Abstract
L’avvelenamento da funghi è una causa relativamente rara di insufficienza epatica acuta (ALF). Il presente articolo analizza la patogenesi, le caratteristiche cliniche, gli indicatori prognostici e le strategie terapeutiche dell’ALF secondaria all’ingestione di Amanita phalloides, che rappresenta la causa più comune e mortale di avvelenamento da funghi. Il danno epatico da Amanita phalloides è legato alle amanitine, potenti tossine che inibiscono l’RNA polimerasi II con conseguente deficit di sintesi proteica e necrosi cellulare. Dopo una fase di ritardo asintomatica, il quadro clinico è caratterizzato da sintomi gastrointestinali, seguiti dal coinvolgimento del fegato e dei reni. L’avvelenamento da amatossina può progredire in ALF e infine in morte se non viene eseguito un trapianto di fegato. Il tasso di mortalità dopo l’avvelenamento da Amanita phalloides varia dal 10 al 20%. La gestione dell’avvelenamento da amatossina consiste in cure mediche preliminari, misure di supporto, terapie di disintossicazione e trapianto epatico ortotopico. L’efficacia clinica di qualsiasi modalità di trattamento è difficile da dimostrare poiché non sono stati riportati studi clinici randomizzati e controllati. L’uso di dispositivi di assistenza epatica extracorporea e il trapianto di fegato ausiliario possono rappresentare ulteriori opzioni terapeutiche.
1. Introduzione
L’insufficienza epatica acuta (ALF) può essere causata dall’ingestione di funghi contenenti epatotossine eccezionalmente potenti. Tra le intossicazioni da funghi, la sindrome da amatossina è di primaria importanza perché è responsabile di circa il 90% dei decessi. È caratterizzata da un periodo di incubazione asintomatico seguito dalle fasi gastrointestinale ed epatotossica, che porta infine all’insufficienza multiorgano e alla morte.
Anche se l’esatta incidenza dell’avvelenamento da funghi non è stimata con precisione a causa di un numero presumibilmente relativamente alto di casi non dichiarati, l’avvelenamento da amatossina è un problema mondiale. Circa 50-100 casi fatali sono riportati ogni anno in Europa occidentale, essendo meno comuni negli Stati Uniti; tuttavia, sono stati descritti anche casi di avvelenamento da amatossina in Africa, Asia, Australia e America centrale e meridionale.
L’avvelenamento da amatossina è causato da specie di funghi appartenenti ai tre generi Amanita, Galerina e Lepiota, con la maggior parte dei decessi attribuibili all’Amanita phalloides, comunemente nota come il tappo della morte (Figura 1).
Immagine del fungo Amanita phalloides, comunemente noto come tappo della morte.
Essendo la causa più comune e mortale di avvelenamento da funghi, il presente articolo analizza la patogenesi, le caratteristiche cliniche, gli indicatori prognostici e le strategie terapeutiche della ALF secondaria a intossicazione da Amanita phalloides.
2. Meccanismo della tossicità dell’Amanita e patogenesi della lesione epatica
La tossicità dell’Amanita phalloides è legata a due gruppi distinti di tossine: fallotossine e amatossine.
Le fallotossine consistono di almeno sette composti, tutti con sette anelli peptidici simili. La loro tossicità risiede nel legame tiamidico dell’atomo di zolfo situato sull’anello indolico. Queste tossine causano danni alla membrana cellulare degli enterociti e sono quindi responsabili dei sintomi gastrointestinali iniziali di nausea, vomito e diarrea esibiti da quasi tutti i pazienti. Anche se le fallotossine sono altamente tossiche per le cellule del fegato, aggiungono poco alla tossicità dell’Amanita phalloides poiché non vengono assorbite dall’intestino e non raggiungono il fegato.
Le amatossine sono ottapeptidi biciclici, formati da almeno nove composti diversi. Delle amatossine, l’α-amanitina è il componente principale e insieme alla β-amanitina è probabilmente responsabile dell’effetto tossico. Non vengono distrutte dalla cottura e possono essere ancora presenti nel fungo dopo lunghi periodi di conservazione a freddo. La dose letale è molto bassa: solo 0,1 mg/kg di peso corporeo può essere letale negli adulti e questa quantità può essere assorbita anche ingerendo un solo fungo.
Le ammanitine vengono assorbite attraverso l’epitelio intestinale e si legano debolmente alle proteine del siero. Il fegato è l’organo principale interessato, poiché è il primo organo incontrato dopo l’assorbimento nel tratto gastrointestinale. Una volta nel fegato, le amanitine sono trasportate da un sistema di trasporto aspecifico negli epatociti, producendo un’estesa necrosi centrolobulare. Circa il 60% dell’α-amanitina assorbita viene escreta nella bile e ritorna al fegato attraverso la circolazione enteroepatica. Tuttavia, altri organi, specialmente il rene, sono suscettibili alla loro tossicità. Le amatossine non sono significativamente legate alle proteine e vengono eliminate dal plasma entro 48 ore dall’ingestione. Sono filtrate dal glomerulo e riassorbite dai tubuli renali, con conseguente necrosi tubulare acuta. Infine, in studi post mortem animali e umani, sono stati riscontrati danni cellulari anche nel pancreas, nelle ghiandole surrenali e nei testicoli.
Le ammanitine interagiscono direttamente con l’enzima RNA polimerasi II nelle cellule eucariotiche e inibiscono la trascrizione, causando una progressiva diminuzione dell’mRNA, una sintesi proteica carente e la morte cellulare. Per questo motivo, i tessuti metabolicamente attivi dipendenti da alti tassi di sintesi proteica, come le cellule del tratto gastrointestinale, gli epatociti e i tubuli convoluti prossimali del rene, sono colpiti in modo sproporzionato.
Tra gli altri potenziali meccanismi tossici, è stato proposto che l’alfa-amanitina agisce in sinergia con le citochine endogene (ad esempio, il fattore di necrosi tumorale) e che questo potrebbe causare danni cellulari attraverso l’induzione dell’apoptosi.
3. Caratteristiche cliniche e diagnosi
Il quadro clinico dovuto all’avvelenamento da Amanita phalloides può variare da una lieve presentazione subclinica ad un decorso fulminante letale. Di conseguenza, non tutti i pazienti con avvelenamento da Amanita phalloides sviluppano ALF e hanno un esito fatale. La gravità complessiva dell’intossicazione dipende dalla quantità di tossina ingerita e dal tempo trascorso tra l’ingestione e l’inizio del trattamento.
Il quadro clinico dell’intossicazione da Amanita phalloides è classicamente diviso in quattro fasi consecutive (Tabella 1).
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(1) Fase di ritardo. Poiché le tossine non sono irritanti di per sé, la fase iniziale è caratterizzata dall’assenza di segni o sintomi. Il tempo di incubazione va da 6 a 40 ore con una media di circa 10 ore. È importante per una diagnosi precoce sospettare un’intossicazione da amatossina in ogni caso di un periodo di latenza relativamente prolungato tra l’ingestione del fungo e l’insorgenza dei sintomi, poiché altri funghi tossici che non causano coinvolgimento epatico di solito inducono sintomi gastrointestinali molto prima, 1-2 ore dopo l’ingestione .
(2) Fase gastrointestinale. Questa fase è caratterizzata da nausea, vomito, dolore addominale crampiforme e grave diarrea secretoria. Sia la diarrea che l’emesi possono diventare grossolanamente sanguinolente. Questa fase gastroenterica può essere abbastanza grave da provocare disturbi acido-base, anomalie elettrolitiche, ipoglicemia, disidratazione e ipotensione. Questa seconda fase dura da 12 a 24 ore. Dopo poche ore, il paziente sembra migliorare clinicamente, se la correzione della disidratazione è stata raggiunta. I test di funzionalità epatica e renale sono di solito normali a questo punto della malattia. Se l’associazione con i funghi tossici non viene fatta, questi pazienti possono essere erroneamente diagnosticati con gastroenterite e dimessi a casa se ricoverati. 36-48 ore dopo l’ingestione, possono apparire segni di coinvolgimento del fegato. In questa terza fase, nonostante l’apparente miglioramento dei sintomi gastrointestinali, gli effetti delle tossine stanno danneggiando sia il fegato che i reni, provocando un progressivo deterioramento dei test degli enzimi epatici con un aumento delle transaminasi sieriche e della deidrogenasi lattica. Evidenze cliniche di coinvolgimento epatico si sviluppano infine con la comparsa di ittero.
(4) Insufficienza epatica acuta. Nell’ultima fase, le transaminasi aumentano drammaticamente e la funzione epatica e renale si deteriora, con conseguente iperbilirubinemia, coagulopatia, ipoglicemia, acidosi, encefalopatia epatica e sindrome epatorenale. L’insufficienza multiorgano, la coagulazione intravascolare disseminata, la trombosi mesenterica, le convulsioni e la morte possono risultare entro 1-3 settimane dall’ingestione. Al contrario, in quei pazienti con un esito favorevole, si verifica un rapido miglioramento dei test di funzionalità epatica, seguito da un recupero completo e dal ripristino di una normale qualità di vita.
La diagnosi si basa su un’attenta valutazione della storia e delle manifestazioni cliniche e può essere confermata da esami di laboratorio. Il primo compito è quello di collegare la presentazione clinica con l’ingestione di funghi, poiché l’associazione può essere oscurata dal ritardo tra la comparsa dei sintomi e il pasto di funghi. Quando si intervistano i pazienti o i loro parenti sospettati di soffrire di avvelenamento da funghi, i medici devono ottenere un’anamnesi dettagliata sull’ingestione. Le domande chiave includono la descrizione del fungo mangiato, l’ambiente da cui è stato raccolto, il numero di diversi tipi di funghi ingeriti, la conservazione prima del consumo, la preparazione prima dell’ingestione, l’insorgenza di sintomi simili in persone che hanno mangiato lo stesso fungo e l’intervallo di tempo tra l’ingestione del fungo e la comparsa dei sintomi. Le amanitine sono resistenti al calore e sono ancora attive dopo lunghi periodi di conservazione. Quindi, a differenza di altre tossine o contaminazioni batteriche, la cottura o la conservazione prolungata a freddo possono escludere altre cause di intossicazione da funghi, ma non l’avvelenamento dovuto all’Amanita phalloides .
L’analisi dei livelli di amatossina nel siero non è disponibile per l’uso di routine in ambito clinico. L’unico test di laboratorio specifico disponibile è il rilevamento delle amatossine nelle urine. Il ruolo di questa analisi è quello di confermare o escludere la diagnosi, non di classificarne la gravità. Possiamo utilizzare diversi metodi di analisi (RIA, ELISA, HPLC), che sono altamente sensibili, senza falsi negativi se eseguiti nelle prime 48 ore dopo l’ingestione. Queste procedure per l’alfa-amanitina nelle urine sono abbastanza diffuse e non sono disponibili solo in centri specializzati. Purtroppo, tempi più lunghi possono invalidare la precisione dell’analisi delle urine. Inoltre, la relazione tra la concentrazione urinaria di α-amanitina e la gravità del danno epatico è molto debole.
Infine, l’identificazione da parte di un micologo di eventuali funghi rimasti può essere cruciale per la diagnosi.
4. Strategie di trattamento
Non è disponibile alcun antidoto specifico all’amatossina. L’efficacia clinica di qualsiasi modalità di trattamento per l’avvelenamento da amatossina è difficile da dimostrare poiché non sono stati riportati studi clinici randomizzati e controllati.
La gestione dell’avvelenamento da amatossina consiste in cure mediche preliminari, misure di supporto, terapie specifiche e trapianto di fegato. I trattamenti specifici consistono in procedure di disintossicazione e chemioterapie. Un’analisi completa dell’esperienza mondiale nel trattamento dell’avvelenamento da amatossina è stata pubblicata nel 2002 da Enjalbert et al.
4.1. Cure mediche preliminari
Le cure mediche preliminari consistono in procedure di decontaminazione gastrointestinale. L’efficacia di questi trattamenti è strettamente legata a un’esecuzione precoce. A causa della lunga latenza asintomatica, l’utilità clinica di queste misure sembra essere abbastanza limitata. I dati per sostenere o escludere l’uso dell’emesi indotta dalla somministrazione di sciroppo di ipecac sono insufficienti, così come l’uso dell’irrigazione dell’intero intestino. La lavanda gastrica dovrebbe essere considerata solo quando potrebbe essere eseguita presto dopo l’ingestione.
4.2. Misure di supporto
Il primo obiettivo dovrebbe essere diretto a trattare la disidratazione, le anomalie elettrolitiche e l’acidosi metabolica causata dalla fase gastrointestinale dell’intossicazione.
4.3. Misure specifiche
4.3.1. Procedure di disintossicazione
Le procedure di disintossicazione consistono in due approcci diversi: la riduzione dell’assorbimento intestinale e il miglioramento dell’escrezione.
(1) Disintossicazione orale. La somministrazione ripetuta di carbone attivo dovrebbe evitare il riassorbimento delle tossine dovuto alla loro circolazione enteroepatica, anche se non ci sono prove che il suo uso migliori il risultato clinico. L’aspirazione gastroduodenale attraverso un tubo nasogastrico è stata raccomandata come unica tecnica o combinata con il carbone attivo per rimuovere i liquidi biliari e interrompere la circolazione enteroepatica, ma il beneficio effettivo di queste procedure non è documentato. Se la diarrea è cessata, si raccomanda l’uso di catartici.
(2) Disintossicazione urinaria. L’intensa diuresi neutra forzata non è più raccomandata, con una produzione urinaria di 100-200 mL/h per 4-5 giorni sufficiente ad aumentare l’eliminazione renale delle amatossine.
(3) Procedure di purificazione extracorporea. Il trattamento con il Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) è stato recentemente descritto. Anche se la reale efficacia di questo metodo, o quella degli altri sistemi di supporto epatico, deve essere analizzata in studi appropriati, il loro uso può rappresentare una potenziale opzione aggiuntiva per trattare i pazienti con grave avvelenamento da amanitina. MARS è un metodo dialitico modificato che imita le caratteristiche biologiche della membrana dell’epatocita trasferendo i metaboliti tossici legati alle proteine e solubili in acqua dal flusso sanguigno in un compartimento dialisato attraverso una membrana speciale. Il metodo ha dimostrato di essere efficiente nel migliorare la funzione epatica rimuovendo continuamente le sostanze legate alle proteine. Tuttavia, è generalmente accettato che il trattamento di decontaminazione extracorporea è utile solo se iniziato molto presto, subito dopo la comparsa dei sintomi gastrointestinali.
4.3.2. Chemioterapie
Secondo i dati retrospettivi, la maggior parte degli autori indica che la silibinina e la N-acetilcisteina (NAC) possono essere efficaci nella gestione dei pazienti con avvelenamento da Amanita phalloides. Molti altri farmaci sono stati utilizzati in passato per l’avvelenamento da amatossina: antibiotici, antiossidanti, acidi tiottici, ormoni e steroidi: tutti sono stati abbandonati.
La silibina, un derivato solubile in acqua della silimarina, compete con le amatossine per il trasporto transmembrana e inibisce la penetrazione dell’amanitina negli epatociti, avendo così effetto epatoprotettivo diretto. Inoltre, la silibinina sembra influenzare anche l’assorbimento secondario nel fegato mediato da un ricircolo enteroepatico.
La somministrazione di silibinina è raccomandata se il paziente è visto entro 48 ore dall’ingestione. Le dosi sono 20-50 mg/kg/giorno per via endovenosa e il trattamento deve essere continuato per 48-96 ore. Le capsule di silimarina possono anche essere somministrate in dosi da 1,4 a 4,2 g/d per via orale.
La penicillina G sembra avere un meccanismo d’azione simile, dislocando l’amanitina dal legame alle proteine plasmatiche e promuovendo così la sua escrezione e impedendo il suo assorbimento epatico. La penicillina G viene utilizzata in somministrazione endovenosa continua di alte dosi di Na/K penicillina G (1.000.000 UI/kg per il primo giorno, poi 500.000 UI/kg per i due giorni successivi) . Anche se il trattamento combinato con silibinina e penicillina è stato suggerito, non ci sono dati clinici a sostegno che questo approccio sia superiore alla monoterapia con silibinina.
I dati che suggeriscono l’epatoprotezione da parte degli antiossidanti supportano l’uso di spazzini dei radicali liberi, come la N-acetilcisteina (NAC), nella gestione dell’intossicazione da amatossina. La NAC è utilizzata in molti centri in pazienti con ALF non indotta da paracetamolo e la sua somministrazione è stata proposta anche nei casi di avvelenamento da amatossina, anche se i dati sono piuttosto limitati. La N-acetilcisteina viene solitamente somministrata per via endovenosa in destrosio al 5%, ma può essere utilizzata anche la soluzione salina allo 0,9%. Il dosaggio suggerito è 150 mg/kg su 15 minuti per via endovenosa, seguito da 50 mg/kg su 4 ore per via endovenosa, seguito da 100 mg/kg su 16 ore per via endovenosa. L’infusione della dose iniziale su 30-60 minuti (piuttosto che su 15 minuti) può ridurre l’incidenza delle reazioni anafilattoidi.
4.4. Trapianto di fegato e indicatori prognostici
L’avvelenamento da ematossina può progredire in ALF e infine in morte, se il trapianto di fegato (LT) non viene eseguito. Sulla base dei dati disponibili, il tasso di mortalità dopo avvelenamento da Amanita phalloides varia dal 10 al 20% . I pazienti con lesioni epatiche gravi devono essere ricoverati in un’unità di terapia intensiva collegata a un centro di trapianto di fegato.
Sono state sviluppate due opzioni chirurgiche, il trapianto epatico ortotopico (OLT) e il trapianto epatico parziale ausiliario (APOLT). L’OLT è una procedura consolidata che richiede una lunga immunosoppressione per prevenire il rigetto dell’innesto. Poiché alcuni pazienti con epatectomia parziale e supporto temporaneo possono avere un recupero morfologico e funzionale completo del proprio fegato, l’APOLT può rappresentare un approccio alternativo. Nell’APOLT, solo una parte del fegato nativo viene rimossa e il resto viene lasciato in situ; il trapianto fornisce un’assistenza temporanea fino a quando il fegato nativo si riprende e l’immunosoppressione può essere ritirata.
Il dilemma principale nei pazienti con ALF è trovare il momento giusto per il trapianto. Se la procedura chirurgica viene eseguita troppo presto, il paziente avrebbe potuto sopravvivere senza compromettere la qualità della vita. Se la ricerca di un trapianto di fegato inizia troppo tardi, il paziente potrebbe morire prima che sia disponibile un organo donatore adatto. Sono stati proposti diversi set di criteri per decidere il timing del trapianto di fegato nei pazienti con ALF, anche se non sono universalmente accettati (Tabella 2). Poiché il numero di pazienti con avvelenamento da amatossina valutati per la LT è piuttosto ridotto, gli indicatori prognostici non sono chiaramente definiti in questa specifica condizione.
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I criteri più utilizzati per la LT urgente nei pazienti con ALF sono quelli del King’s College Hospital descritti da O’Grady et al. che includono diversi parametri per la ALF indotta da paracetamolo e non paracetamolo. Questi criteri si basano sul tempo di protrombina (PT), l’età, l’eziologia, il tempo trascorso tra la comparsa dell’ittero e la comparsa dell’encefalopatia e la concentrazione di bilirubina. Al contrario, i criteri di Clichy per la LT urgente si basano sul fattore V, l’età e l’encefalopatia.
Tuttavia, alcuni di questi criteri non possono essere facilmente trasferiti in pazienti con avvelenamento da amatossina. Ganzert et al. hanno analizzato retrospettivamente l’esito di una grande serie di casi di intossicazione da amatossina e hanno trovato che i predittori di morte erano l’indice di protrombina in combinazione con il livello di creatinina sierica su 3-10 giorni dopo l’ingestione. Tuttavia, anche se la presenza di encefalopatia epatica è un requisito assoluto per la diagnosi di ALF nei criteri di King e Clichy, questa manifestazione clinica non è stata adeguatamente studiata nell’articolo di Ganzert et al. a causa di “dati imprecisi nella documentazione del paziente”. Così, questi autori hanno proposto che un paziente con avvelenamento da amatossina dovrebbe essere elencato per la LT urgente indipendentemente dalla presenza di encefalopatia epatica, se l’indice di protrombina è inferiore al 25% e la creatinina sierica superiore a 106 μmol/L al terzo giorno dopo l’ingestione.
Anche Escudié et al. , in uno studio retrospettivo comprendente 27 pazienti ricoverati per avvelenamento da Amanita phalloides, hanno suggerito che l’encefalopatia non dovrebbe essere un prerequisito assoluto per decidere il trapianto di fegato. Tuttavia, indipendentemente da qualsiasi altra variabile, una diminuzione dell’indice di protrombina inferiore al 10% del normale (INR > 6) 4 giorni o più dopo l’ingestione dovrebbe portare a considerare la LT urgente. È interessante notare che questi autori hanno proposto che un intervallo tra l’ingestione di funghi tossici e l’inizio della diarrea più breve di 8 ore dovrebbe richiedere un monitoraggio particolarmente attento a causa dell’alto rischio di esito fatale.
Inoltre, i dati di Enjalbert et al. in pazienti trapiantati per avvelenamento da amatossina indicano che il fattore V era inferiore al 20% in tutti i casi tranne uno.
Infine, si deve tener conto che la maggior parte degli studi sull’efficacia dei criteri prognostici per la LT urgente nei pazienti con ALF sono stati effettuati in paesi dove l’innesto è solitamente disponibile in breve tempo. Tuttavia, il tempo di attesa sulla lista dei trapianti di emergenza, se esiste, può essere molto prolungato in altre parti del mondo, e il trapianto di fegato può non essere mai eseguito in altre. In queste situazioni, l’uso di nuove terapie (ad esempio, MARS) potrebbe essere utile così come la disponibilità di altre tecniche chirurgiche, come APOLT.