszok balra tolódásával és meredekebbé válásával. Sötétszürke dobozok: az obstruktív alvási apnoékhoz másodlagosan kapcsolódó, a betegség lefolyásában később beavatkozó (maladaptív), végül a társbetegségek (pl. szívelégtelenség folyadékvisszatartással és a szív töltőnyomásának növekedésével; elhízás vagy obstruktív tüdőbetegségek mechanikai kényszerrel) által kedvelt, a ventilációs kontroll instabilitását és a centrális alvási apnoét elősegítő események kaszkádja (világosszürke dobozok). Fehér dobozok: az éjszakai lélegeztetés megkezdéséhez kapcsolódó, végül a légzésszabályozás instabilitását elősegítő események kaszkádja. Az egybefüggő vonalak pozitív kölcsönhatásokat (+), a szaggatott vonalak gátló (-) kölcsönhatásokat jeleznek. CO2, szén-dioxid; O2, oxigén; LV, bal kamra; NIV, nem invazív lélegeztetés; SNS, szimpatikus idegrendszer.
A közelmúltban hasonló forgatókönyvet írtak le a terhelés alatti ventilációs kontrollra vonatkozóan a bal szívbetegség következtében kialakult posztkapilláris pulmonális hipertóniában szenvedő betegeknél, amely állapotot általában a terheléses oszcillációs légzés nagy gyakorisága jellemzi. Ebben az összefüggésben a pulmonális hipertónia prekapilláris komponensének szuperpozíciója (amelyet a megnövekedett pulmonális érellenállás és a pulmonális érnyomásgradiens kombinációja határoz meg) a jobb szívkamra megnyúlásával és a terhelésre adott meredekebb ventilációs válaszokkal jár. Úgy tűnik, hogy ez utóbbi felülírja a ventilációs kontroll instabilitását, és így a vártnál kisebb terheléses oszcillációs légzéssel jár együtt (21).
Közelebbről több reflexmechanizmus léphet működésbe a CompSAS-hoz vezető ventilációs kontroll instabilitás magyarázatára, amikor a légúti obstrukciót specifikus OSA-kezeléssel enyhítik, az egyes betegek jellemzőitől függően, nevezetesen:
-
ϖ Fokozott szén-dioxid (CO2) kiválasztás CPAP alkalmazása (vagy más OSA-kezelés) során, az artériás szén-dioxid parciális nyomás (PaCO2) apnoés küszöbérték alá csökkentése. Azt is szem előtt kell tartani, hogy az apnoe-küszöb hosszú ideje fennálló OSA esetén jobbra tolódhat, akár az alvás alatti CO2-visszatartást kompenzáló metabolikus alkalózis kialakulásával, akár egyidejű mechanikai vagy fiziológiai kényszer jelenlétében, amely szubmisszív hiperkapniához vezet (pl., társbetegségek, például elhízás vagy obstruktív tüdőbetegségek esetén) (20) (20).
-
ϖ Az alapjául szolgáló bal kamrai diasztolés diszfunkció (szívelégtelenség megőrzött ejekciós frakcióval) jelenléte, amely a megnövekedett bal pitvari nyomás és relatív térfogattúlterhelés következtében önmagában elősegítheti a CSA-t (20,22), és amelynek diagnózisa nem mindig egyértelmű, különösen a legkorábbi fázisokban (23).
-
ϖ Jobb szív tehermentesítése CPAP által a mechanoreceptorok csökkentett nyújtásával (21), ami egyébként elősegítené a hiperventillációt, amely felülírja a ventilációs kontroll instabilitását.
-
ϖ CPAP túladagolása a tüdő nyújtási receptorainak aktiválásával. Amikor ezek a receptorok a tüdő túlzott tágulása miatt aktiválódnak, a vagus idegrostok mentén jeleket küldenek a légzőközpontba, amelyek gátolják a központi motoros kimenetet. Ennélfogva ez a belégzés megszakítását eredményezi. Ez a mechanizmus védi a tüdőt a túlzott tágulástól, és Hering-Breuer-reflexnek nevezik (16). Ezenkívül egyes betegeknél (pl. az inkább preload-függő vagy alacsony kamrai töltőnyomású betegeknél) a CPAP-túladagolás a szívteljesítmény csökkenését határozhatja meg, ami a köridő meghosszabbodása miatt tovább elősegítheti a ventilációs kontroll instabilitását.
-
ϖ egyes betegeknél az alvásminőség romlása a CPAP hatására. Az alvásról ébrenlétre és az ébrenlétről alvásra történő gyakori váltások a ventilációs kontrollrendszer instabilitásához vezetnek. Ez a PaCO2-értékek oszcillációjához vezet, ami a PaCO2-értékek apnoe-küszöbérték alá csökkenéséhez vezethet, aminek következtében inherens centrális apnoék alakulhatnak ki. Továbbra sem világos, hogy az alváskárosodás milyen mértékben oka vagy hatása a CompSAS-nak (24). Felvetették, hogy az emelkedett orrrezisztencia összefüggésben lehet a gyakori ébredésekkel, ami feltehetően hozzájárulhat a centrális apnoék növekedéséhez (25).
-
ϖ Mindezen patofiziológiai kérdések klinikailag fontosak lehetnek, mivel potenciálisan befolyásolhatják a kezelési megközelítéseket, szem előtt tartva, hogy az OSAS kezelése után CSA-t kialakító betegek prognózisa rosszabbnak tűnik a csak OSAS-ban érintettekhez képest, esetleg az alacsony CPAP-megfelelés miatt is.
Míg továbbra sem tudjuk megválaszolni azt a kérdést, hogy a CPAP-kezelés megkezdése után kialakuló CSA új mintázat-e, vagy egy már korábban is létező, elfedett jelenség, feltételezhetjük, hogy mindkét lehetőség igaz lehet, az egyes betegek jellemzőitől függően. Valószínűleg csak a betegek pontosabb fenotipizálása adhat egyértelműbb válaszokat ebben az ellentmondásos helyzetben, ami segíthet az adott beteg számára megfelelőbb kezelés meghatározásában.