สารบัญ

分類βラクタマーゼ阻害剤．

Clavulanate Potassiumは、無水物ベースで計算して、C8H9NO5の75.5%以上、92.0%以下の当量を含む。

包装・保管 クラブラン酸カリウムは、密栓し、2℃～8℃で保存する。

表示 容器の表示には、（1）保存状態、（2）非経口グレードまたは非経口グレードを記載する。

識別
A. 本試験で得られた本試験製剤のクロマトグラムはクラブラン酸の主要ピークを示し、その保持時間は本試験で得られた標準製剤のクロマトグラムに示された保持時間と一致する
B.

pH 5.5～8.0, 1.0 per cent w/v solution (Appendix 4.11)

Water Not more than 1.5 per cent w/w (Karl Fischer Method, Appendix 4.12) Clavam-2-carboxylate potassium Not more than 0.01 per cent.

Limit of clavam-2-carboxylate potassium. 0.01％以下であること。
移動相 0.1 M リン酸二水素ナトリウムを調製し、リン酸で pH を 4.0±0.1 に調整し、0.5 μm 以上のメンブランフィルターで濾過する。 必要であれば調整する。 標準液 クラバム-2-カルボン酸カリウム RS を水に溶かし、1 ml あたり約 40 μg の既知濃度の溶液を得る。
溶解液 標準液に適量のクラブラン酸カリウムを溶かし、1 ml 中にクラブラン酸カリウム約 1 mg 及びクラバム-2-カルボン酸カリウム 30 μg を含有する溶液を調製する。
クロマトグラフィーシステム クロマトグラフィー手順は、(a)多孔質シリカ又はセラミック微粒子(3～10μm)に化学結合したオクタデシルシランを充填したステンレスカラム（30cm×4mm）（b）流速毎分 0.5ml の移動相、及び(c) 210 nm に設定した紫外線フォトメータを用いて実施できる。
クロマトグラフィーシステムの適合性を判断するため、標準溶液をクロマトグラフィーで測定し、手順の指示通りにピーク応答を記録する：対称係数は 1.5 以下、反復注入の相対標準偏差は 2.0 パーセント以下でなければならない。 クロマトグラフ 分解液、手順に従いピークの反応を記録する： クラバム-2-カルボン酸とクラブラン酸のピークの分離係数は 1.0 以上
手順 標準液と試験液を別々に等量（約 20μl）クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、主要ピークの反応を測定する。 相対保持時間はclavam-2-carboxylic acidが約0.7、clavulanic acidが約1.0である。 クラバム-2-カルボン酸カリウムの割合を計算する

メタノールとtert-ブチルアミンの制限 メタノールを0.1％w/w以下、またはtert-ブチルアミンを0.2％w/w以下とする。 標準溶液 3 M 水酸化ナトリウム 50.0 ml を入れた 100 mL のメスフラスコに、メタノール約 6 ml 及びtert-ブチルアミン 12 ml を正確に量り、3 M 水酸化ナトリウムで正確に希釈し、1 mL のメスフラスコに入れ、攪拌する。 この原液 10.0 ml を 100 ml メスフラスコに移し、3 M 水酸化ナトリウムで体積まで希釈し、混和する。 この原液10.0 mlを100 mlメスフラスコに移し、3 M水酸化ナトリウムで体積まで希釈し、混和する。 この溶液 7.0 ml を 100 ml メスフラスコに移し、3 M 水酸化ナトリウム 3.0 ml を加え、4-メチル-2-ペンタノンで体積まで希釈し、混和する。 相を分離し、透明なメチルイソブチルケトン層を標準液とする。 この溶液は 1 ml あたり約 36.6 μg のメタノールと 63.8 μg のtertbutylamine を含む。 この溶液は 5 時間以内に使用する。
試験液 正確に量ったクラブラン酸カリウム約 3 g を 100 ml メスフラスコに移し、3 M 水酸化ナトリウム 10.0 ml を加え、溶けるまで振り混ぜる。 水浴中で冷却し、4-メチル-2-ペンタノンで容量まで希釈し、フラスコを止め、時々空気を抜きながら3分間激しく振とうする。 相を分離させ、透明なメチルイソブチルケトン層をTest solutionとする。 クロマトグラフィー装置 クロマトグラフィーは、(a) ジメチルポリシロキサン油固定相を塗布したガラスカラム（30 m × 0.32 mm）を 40º に保持した後、毎分 55º で 200º に上昇させ、その温度で 4 分間保持、 (b) 注入口及び検出器を 150º に保持、 (c) キャリアガスとして窒素及び (d) フレームイオン化検出器を用いて実施され ることができる。 標準溶液をクロマトグラフィーで測定し、メタノール、tert-ブチルアミン、メチルイソブチルケトンのピーク応答を手順通りに記録し、クロマトグラフィーシステムの適性を判断する。メタノールとtert-ブチルアミンのピークが6以下、カラム効率が25,000理論段以上、メタノールピークとtert-ブチルアミンピーク間の分離係数が20以下、tert-ブチルアミンピークと4-メチル-2-ペンタノンピークの分離係数が10以下、繰り返し注入の相対標準偏差が10％以下でなければなりません。

手順 標準液と試験液を別々に等量（約1μl）クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、メタノールピークとtert-ブチルアミンピークの反応面積を測定する。
計算 クラブラン酸カリウム中のメタノールとtert-ブチルアミンの割合を算出する。
クロマトグラフ純度 高圧液体クロマトグラフィー（付録 3.
溶液 A 0.05 M リン酸二水素ナトリウム溶液を調製し、リン酸で pH を 4.0±0.1 に調整し、0.5 μm 又はそれ以上の細孔径のフィルターでろ過する。
溶液 B 等量の溶液 A とメタノールの混合物を準備する
移動相 A と溶液 B の混合物をクロマトグラフィーシステムの指示通りに変動させて使用する。
標準液 A 液にクラブラン酸リチウム RS を 0.1 mg/ml 含む既知濃度の溶液を調製する。
検液 A 液にクラブラン酸カリウムを 10.0 mg/ml 含む溶液を調製する。
溶解液 クラブラン酸リチウム RS 及びアモキシシリンをそれぞれ 1 ml あたり 0.1 mg 含む A 液の溶液を調製する。6mm）に、多孔質シリカまたはセラミック微粒子（3〜10μm）に化学結合したオクタデシルシランを充填し、約40℃の一定温度に維持し、（b）移動相を約1ml／分の流速で、（c）230nmに設定した紫外光度計を用いる。
システムは、溶液Aと溶液Bの可変混合物からなる移動相を提供するようにプログラムされている。システムは100％の溶液Aで15分間平衡化され、試験溶液の注入後4分間その組成で保持され、その後溶液Bの割合が11分間で0から50％まで線形に増加される。 その組成で3分間保持した後、100％A液に変えて6分間保持する。 クロマトグラフィーシステムの適合性を決定するために、分離液をクロマトグラフィーし、手順の指示通りにピーク応答を記録する：相対保持時間はアモキシシリンで約2.5、クラブラン酸で1.0；クラブラン酸ピークに対する対称因子は2.0以下；クラブラン酸ピークから決定したカラム効率は2000理論プレート以下；及びクラブラン酸ピークとアモキシシリンピークの分離因子は13以下となるようにする。 標準溶液をクロマトグラフで測定し、手順と同じようにピーク応答を記録する。標準溶液と試験溶液を別々に等量（約20μl）クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、ピーク応答を測定する。
計算式

10(237.)で求めたクラブラン酸カリウム中の各不純物の割合をクラブラン酸カリウム換算で算出する。3/205.1)(C)(ri/rS),

ただし、237.3はクラブラン酸カリウムの分子量、205.1はクラブラン酸リチウムの分子量；Cは標準溶液中のクラブラン酸カリウムRSの濃度（mg/ml）；riは試験溶液から得られたクロマトグラム中の個々の不純物ピークのピーク応答；rSは標準溶液から得られたクロマトグラム中のクラブラン酸のピーク応答である。 不純物ピークの総和は 2%以下である。

測定法 「高圧液体クロマトグラフィー」(付記 3.5)に従って測定する。
pH 4.4 リン酸ナトリウム緩衝液 7.5mmolを溶解し、1.2mmolを加える。移動相 pH 4.4 リン酸ナトリウム緩衝液 95 に対し、メタノール 5 容量を加え、よく混和する。 9120＞標準溶液 クラブラン酸リチウム RS を正確に量って水に溶かし、250 μg/ml の濃度で調製する。クロマトグラフィーシステム クロマトグラフィー手順は、(a)多孔性シリカ又はセラミック微粒子(3～10μm)に化学結合したオクタデシルシランを充填したステンレスカラム(30cm × 4mm)、(b) 約2ml/分の流量の移動相、(c) 220 nmに設定した紫外線フォトメータを用いて実施されることができる。
クロマトグラフィーシステムの適合性を決定するために、クロマトグラフ 分解液、および手順の指示通りにピーク応答を記録する：アモキシシリンとクラブラン酸のピーク間の分離係数は3.5以上、相対保持時間はクラブラン酸で約0.5、アモキシシリンで1.0である。 クロマトグラフ 標準試料を調製し、「手順」の指示に従ってピーク反応を記録する： クラブラン酸ピークの対称係数は 1.5 以下で、反復注入の相対標準偏差は 2.0 パーセント以下である。
手順 標準製剤と測定製剤を別々に等量（約20μl）クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、主要ピークの応答を測定する。
計算 クラブラン酸リチウム RS中のC8H9NO5含量の申告値から、採取したクラブラントカリウム中のC8H9NO5含量を計算する

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