Il ruolo dell’esercizio aerobico moderato come determinato dal test da sforzo cardiopolmonare nella SLA

Abstract

Introduzione. L’efficacia del test da sforzo cardiopolmonare (CPET) per determinare l’intensità dell’esercizio non è stata stabilita nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Abbiamo studiato questo intervento. Metodi. Abbiamo incluso 48 pazienti SLA randomizzati in 2 gruppi: G1 (), intensità di esercizio livellato da CPET; G2 (), cura standard limitata dalla fatica, durante 6 mesi. La scala funzionale della SLA (ALSFRS-R) e la capacità vitale forzata (FVC) sono state eseguite ogni 3 mesi; la CPET è stata fatta all’ammissione () e 6 mesi dopo (). Abbiamo registrato il consumo di ossigeno, la produzione di anidride carbonica e la ventilazione alla soglia anaerobica e allo sforzo massimo. L’esito primario era il cambiamento funzionale. Abbiamo usato statistiche parametriche per i confronti e analisi di regressione multipla per identificare i predittori indipendenti del declino funzionale. Risultati. A entrambi i gruppi erano identici, tranne che per un più alto FVC in G1 (). A , ALSFRS-R era più alto () in G1. Le variabili di scambio di gas a non sono cambiate in G1 ma hanno avuto differenze significative in G2 (). Le analisi di multiregressione hanno mostrato la pendenza dell’ALSFRS-R spinale e il gruppo di intervento () come predittori significativi dell’ALSFRS-R a . Conclusione. L’esercizio aerobico definito dal CPET è fattibile e può migliorare il risultato funzionale nella SLA. Questo studio è registrato su Clinical trials.gov ID: NCT03326622.

1. Introduzione

L’esercizio fisico è ampiamente raccomandato alla popolazione generale per i suoi benefici sulla salute e sul benessere. Migliora le funzioni cardiovascolari, respiratorie, muscoloscheletriche ed endocrine e porta al benessere psicologico. Il ruolo dell’esercizio fisico negli anziani, spesso con limitazioni funzionali e alto rischio di cadute, non è ancora completamente chiarito. Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), non sono state stabilite prove solide sui suoi rischi e benefici e il suo presunto ruolo neuroprotettivo è ancora controverso. Le linee guida specifiche per la malattia come raccomandazioni generali di esercizio, che fanno parte dello standard di cura per la SLA, con istruzioni per lo stretching, esercizi di gamma di movimento, equilibrio e attività fisica, si basano su dati preclinici, piccoli studi umani e ricerche sull’esercizio in altre malattie neuromuscolari. Recenti e crescenti prove in modelli animali e studi umani rafforzano i benefici di un programma di esercizio suggerendo che l’esercizio di resistenza moderato può ritardare l’insorgenza della malattia e aumentare la sopravvivenza. L’esercizio aerobico comprende una miriade di forme, ed è generalmente eseguito ad un livello moderato di intensità con una durata maggiore rispetto alla sua controparte: l’esercizio anaerobico o di rafforzamento. Il primo si riferisce all’uso di ossigeno per soddisfare adeguatamente le richieste di energia durante l’esercizio attraverso il metabolismo aerobico, che è criticamente legato alla capacità del sistema cardiorespiratorio e vascolare di fornire ossigeno ai muscoli, e la capacità di eliminare l’anidride carbonica dal sangue attraverso i polmoni. Quando l’intensità dell’esercizio supera il tasso di fornitura di ossigeno ai muscoli da parte del sistema cardiovascolare e respiratorio, il lattato si accumula e rende rapidamente impossibile continuare l’esercizio. Il punto di partenza dell’aumento esponenziale del lattato durante un test da sforzo cardiopolmonare (CPET) è la soglia anaerobica (AT). Nella SLA, l’AT può verificarsi prima del previsto a causa della debolezza dei muscoli respiratori. Tuttavia, nessun sintomo o segno clinico utile è noto come marcatore dell’AT e può essere determinato solo da misure dirette di analisi degli scambi gassosi attraverso un test da sforzo cardiopolmonare (CPET). D’altra parte, il divario tra l’AT e il punto di compensazione respiratoria (RCP), punto di intensità dell’esercizio sopra il quale si verifica solo l’anaerobiosi, la zona di allenamento, può restringersi o diventare difficile da determinare. In queste circostanze, di solito si accetta un limite sicuro aggiungendo dal 10 al 20% dell’intensità di lavoro all’AT che deve essere scoperto. Per superare le difficoltà e aiutare il clinico a definire i limiti della zona di allenamento e quindi prescrivere un programma di esercizio moderato, la misurazione della capacità aerobica (VO2) alla soglia anaerobica (), al RCP o al picco dello sforzo, può essere fatta attraverso l’uso del CPET con analisi degli scambi gassosi. La zona di allenamento può anche essere impostata dal nadir più basso della curva VE/VCO2.

Inoltre, le precauzioni per il sovrallenamento sono necessarie per evitare crampi, fascicolazione, mialgia, prolungata fatica post-esercizio, o indolenzimento che sono di solito legati a un’eccessiva iperattività neuronale e sono indicatori clinici utili di superlavoro. La fatica post-esercizio non dovrebbe interferire con le attività della vita quotidiana. Se un paziente ha fatica o dolore che dura più di 30 minuti dopo l’esercizio, il programma deve essere ridotto e modificato. Inoltre, poiché l’eziologia della morte delle cellule nervose nella SLA è complessa e multifattoriale, con meccanismi eccitotossici che giocano un ruolo insieme al ridotto metabolismo ossidativo, è importante valutare gli effetti di un esercizio aerobico moderato con intensità controllata determinata dal CPET e il suo ruolo sullo stato funzionale nei pazienti SLA rispetto alla cura standard. Questo lavoro ha valutato questi effetti tra il basale e sei mesi di follow-up (risultato primario) e inoltre ha esplorato le prestazioni delle variabili CPET durante lo studio (risultato secondario).

2. Materiali e metodi

2.1. Disegno dello studio

Abbiamo condotto uno studio controllato prospettico, in singolo cieco, quasi randomizzato, includendo 48 pazienti consecutivi affetti da SLA inviati al Dipartimento di Riabilitazione del nostro ospedale da neurologi che erano in cieco allo studio. In uno studio quasi-randomizzato i partecipanti vengono assegnati ai gruppi di intervento o di controllo utilizzando una sequenza di assegnazione casuale con alternanza tra i gruppi. Nel nostro studio, i pazienti sono stati assegnati a due gruppi, in base alla residenza geografica: Il gruppo 1 (G1, ) comprendeva pazienti affetti da SLA con residenza nella periferia dell’ospedale; il gruppo 2 (G2, ) comprendeva pazienti con residenza al di fuori dei limiti dell’area ospedaliera. Tutti i pazienti di entrambi i gruppi erano ambulatoriali e in grado di eseguire la CPET prima del ricovero (T1), ma solo 6 pazienti in G2 l’hanno eseguita, principalmente a causa di vincoli di agenda e di trasporto. La tabella 1 descrive i criteri di inclusione ed esclusione dello studio.

2.2. Protocollo di allenamento con esercizi

I pazienti in G1 e G2 hanno eseguito un programma di esercizi standard, come determinato dalle linee guida dell’American Academy of Neurology. Includeva esercizi quotidiani, come esercizi di Range of Motion (ROM), rilassamento degli arti, equilibrio del tronco e allenamento dell’andatura. Mentre i pazienti in G2 hanno eseguito il programma a casa o in altre unità di riabilitazione, i pazienti G1 sono stati supervisionati nella nostra unità e, oltre alla cura standard, hanno anche eseguito un protocollo di esercizio aerobico due volte a settimana su un tapis roulant, con zona di allenamento determinata da CPET. Lo sforzo del paziente è stato considerato di intensità moderata. Quando la zona di allenamento non è stata identificata a causa di RCP indeterminata, è stata livellata verso l’alto del 20% della frequenza di lavoro all’AT raggiunta nel CPET. La ventilazione non invasiva (NIV) è stata aggiunta secondo necessità per entrambi i gruppi e gli aggiustamenti al programma di esercizio aerobico sono stati fatti in base alle risposte cardiorespiratorie di ogni paziente in G1 . Il sistema di supporto del peso corporeo (BWSS) è stato utilizzato per i pazienti con una debolezza minima degli arti inferiori in G1. Nessun BWSS è stato utilizzato durante le sessioni di allenamento nel G2.

2.3. Valutazioni

Tutti i pazienti sono stati valutati alla prima visita (visita diagnostica, T0), all’inizio dello studio (T1), e 6 mesi dopo (T2) come segue.

2.3.1. Scala riveduta di valutazione funzionale della SLA (ALSFRS-R)

Tutti i pazienti sono stati valutati con la scala riveduta di valutazione funzionale della SLA (ALSFRS-R). Questo strumento valuta la funzionalità dei pazienti SLA nell’esecuzione di attività che coinvolgono 4 diverse aree e sottopunti, bulbare, arto superiore, arto inferiore, e anche la funzione respiratoria, ciascuna delle sue domande valutate da 0 (incapacità totale) a 4 punti (funzione normale). Le ultime tre domande riguardano la funzione respiratoria (dispnea, ortopnea e insufficienza respiratoria).

2.3.2. Test di funzionalità respiratoria (RFT) e ossimetria notturna (NPO)

Capacità vitale forzata (FVC) e NPO sono stati eseguiti come descritto altrove. La percentuale del valore previsto di FVC è stata registrata per le analisi posteriori. RFT comprese le pressioni massime inspiratorie ed espiratorie, studi di conduzione del nervo frenico e la saturazione di ossigeno fornito da NPO in termini di percentuale media di saturazione di ossigeno (% SpO2), la percentuale di tempo di registrazione con saturazione di ossigeno inferiore al 90% (Sat < 90%), e il numero di desaturazioni di ossigeno per ora (ODI) sono stati utilizzati per valutare la necessità e il tempo appropriato per l’adattamento NIV notturna in entrambi i gruppi. Il test da sforzo cardiopolmonare (CPET)

CPET è stato eseguito all’ingresso dello studio e 6 mesi dopo (T1 e T2), utilizzando un tapis roulant (Woodway®) accoppiato a un analizzatore di scambi gassosi (METALYZER® 3B) con sistema di ergo-spirometria utilizzando una tecnologia respiro per respiro sviluppata dai sistemi CORTEX®. I dati sono stati estratti e analizzati con il software applicativo Metasoft® Studio. Il test è stato personalizzato e adattato per ottenere un esercizio limitato ai sintomi. Un protocollo modificato a rampa con incrementi di 5-15 Watt/minuto, con una durata da 8 a 12 minuti, compresi 3-4 minuti per il riscaldamento e il raffreddamento. I pazienti sono stati continuamente monitorati con ossimetria pulsata e tre derivazioni ECG.

Lo sforzo di picco è stato considerato come raggiunto. Abbiamo interrotto il test quando i partecipanti presentavano alcune delle seguenti situazioni: raggiungimento del 75% della frequenza cardiaca massima prevista (220-età), raggiungimento del 55-65% del VO2 massimo previsto per età, sesso, altezza e peso, e/o raggiungimento della fatica valutata dalla scala percepita modificata di Borg o presentazione di perdita di prestazioni neuromuscolari. Altre bandierine di fine test erano lamentele di dolore agli arti inferiori, dispnea, presenza di desaturazione (SpO2 ≤ 88%), o il raggiungimento di RCP . Tutti i pazienti hanno raggiunto la soglia anaerobica.

Le variabili CPET analizzate sono state l’assunzione di ossigeno espressa in L/min (VO2), in percentuale del previsto, o in equivalenti metabolici (MET) allo sforzo di picco, la soglia anaerobica (AT), e il punto di compensazione respiratoria (RCP) quando raggiunto, la produzione di biossido di carbonio in L/min (VCO2) e la ventilazione minuta in L/min (VE).

2.4. Analisi dei dati e statistiche

Sono state calcolate le distribuzioni di frequenza (mediana e interquartile) per l’età allo studio, la durata della malattia e le variabili categoriche. Le misure temporali sono espresse in mesi. Le altre variabili continue sono presentate con medie ± deviazione standard (m ± SD) e sono state espresse in valori assoluti: Età all’esordio; durata della malattia T0-T1, % FVC predetta, variabili CPET (VO2 di picco, , MET, e VE), punteggio ALSFRS-R, i suoi sottopunti (bulbare, spinale, e respiratorio), e le rispettive pendenze. Le pendenze ALSFRS-R tra T0-T1 e T1-T2 sono state calcolate sottraendo la differenza del punteggio ALSFRS-R tra (T0-T1) e (T1-T2) divisa per il tempo tra le valutazioni.

Per valutare la normalità e la varianza, è stato eseguito il test Kolmogorov-Smirnov. I test parametrici sono stati utilizzati per esplorare le differenze tra gruppi e sottogruppi per quanto riguarda il totale ALSFRS-R, i suoi sottopunti e le pendenze, la % FVC e le variabili CPET. Le variabili categoriche (sesso, regione di insorgenza, gruppo e uso di NIV) sono state trasformate da variabili dummy a variabili metriche per essere sottoposte ad analisi di regressione lineare multivariata stepwise. Abbiamo inserito le medie per i punti di dati mancanti per entrambi i gruppi. Il modello di regressione multipla è stato applicato per identificare i predittori indipendenti del cambiamento funzionale al T2. Tutti i test erano a 2 code, con significatività fissata a 0,05 e potenza 0,7 (G. Power versione 3.1.9.2). È stato utilizzato il pacchetto software SPSS v. 22.

2.5. Comitato Etico

Il presente studio è stato presentato e approvato dal Comitato Etico Istituzionale in base alla legislazione nazionale (Reg. Numero 287/13 – 14 giugno 2013). Tutti i pazienti hanno firmato un consenso informato.

3. Risultati

Figura 1

Al termine dello studio possiamo identificare i principali risultati tra i gruppi. Le frecce indicano la direzione delle differenze significative in G1 rispetto al gruppo di cura standard G2. Il picco di VO2 in G2 si è ridotto del 46% dal T1. AECI: esercizio aerobico con intensità controllata e NIV: ventilazione non invasiva.

A T0 (diagnosi), G2 aveva una percentuale più alta di donne anziane con insorgenza bulbare – 30% contro il 12% in G1 anche se una differenza non significativa; anche il punteggio totale ALSFRS-R e i suoi sottopunti non erano significativi. All’inizio dello studio (T1) non c’era differenza tra i sottopunti (punteggio bulbare: ; punteggio spinale: ; punteggio respiratorio: ). Tutti i pazienti erano stabili con saturazione di ossigeno (SpO2) ≥ 95%.

Alla fine dello studio (T2), ALSFRS-R era significativamente più alto in G1 (). C’era una tendenza non significativa per una pendenza ridotta dei subscores in G1. Per determinare se c’era una differenza sul declino di ALSFRS-R tra i gruppi, abbiamo calcolato la pendenza di ALSFRS-R totale tra T0 e T1 (; CI 95% ) e tra T1 e T2 (; CI 95% ), e la dimensione dell’effetto = -0.26 ha mostrato un effetto piccolo ma positivo favorendo il gruppo di esercizio G1 (vedi Figura 2).

Figura 2

Pendenza del punteggio totale ALSFRS-R tra T0, T1, e T2 per entrambi i gruppi.

3.1. Predittori di ALSFRS-R totale alla fine dello studio: Analisi di regressioni lineari multiple

Abbiamo studiato la relazione tra il punteggio funzionale raggiunto alla fine dello studio e le seguenti variabili indipendenti: età allo studio, sesso, regione di insorgenza, uso di NIV, gruppo di intervento, e pendenze di ALSFRS-R totale. L’analisi di regressione lineare multipla stepwise adattata a FVC al T1 ha mostrato che la pendenza bulbare (; ), la pendenza spinale ; ), e il gruppo di intervento (; ) erano predittori indipendenti. Insieme hanno spiegato il 54,3% della varianza del punteggio ALSFRS-R raggiunto alla fine dello studio con aggiustato . Il modello di regressione era significativo (), e le analisi con il test di Durbin Watson hanno mostrato che i dati non avevano autocorrelazione. Abbiamo trovato un effetto che favorisce il gruppo di intervento.

3.2. Influenza dell’uso della ventilazione non invasiva sull’ALSFRS-R a T2

Il sottogruppo 1A () ha fatto esercizio senza NIV e il sottogruppo 1B () ha usato NIV durante le sessioni di esercizio. G2 ha usato la NIV secondo necessità. Circa il 50% dei pazienti in entrambi i gruppi ha usato la NIV (tabella 2). Tuttavia, una semplice analisi di regressione lineare non ha mostrato alcuna influenza sul cambiamento ALSFRS-R a T2 dall’uso di NIV (, ) (Figura 3).

Figura 3

Influenza dell’uso di NIV su ALSFRS-R alla fine dello studio, intervallo di confidenza 95% (-3,08-6,04).

3.3. Performance delle variabili del test da sforzo cardiopolmonare (CPET) durante lo studio

In G1 tutti i pazienti hanno completato il programma di esercizio, ma solo 19 (79%) erano indipendenti dall’andatura alla seconda valutazione CPET. In G2, 6 pazienti hanno eseguito una prima CPET e solo un paziente di questi non ha eseguito la seconda CPET. Dei rimanenti pazienti (18), solo sei di loro avevano avuto l’indipendenza dalla deambulazione al T2 (29%).

3.4. Variabili CPET al picco di sforzo

Non abbiamo trovato differenze tra i gruppi per quanto riguarda le variabili CPET (VO2, VCO2, VE, METs, e RCP) sia all’AT che al picco di sforzo al T1. Il VO2 medio di picco in % del previsto per G1 era 60,8% (±21,2) e G2 era 44,16% (±12,45) (). Poiché tutti i pazienti presentati al CPET in T1 e T2 hanno indicato varianze uguali al test di omogeneità, ciò ci ha permesso di assumere le implicazioni delle differenze tra i gruppi con diverse dimensioni del campione. Al T2 c’erano differenze significative tra i gruppi relative a (), METs (), VCO2 (), e VE () (vedi tabella 3). Gli intervalli di confidenza con differenze significative alla fine dello studio per sono presentati nella Figura 4.

Figura 4

VO2 Peak a T1 (, ) e a T2 (, ).

3.5. Variabili CPET alla soglia anaerobica

Per quanto riguarda la capacità di lavoro sulla soglia anaerobica, non c’erano differenze significative all’ingresso, ma differenze significative () a T2 per VO2 e VCO2. Queste variabili erano significativamente più alte in G1 che in G2 (tabella 4). L’intervallo di confidenza con le differenze significative alla fine dello studio per è presentato nella Figura 5.

Figura 5

VO2 alla soglia anaerobica, T1 (, ) e T2 (, ).

3.6. Capacità aerobica e ALSFRS-R alla fine dello studio

Mentre i pazienti nella G1 presentavano una condizione stabile per quanto riguarda la capacità aerobica, la soglia anaerobica e la capacità ventilatoria, i pazienti nella G2 mostravano una diminuzione significativa per gli stessi aspetti tra la 1 e la 2 (tabelle 2 e 3). Il VO2 di picco è diminuito del 10,25% in G1 e del 46% in G2. Ci sono state differenze significative sul consumo di ossigeno, la produzione di CO2 e la capacità ventilatoria, con una dimensione dell’effetto molto alta ( = 1,99) analizzata da Cohen’s d sul VO2 di picco tra i gruppi. Inoltre, abbiamo trovato una correlazione significativa e positiva tra il punteggio totale ALSFRS-R alla fine dello studio e il VO2 di picco, METS, VCO2 e VE (Tabella 5), ma nessuna correlazione di ALSFRS-R a T1 con le stesse variabili.

4. Discussione

Oggi, non ci sono forti prove che mostrano un potenziale effetto dannoso dell’esercizio nella SLA. La progressione imprevedibile della malattia, i diversi fenotipi, le frequenti carenze metodologiche e le questioni etiche influenzano la maggior parte degli studi.

Un muscolo debole può essere danneggiato se sovraccaricato, cosa che può facilmente accadere nella SLA in quanto funziona già vicino ai suoi limiti massimi. Questo è il motivo per cui alcuni esperti hanno scoraggiato i programmi di esercizio nella SLA. Tutti questi rendono le attività quotidiane più difficili da fare.

L’esercizio moderato può avere un effetto benefico sull’equilibrio dei radicali liberi e migliorare il metabolismo ossidativo delle fibre muscolari, con un potenziale impatto sull’eccitotossicità. La protezione contro lo stress ossidativo ha un significato particolare in quanto nella SLA i motoneuroni sono particolarmente suscettibili al danno ossidativo.

Inoltre, se il metabolismo energetico mitocondriale difettoso gioca un ruolo nella morte cellulare nei disturbi neurodegenerativi e l’esercizio può innescare l’eccitabilità dei neuroni, abbiamo considerato di estrema rilevanza valutare l’effetto di un programma di esercizio moderato con intensità di lavoro vicino alla AT determinata con precisione dal CPET.

Al meglio delle nostre conoscenze, solo tre studi sono stati pubblicati sulla capacità di esercizio aerobico nella SLA, con intensità di esercizio stabilita dalla determinazione del CPET. Tutti hanno mostrato una ridotta utilizzazione periferica di O2 suggerita per essere coerente con il decondizionamento fisico come la causa principale della ridotta capacità di esercizio nella SLA, possibilmente legata a un alterato metabolismo ossidativo, AT precoce e basso picco di assorbimento di ossigeno. Quest’ultimo non è stato trovato negli altri disturbi neuromuscolari. Tuttavia, nessuno di questi studi ha valutato l’effetto di un programma di esercizio moderato sull’assorbimento di ossigeno intorno a AT durante la progressione della malattia. Il nostro studio è rilevante per le probabili implicazioni riguardanti il potenziale beneficio della prescrizione di una rigorosa intensità di esercizio determinata nel CPET e il rischio di un esercizio non supervisionato al di sopra della soglia anaerobica. Infatti, non ci sono determinanti clinici di AT come il limite di tempo alla fatica, l’intensità di lavoro alla fatica, o le risposte ventilatorie; inoltre, il picco di assorbimento di ossigeno (picco VO2) non può essere utilizzato per stimare la capacità anaerobica a causa del grande contributo della variabilità intraindividuale.

Questo è il primo studio di esercizio che applica un protocollo di esercizio moderato con tassi di intensità definiti con precisione attraverso misure di scambi di gas. Nonostante le limitazioni di un piccolo campione, anche sopra l’apparente eterogeneità all’inizio del protocollo, ma non alla diagnosi, abbiamo contrastato queste differenze riconoscendo che i pazienti in G2 avevano una maggiore percentuale di donne anziane con insorgenza bulbare che ci si aspettava di avere una prognosi peggiore per quanto riguarda le pendenze bulbari e i punteggi in G2. E i pazienti in G1 avevano una percentuale maggiore di insorgenza spinale, che ci si aspettava presentassero un tasso più progressivo di declino dei punteggi o delle pendenze spinali ALSFRS-R. Tuttavia, nessuna di queste ipotesi è stata osservata, molto probabilmente a causa dell’effetto del programma di esercizi che i due gruppi sono stati istruiti a seguire durante questo periodo di tempo, non mostrando differenze nelle pendenze spinali, bulbari o respiratorie a T2 (Tabella 1). Utilizzando un modello di regressione lineare multipla abbiamo trovato il gruppo di intervento come un significativo predittore indipendente (; ).

Queste osservazioni prese insieme alla differenza significativa nel subscore spinale ALSFRS-R favorendo i pazienti G1 a T2 e la differenza media del declino funzionale espresso sul punteggio ALSFRS-Totale tra i gruppi dopo 6 mesi anche mostrando un effetto piccolo ma positivo favorendo il gruppo di esercizio (Figura 2) rafforzare la nostra confutazione della eterogeneità della popolazione campione.

I nostri risultati concordano con il recente studio di Lunetta et al. che ha anche dimostrato che un programma di esercizio moderato strettamente monitorato può ridurre significativamente il deterioramento motorio nei pazienti SLA. È interessante notare che non sono stati in grado di migliorare la sopravvivenza, un punto essenziale per dimostrare un effetto di neuroprotezione, e gli autori non erano chiari per quanto riguarda la definizione di esercizio moderato

In realtà, la possibilità di una fibra muscolare di aumentare le sue dimensioni e diventare più forte pur mantenendo la capacità di resistenza dipende principalmente da un insieme di fattori diversi, come l’applicazione di stimoli appropriati (cioè attività contrattile sostenuta combinata con un carico meccanico breve e potente), la disponibilità dei substrati essenziali, la capacità di aumentare il trasporto di ossigeno (ad es, migliorando la funzione cardiaca e polmonare o l’angiogenesi, l’ematocrito e la mioglobina), e la prevenzione dell’ipossia tissutale con uno stato energetico cellulare cronicamente ridotto.

Inoltre, l’apporto di ossigeno cellulare può essere migliorato aumentando la capillarizzazione, l’ematocrito o la concentrazione di mioglobina, in cui la regolazione coinvolge il fattore ipossia-inducibile-1 (HIF-1α). L’HIF-1α media l’espressione dell’eritropoietina e dei fattori di crescita angiogenici, come il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), noto per essere implicato nella patogenesi della SLA. VEGF può essere aumentato in concentrazioni sieriche in pazienti SLA sia da esercizio moderato e ventilazione non invasiva come precedentemente dimostrato dal nostro team. Così, abbiamo preso in considerazione e applicato un programma di esercizio moderato e NIV come necessario al fine di migliorare un ipotetico effetto neuroprotettivo, come suggerito da Dal Bello-Haas e Firenze, 2013 .

Inaspettatamente, NIV non ha esercitato alcuna influenza su ALSFRS-R a T2 (, ) (Figura 3). Dati i ben noti effetti della NIV sulla sopravvivenza, la qualità della vita, la tolleranza all’esercizio fisico e la qualità del sonno, la spiegazione più probabile è legata non solo all’approccio molto simile dell’inizio della NIV in entrambi i gruppi, ma anche al breve periodo di osservazione.

Senza dubbio anche questi fattori dovranno essere considerati in ulteriori studi, quando si affronterà la questione principale della neuroprotezione e del beneficio della sopravvivenza. Tuttavia, se questi risultati corrispondevano solo ad una plasticità distale iniziale prevista come mostrato da Blizzard e colleghi, 2015 , o un effetto positivo sulla neuroprotezione, come suggerito in un precedente studio del nostro team, rimane ancora da spiegare e sarà al centro di un futuro studio longitudinale che a causa della natura estesa e costosa delle valutazioni necessarie giustificherà un trial multicentrico.

Per quanto riguarda le prestazioni delle variabili CPET durante lo studio, la soglia anaerobica (AT), chiamata anche soglia ventilatoria (VT), è un indice utilizzato per stimare la capacità di esercizio. Costituisce un indice affidabile e riproducibile dell’intensità dell’esercizio submassimale che è definito come il VO2 più alto che può essere sostenuto senza sviluppare un’acidosi lattica, una risposta che si osserva generalmente al 40-60% del VO2 di picco indipendentemente dalla motivazione del paziente.

Un’utilità chiave dell’AT è che fornisce informazioni a un livello submassimale di intensità dell’esercizio (cioè, non richiede uno sforzo fisiologicamente massimale) ed è anche considerato più coerente con la capacità del paziente di svolgere le attività quotidiane, soprattutto perché l’esercizio oltre l’AT per periodi prolungati alla fine provoca fatica.

Inoltre, abbiamo usato il metodo più comune che comporta il grafico dei valori di VCO2 contro VO2 per identificare l’AT come il punto in cui c’è uno spostamento di pendenza lungo una linea di identità tra queste misure di gas (metodo V-slope modificato). I valori medi dell’assorbimento di ossigeno all’AT espressi in % del VO2 di picco raggiunto al T1 erano del 69%, il che ci ha permesso di mettere in dubbio la situazione clinica di decondizionamento dei nostri pazienti in entrambi i gruppi all’entrata nello studio. A T2, i pazienti in G2 hanno mostrato differenze significative con una diminuzione molto rapida di , anche se è successo in una percentuale ancora più alta (88%) del picco VO2 probabilmente a causa di una compromissione principalmente neurogenica. D’altra parte, questi risultati mostrano anche che il decondizionamento non era la ragione principale di scarse prestazioni, di solito identificato con basso VO2 e AT precoce, anche se è ancora un punto di vista comune.

Insieme a un punto di compensazione respiratoria (RCP) > 0.80 (vedi tabella 3) in entrambe le valutazioni e gruppi, mostra non solo l’esistenza di sottoutilizzo periferico del muscolo di ossigeno come descritto da altri autori, ma in particolare una compromissione principalmente delle prestazioni muscolari probabilmente a causa di atrofia e perdita di massa muscolare con un aumento tardivo del lattato e basso VO2, esattamente i risultati opposti per una miopatia mitocondriale con un aumento precoce del lattato, combinato con un picco molto basso VO2, come mostrato da Takken e colleghi, 2010 . Allo stesso modo abbiamo riconosciuto una compromissione principalmente neurogenica invece di decondizionamento.

Il nostro studio non affronta l’importante questione della compromissione dell’estrazione di ossigeno muscolare, una disfunzione recentemente descritta nella SLA. In studi futuri questa valutazione dovrebbe essere aggiunta per indagare l’impatto dell’esercizio nella SLA.

Il VO2 di picco è una metrica importante perché definisce i limiti del sistema cardiopolmonare. Sebbene sia comunemente espresso in L/min, questo valore aumenta naturalmente all’aumentare della massa corporea. Per facilitare meglio i confronti tra soggetti, il VO2 di picco viene solitamente normalizzato ed espresso in ml/Kg/min. Tuttavia, la relazione tra il VO2 di picco e il peso non è lineare con l’imprecisione intrinseca associata ai valori normalizzati al peso; quindi abbiamo registrato il VO2 in L/min o in percentuale dei valori previsti o in MET.

Segnatamente, i nostri risultati hanno mostrato un andamento significativamente più stabile del VO2 di picco nei pazienti di G1, suggerendo che l’esercizio prescritto ed eseguito secondo la valutazione CPET ha un impatto positivo sul declino funzionale. Tuttavia, non possiamo scartare l’effetto di un programma di esercizio supervisionato con fisioterapisti esperti anche in grado di modificare l’intensità del lavoro in base alle risposte fisiologiche individuali ad ogni sessione.

Inoltre, non è possibile escludere un effetto bias dovuto a una migliore funzione respiratoria, FVC in G1, anche se la sua misurazione è talvolta problematica nei pazienti con debolezza bulbare. Infatti, la FVC più bassa nei pazienti G2 era probabilmente dovuta a una tenuta insufficiente con le labbra chiuse per una misurazione accurata. Tuttavia, abbiamo aggiustato i nostri risultati alla FVC da un’analisi di regressione lineare multipla stepwise e trovato una dimensione di effetto che favorisce il gruppo di intervento rafforzando la nostra conclusione principale.

Questi risultati supportano la nostra ipotesi che l’esercizio aerobico con controllo dell’intensità livellato da CPET può essere sicuro e benefico per i pazienti SLA prolungando le abilità ambulatoriali.

Infatti, l’esercizio, se prescritto e supervisionato in modo appropriato, può essere fisicamente e psicologicamente importante per le persone con SLA, soprattutto nelle prime fasi della malattia e prima che si verifichi una significativa atrofia muscolare. Anche se non può migliorare la forza dei muscoli già indeboliti dalla SLA, gli esercizi di rafforzamento con pesi da bassi a moderati ed esercizi aerobici come il nuoto, la camminata e la bicicletta, a livelli submassimali possono essere componenti importanti di un piano di gestione globale. Una prescrizione di esercizio in un programma di riabilitazione per i pazienti SLA dovrebbe seguire una valutazione CPET con misurazioni della capacità aerobica ed essere eseguita sotto stretta e competente supervisione.

5. Conclusioni

Il protocollo di esercizio moderato con valutazioni CPET può essere sicuro e benefico e dovrebbe essere considerato nell’approccio multidisciplinare ai pazienti SLA.

Abbreviazioni

Conflitti di interesse

Non ci sono conflitti di interesse.

Riconoscimenti

Gli autori riconoscono tutti i pazienti SLA e le loro famiglie che hanno collaborato a questo studio. Un riconoscimento speciale va al Dr. Benjamin Ohana per il suo contributo a questo lavoro. Anna Caroline Marques Braga ha rivelato di aver ricevuto il seguente sostegno finanziario per la ricerca, la paternità e/o la pubblicazione di questo articolo. Questo lavoro è stato sostenuto dalla Fondazione Scienza e Tecnologia (Grant SFRH/BD/78413/2011).