Al Wellman College, migliaia di criceti invadono il campus dopo essere stati accidentalmente liberati da Sherman Klump, un professore morbosamente obeso e di buon cuore. Nel frattempo, Sherman ha creato una formula sperimentale che ricostruisce il DNA di una persona obesa in modo da permetterle di perdere peso più facilmente.
Dopo la sua lezione, Sherman incontra e si innamora immediatamente di Carla Purty, una laureata in chimica che è una grande fan del suo lavoro. Dopo una cena con la sua famiglia maleducata, Sherman chiede a Carla un appuntamento, che lei accetta, con grande sorpresa di Sherman. L’appuntamento inizia bene con Carla che mostra ammirazione per il lavoro di Sherman, ma l’odioso comico ospite del club, Reggie Warrington, lo deride pubblicamente per il suo peso. Sherman si deprime e, dopo aver avuto un incubo in cui diventa un gigante affamato che distrugge la città, prova il suo siero su se stesso, perdendo 250 chili in pochi secondi. Sopraffatto dalla sua immediata perdita di peso, esce e compra copiose quantità di vestiti di dimensioni normali per festeggiare, e una macchina sportiva Dodge Viper RT/10 da 47.000 dollari sul suo conto spese di facoltà. Tuttavia, Sherman scopre che gli effetti del siero sono solo temporanei.
Sherman adotta una falsa identità, “Buddy Love”, e invita di nuovo Carla a un appuntamento nello stesso club. Reggie è di nuovo presente, e Sherman si vendica disturbandolo senza pietà. Il personaggio “Buddy” di Sherman inizia a sviluppare una personalità indipendente a causa degli alti livelli di testosterone della trasformazione, cambiando gradualmente dal suo normale sé bonario a perverso e super sicuro di sé. L’assistente di laboratorio e buon amico di Klump, Jason, lo vede fuggire dalla scena quando il siero inizia a svanire. Jason si accorge che ha lasciato una carta di credito con il nome di Klump al bar, e lo insegue fino alla sua auto credendolo un ladro – alla fine assiste alla trasformazione di Sherman di nuovo nel suo normale io.
La mattina dopo, Dean Richmond ha organizzato un incontro con Sherman e il ricco uomo d’affari Harlan Hartley al Ritz per spiegare il siero nella speranza di ottenere la donazione di 10.000.000 di dollari di Hartley al dipartimento scientifico. Sherman arriva al Ritz fingendosi Buddy con Carla. Quando Richmond lo nota, Carla chiede a Buddy se prenderà il posto di Sherman; lui lo fa, prendendosi tutto il merito del lavoro di Sherman. Hartley e Richmond sono molto colpiti, e Richmond lo invita al ballo degli ex allievi la sera successiva. Nel frattempo, Buddy rimorchia tre belle donne, con grande rabbia e disgusto di Carla, che lo scarica e se ne va. Invita le donne e molte altre persone a casa sua per la notte per dare una festa e va a letto con le tre donne.
Richmond non solo licenzia Sherman, ma gli dice allegramente che Buddy prenderà il suo posto al ballo degli ex allievi. Sherman vede una videocassetta di scherno del suo alter ego e decide di averne abbastanza di Buddy, prendendo la decisione di distruggere tutti i campioni di siero, cosa che fa con l’aiuto di Jason. Sherman ha intenzione di sistemare le cose con Carla e ottenere la sovvenzione da Hartley. Sfortunatamente, Buddy ha pianificato questo nascondendo un campione di siero in una delle lattine di frullato dietetico di Sherman, che Sherman beve, facendolo trasformare di nuovo in Buddy. Jason cerca di impedirgli di andare al ballo, ma Buddy lo stende con un solo pugno in faccia e se ne va.
Al ballo, Buddy dimostra gli effetti del siero al pubblico, ma Jason arriva in tempo e affronta Buddy, poiché ha scoperto che i livelli di testosterone di Buddy sono ad un livello letale del 60.000%. Buddy ha intenzione di bere una grande quantità della pozione per sbarazzarsi di Sherman per sempre; Jason sa che se la beve, ucciderà Sherman e forse Buddy. I due fanno una breve scazzottata, ma Sherman comincia a combattere Buddy dall’interno. Sherman alla fine si trasforma nel suo io normale e ammette le sue malefatte al pubblico scioccato, compresi i suoi genitori e Carla; dice che Buddy era quello che lui e tutti gli altri volevano che fosse, e che dovrebbe accettarsi per quello che è. Mentre se ne va, Carla lo ferma e gli chiede perché ha mentito; lui dice che non credeva che lei lo avrebbe accettato. Mentre non iniziano una relazione romantica, Sherman e Carla rimangono amici e condividono un ballo insieme. Richmond riassume Sherman e Hartley dà la donazione a Sherman perché è “un brillante scienziato e un gentiluomo”.