ARTICOLI
Retrocollis, anterocollis o tremore alla testa possono predire la diffusione dei movimenti distonici nella distonia cervicale primaria
Retrocolis, anterocollis o tremor cefálico podem predizer a progressão dos movimentos distônicos em pacientes com distonia cervical primária
Clecio Godeiro-Junior; Andre Carvalho Felício; Patrícia Maria de Carvalho Aguiar; Vanderci Borges, Sonia Maria Azevedo Silva; Henrique Ballalai Ferraz
Unità Disturbi del Movimento, Dipartimento di Neurologia e Neurochirurgia, Università Federale di San Paolo, San Paolo SP, Brasile
ABSTRACT
BACKGROUND E SCOPO: Pochi studi hanno tentato di sviluppare dei predittori clinici per la distonia cervicale (CD) mirando alla progressione del movimento distonico.
METODO: Abbiamo valutato retrospettivamente 73 pazienti con CD primaria sottoposti a trattamento con tossina botulinica di tipo A (BTX-A). I pazienti sono stati riuniti in due gruppi secondo la diffusione della distonia durante il follow-up: CD diffusa e non diffusa. Abbiamo eseguito un modello di regressione logistica binaria utilizzando la diffusione della distonia cervicale come variabile dipendente con l’obiettivo di trovare le covariate che aumentano il rischio di diffusione.
RISULTATI: Il nostro modello di regressione logistica ha trovato le seguenti covariate e i loro rispettivi rapporti di rischio: tempo di malattia >18,5 mesi=2,4, retrocollis=1,9, anterocollis=1,8, head tremor=1,6.
CONCLUSIONE: Tempo di malattia >18,5 mesi, retrocollis, anterocollis e tremore alla testa possono predire la diffusione del movimento distonico ad altre regioni del corpo in pazienti CD.
Parole chiave: distonia cervicale, progressione, retrocollis, anterocollis, tremore alla testa.
RESUMO
INTRODUÇÃO: Pochi studi valutano i predittori clinici della progressione del movimento distonico oltre la regione cervicale nei pazienti con distonia cervicale primaria (CD).
METODI: Abbiamo valutato retrospettivamente 73 pazienti con CD primario che erano stati sottoposti a trattamento con tossina botulinica di tipo A (BTX-A). Questi pazienti sono stati divisi in due gruppi a seconda che la CD sia progredita o meno in altre aree del corpo. Abbiamo applicato un modello di regressione logistica binaria usando la progressione della distonia come variabile dipendente con l’obiettivo di identificare le co-variabili che aumentavano il rischio di progressione.
RISULTATI: Il modello di regressione logistica ha identificato le seguenti co-variabili come predittori di progressione e i loro rispettivi rapporti di rischio: durata della malattia >18,5 mesi=2,4, retrocolisi=1,9, anterocolisi=1,8, tremore cefalico=1,6.
CONCLUSIONE: Tempo di malattia >18.5 mesi, retrocolisis, anterocolis e tremore cefalico possono predire la progressione del movimento distonico ad altre regioni del corpo in pazienti con CD primario.
Parole chiave: distonia cervicale, progressione, retrocolis, anteroclis, tremore cefalico.
Gli studi clinici sulla distonia hanno riconosciuto una relazione tra l’età all’esordio dei sintomi, la regione del corpo interessata all’esordio e la progressione della malattia1,2. La storia naturale della distonia cervicale (CD) non è chiara. La maggior parte dei pazienti peggiora durante i primi cinque anni, diventa statica per i successivi 5 anni e poi tende a mostrare un leggero miglioramento3. Pertanto, una preoccupazione importante è la diffusione del CD ad altre parti del corpo. Studi precedenti che hanno valutato le caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti con CD non sono stati in grado di dimostrare variabili prevedibili per il rischio di progressione della CD4-8.
Il punteggio della scala Tsui è stato lo strumento più utilizzato sviluppato per seguire i pazienti con CD sottoposti a trattamento con tossina botulinica di tipo A (BTX-A). I parametri valutati attraverso questa scala sono l’ampiezza e la durata dei movimenti sostenuti, l’elevazione della spalla, il dolore e il tremore della testa. Il punteggio varia da 0 a 259. Sfortunatamente, questo strumento non può essere usato per predire la storia naturale della CD.
Lo scopo del nostro studio è stato quello di trovare predittori clinici ed epidemiologici per la diffusione della CD ad altre parti del corpo.
METODO
Abbiamo analizzato retrospettivamente 184 cartelle di pazienti con CD sottoposti a trattamento medico con BTX-A presso l’Unità Disturbi del Movimento del nostro istituto tra il 1990 e il 2007.
Abbiamo definito la CD come primaria, quando non c’era evidenza sulla storia, esame clinico e neurologico o indagini di laboratorio di qualsiasi causa identificabile della distonia; e secondaria, quando la causa della distonia era identificabile come anossia, centrale (cervello e midollo spinale) o trauma periferico, neuropatia periferica, infezione, disturbo metabolico, uso precedente di farmaci neurolettici o quando associato ad altre malattie neurodegenerative come parkinsonismo atipico o malattia di Huntington.
Abbiamo identificato 73 pazienti con CD primaria ed esaminato la loro cartella clinica per varie caratteristiche demografiche e cliniche. Abbiamo classificato i pazienti secondo il sesso, l’età di insorgenza, la storia familiare di CD e il punteggio della scala Tsui alla prima valutazione medica. I dettagli del movimento distonico alla prima valutazione medica sono stati esaminati: torcicollo, anteroclasso, retroclasso, lateroclasso, tremore alla testa e dolore. Abbiamo considerato solo il tremore distonico della testa con geste antagonista positivo e non il tremore essenziale della testa sovrapposto.
I pazienti sono stati divisi secondo la diffusione della distonia durante il follow-up in due gruppi: CD diffusa e non diffusa. Abbiamo considerato la CD diffusa quando il movimento distonico si estendeva ad un’altra regione del corpo al di fuori della regione cervicale. Il modello di progressione includeva i seguenti sottotipi distonici: blefarospasmo, sindrome di Meige, distonia degli arti inferiori o superiori, emidistonia, distonia multifocale o generalizzata.
L’analisi statistica per le variabili continue e i confronti tra sottogruppi sono stati eseguiti mediante il test t di Student (o il test Mann-Whitney, per i dati non parametrici); per le variabili categoriche, i confronti tra gruppi sono stati eseguiti utilizzando il test Chi-quadro. I valori significativi di p sono stati fissati a <0,05. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software Prism 3.0. I dati parametrici sono presentati come media ± deviazione standard (SD) e i dati non parametrici come mediana ± percentile (25° e 75° percentile).
Abbiamo anche eseguito un modello di regressione logistica binaria utilizzando la diffusione della distonia cervicale come variabile dipendente e le seguenti variabili sono state candidate come covariate: storia familiare, età di insorgenza <28 anni, tempo di malattia >18,5 mesi, punteggio Tsui >7,5, tremore alla testa, dolore, rotazione, laterocollo, retrocollo e anterocollo. Il tempo della malattia è definito come il periodo tra la prima presentazione clinica e la prima valutazione clinica nel nostro dipartimento. Abbiamo scelto l’età d’esordio <28 anni come variabile candidata perché definisce una distonia ad esordio precoce e i pazienti in questa categoria presentano un rischio maggiore di diffusione9,10. Abbiamo trasformato le variabili continue (tempo di malattia e punteggio Tsui) in categoriche (tempo di malattia >18,5 mesi e punteggio Tsui >7,5) applicando il metodo della curva ROC (caratteristica operativa del ricevitore) ai nostri dati: il valore con maggiore specificità e sensibilità per ogni variabile è stato usato come cut-off nel processo di categorizzazione. Per selezionare le covariate abbiamo usato il likelihood ratio con valore di significatività di p<0,2. Le variabili identificate come covariate (p<0,2) sono state incluse in un modello di regressione logistica binaria. Queste analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SPSS 13.0 per Windows.
Questo protocollo è stato presentato e approvato dal comitato etico della nostra istituzione.
RISULTATI
In 25 pazienti (34,3%), la distonia si è diffusa dalla regione cervicale ad altre regioni del corpo. La diffusione della malattia ha presentato una mediana di 24 (12-38, 25° e 75° percentile) mesi. I dati clinici e demografici di entrambi i gruppi sono presentati nella tabella 1.
Nel gruppo di diffusione la maggior parte dei pazienti ha presentato una rotazione associata all’anterocollo, al retrocollo o al laterocollo. Nel gruppo non diffusivo, rotazione o rotazione associata al laterocollo. La fenomenologia della CD in entrambi i gruppi è presentata nella tabella 2.
Il modello di diffusione della distonia era: blefarospasmo in 8 (32%); generalizzato in 7 (28%); oromandibolare in 4 (16%); arto superiore in 2 (8%); sindrome di Meige in 1 (4%); emidistonia in 1 (4%); tronco in 1 (4%); multifocale in 1 (4%). Non abbiamo osservato diffusione isolata all’arto inferiore. Fig 1 mostra il modello di diffusione trovato.
Nel nostro modello di regressione logistica, la variabile eletta come covariate: tempo di malattia >18,5 mesi, punteggio Tsui >7,5 alla prima valutazione clinica, rotazione, retrocollis, anterocollis e tremore della testa (Tabella 3). Queste variabili sono state incluse come covariate in un modello di regressione logistica binaria usando la diffusione come variabile dipendente. La tabella 4 mostra le variabili identificate come predittori di diffusione e i loro rispettivi rapporti di rischio e intervalli di confidenza.
DISCUSSIONE
Tra i 73 pazienti con CD primaria, il 34,3% (n=25) ha avuto una progressione oltre la regione del collo, e il nostro modello di regressione logistica ha identificato i predittori di diffusione: tempo di malattia >18,5 mesi, retrocollis, anterocollis, e tremore alla testa.
Nei rapporti precedenti, le caratteristiche cliniche della CD come il tremore della testa, il dolore e la direzione del movimento (rotazione, laterocollo, anterocollo e/o retrocollo) sono stati suggeriti come predittori di remissione, ma non di progressione4,5. In alcuni rapporti, i pazienti senza tremore alla testa, senza dolore e con una forma semplice di CD avevano più possibilità di remissione5,11. I nostri dati suggeriscono che nel nostro gruppo di pazienti, la presenza di anteroclisi (rapporto di rischio=1,8), retrocollis (rapporto di rischio=1,9) o tremore alla testa (rapporto di rischio=1,6) predice una maggiore possibilità di diffusione. È interessante notare che non c’è una differenza significativa nella percentuale di pazienti con queste caratteristiche tra i gruppi di diffusione e non diffusione nella loro prima valutazione medica (Tabella 1). Il punteggio Tsui è ancora più alto nel gruppo di diffusione, suggerendo che questi pazienti presentavano una malattia grave nella loro prima valutazione medica. Tuttavia, abbiamo trovato che un Tsui più alto nella prima valutazione medica (punteggio Tsui >7,5) non è un predittore di progressione, sebbene abbia una buona associazione con l’esito di diffusione (likelihood ratio=3,81, p= 0,02). Abbiamo calcolato il nostro modello per diversi sottoinsiemi di variabili candidate, ma solo quelle presentate nella tabella 4 erano significative. Non ci aspettavamo che il punteggio Tsui >7,5 non fosse un buon predittore. Tuttavia, il punteggio Tsui dipende da diverse variabili (rotazione, anteroclisi, retrocollisione, lateroclisi, durata dei movimenti sostenuti, elevazione della spalla e tremore della testa) e non è stato progettato come punteggio prognostico, ma come punteggio di follow-up per il trattamento con BTX-A9. Riteniamo che il punteggio Tsui sia stato classificato come variabile candidata ma non sia diventato un predittore affidabile, perché è influenzato dal tempo della malattia e da altre variabili incluse nel nostro modello come l’anteroclasso, il retrocrollo e il tremore della testa.
È noto che nei pazienti con distonia a esordio precoce (età<28 anni) i sintomi tendono a diffondersi maggiormente rispetto a quelli con distonia a esordio tardivo1,10. I nostri pazienti presentavano una CD ad esordio tardivo e quando abbiamo confrontato l’età di esordio tra i gruppi, abbiamo osservato che i pazienti del gruppo di diffusione erano più anziani di quelli del gruppo di non diffusione (45,7 ± 3,6 anni contro 37,1 ± 1,9, p=0,02). Nel nostro modello di regressione logistica, abbiamo considerato l’età di insorgenza <28 anni come una variabile candidata, ma aveva una debole associazione con la progressione nel nostro gruppo di pazienti (likelihood ratio=0,09, p=0,7).
Abbiamo anche osservato che i pazienti con tempo di malattia >18,5 mesi hanno un rischio maggiore di diffusione (risk ratio=2,4). Nel nostro gruppo di pazienti, quelli che hanno diffuso la loro malattia, hanno presentato questo evento in 24 (12 -38, 25° e 75° percentile) mesi. I nostri dati sono in linea con un rapporto precedente3, che ha concluso che la maggior parte dei pazienti con CD si deteriora durante i primi cinque anni. La remissione spontanea della CD è anche descritta4,11, ma non l’abbiamo osservata in nessuno dei nostri pazienti. Tuttavia, dobbiamo segnalare che i nostri pazienti del gruppo non diffusivo sono più giovani e presentano un periodo di follow-up simile, se confrontati con quello diffusivo. Non sappiamo se questi pazienti, in un follow-up più lungo, si diffonderà anche, una volta che presentano i predittori del gruppo di diffusione: tempo di malattia >18 mesi, anterocollis, retrocollis e tremore testa.
Il modello di diffusione CD nel nostro gruppo di pazienti era degno di nota e un po ‘diverso dai rapporti precedenti che hanno mostrato una predilezione per la diffusione al segmento cranico o agli arti superiori6,7,12. Infatti, la maggior parte dei pazienti si è diffusa al segmento craniale, ma abbiamo trovato un’alta prevalenza di diffusione generalizzata (28% dei pazienti). Purtroppo, non li abbiamo testati per la mutazione DYT1; è noto che i pazienti con CD che sono portatori della mutazione DYT1 sono più inclini a diffondersi in distonia generalizzata1,13.
Il nostro studio ha presentato alcune limitazioni, soprattutto a causa della sua natura retrospettiva. Anche se i dati si basavano su informazioni ottenute da cartelle cliniche con la partecipazione di diversi medici per tutto il periodo di questo studio, la diagnosi finale e il punteggio della scala Tsui sono sempre stati fatti in concomitanza almeno con uno degli autori (HBF, VB, SMAS, PMCA), e lo stesso protocollo standard è stato utilizzato per la diagnosi e il follow-up. Un’informazione che non abbiamo potuto analizzare è stata l’influenza del trattamento con BTX-A sul pattern di diffusione. Tutti i pazienti hanno ricevuto BTX-A (sia Botox® che Dysport®), ma in diverse dosi e numero di iniezioni.
In conclusione, il nostro studio retrospettivo ha dimostrato che il tempo di malattia >18,5 mesi, il retrocollis, l’anterocollis e il tremore della testa sono buoni correlati clinici per prevedere la diffusione del movimento ad altre regioni del corpo dei pazienti CD. Pensiamo che ulteriori studi prospettici con un lungo follow-up dovrebbero affrontare il tempo di diffusione della CD oltre la regione del collo e l’influenza del BTX-A sulla diffusione.
1.Bressman SB, Leon D, Raymond D, et al. Clinical-genetic spectrum of primary dystonia. Adv Neurol 1998;78:79-91.
2.de Carvalho Aguiar PM, Ozelius LJ. Classificazione e genetica della distonia. Lancet Neurol 2002;1:316-325.
3.Meares R. Storia naturale del torcicollo spasmodico ed effetto della chirurgia. Lancet 1971;2:149-150.
4.Lowenstein DH, Aminoff MJ. Il decorso clinico del torcicollo spasmodico. Neurologia 1988;38:530-532.
5.Jahanshahi M, Marion MH, Marsden CD. Storia naturale del torcicollo idiopatico da adulto. Arch Neurol 1990;47:548-552.
6.Weiss EM, Hershey T, Karimi M, et al. rischio relativo di diffusione dei sintomi tra l’esordio focale distonia primaria. Mov Disord 2006;21:1175-1181.
7.Svetel M, Pekmezovic T, Jovic J, et al. Diffusione della distonia primaria in relazione alla regione inizialmente interessata. J Neurol 2007;254: 879-883.
8.Camargo CH, Teive HA, Becker N, Baran MH, Scola RH, Werneck LC. Distonia cervicale: caratteristiche cliniche e terapeutiche in 85 pazienti. Arq Neuropsiquiatr 2008;66:15-21.
9.Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, et al. Studio in doppio cieco della tossina botulinica nel torcicollo spasmodico. Lancet 1986;2:245-247.
10.Koukouni V, Martino D, Arabia G, Quinn NP, Bhatia KP. L’entità della distonia cervicale primaria ad insorgenza giovane. Mov Disord 2007;22:843-847.
11.Friedman A, Fahn S. remissioni spontanee nel torcicollo spasmodico. Neurology 1986;36:398-400.
12.Andrade LAF, Ferraz HB. Distonia idiopatica: profilo clinico di 76 pazienti brasiliani. Arq Neuropsiquiatr 1992;50:426-432.
13.Chan J, Brin MF, Fahn S. distonia cervicale idiopatica: caratteristiche cliniche. Mov Disord 1991;6:119-126.