アノイキス

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接着受容体は、ECMに物理的に接着するだけでなく、多くのアダプタータンパク質やキナーゼを含む接着依存性のシグナル伝達足場を作る5、6したがって、インテグリンは成長因子受容体（GFR）と類似の働きをし、実際に多くの同じ下流経路を活性化する。 インテグリンはまた、GFRと直接クロストークし、細胞が正しいECMに接着しているときにのみ、可溶性サイトカインに最適に反応することを可能にする

特定のタイプのECMに対する特異性は、細胞上に発現するインテグリンの範囲を通して生じる。 乳腺上皮細胞は、インテグリンα6β1を通じてラミニンが豊富な基底膜に接着している。 乳管と肺胞の下にある間質にはコラーゲンIがあり、乳腺細胞上のα2β1によって認識される。 しかし、コラーゲン結合インテグリンを発現しているものの、乳腺細胞の生存をサポートすることはなく、最終的にはアポトーシスを起こす。7、8 メラノサイトも同様に、インテグリン/ECM相互作用によって正しい組織区画に維持される。 真皮はコラーゲンに富んでいますが、メラノサイトはMECと違って適切なインテグリンを発現しないため、メラノサイトの接着と生存をサポートすることができません。 9 ブロッキング抗体を用いてαvβ3の機能を阻害すると、メラノーマ細胞のアポトーシスが誘発される

では、インテグリンを介した接着はどのようにして細胞の生存を維持しているのだろうか。 インテグリンを介した接着は、成長因子を介した生存、DNA損傷応答、死の受容体を介したアポトーシスと同じシグナル伝達経路を、程度は異なるものの、すべて制御しています。 どの経路がアノイキを制御するかは細胞の種類によって異なり、異なるインテグリンが異なるシグナル伝達カスケードを活性化する（図1）。 例えば、インテグリンは、PI3キナーゼシグナル、古典的なERK経路、そしてc-Jun N-ターミナルキナーゼ（Jnk）のようなストレス活性化MAPキナーゼを活性化することができる5。 いくつかのインテグリン（α1β1、α5β1およびαvβ3）は、カベオリン1との相互作用を介してsrcファミリーキナーゼFynおよびYesをリクルートし、次にShc、Grb2およびSos10をリクルートすることによって古典的ERK経路を活性化できる（図1a）。 多くのインテグリンは、接着に応答して活性化される非受容体チロシンキナーゼであるpp125FAK (focal adhesion kinase) をリクルートする11 (図1b)。 Pp125FAKは、Src、PI3-kinase、paxillin、p130CASなどの様々なシグナル分子やアダプター分子と相互作用し、移動、増殖、アポトーシスを制御する多くのシグナル経路に関連している。 インテグリンリンキングキナーゼもまた接着部位に動員され、生存シグナルに関与している。 4868>

Figure 1
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Schematic illustration of just some of the molecular connections from adhesion complexes (focal adhesions) that are implicated in survival signalling.アノーキス信号の多様性を示すいくつかの事例を強調表示する。 接着複合体の構築は、インテグリンとその下のECMとの間の相互作用だけでなく、細胞骨格との接続にも依存している。 従って、インテグリンのシグナル伝達の活性化は、単純な受容体とリガンドの相互作用よりも複雑である。 詳細は本文および参考文献を参照。 (a）ある種のインテグリンのα-サブユニットは、カベオリンとの相互作用を通して、SrcファミリーキナーゼFynとYesをリクルートし、古典的なERK経路を活性化することが可能である。 (b）ほとんどのインテグリンβ-サブユニットは、タリンのようなタンパク質との相互作用を通してFAKをリクルートする。 タリン、ビンキュリン、その他の接着斑タンパク質は、インテグリンとアクチン細胞骨格の間のリンカーとして、またFAKやパキシリンのようなシグナル伝達分子の足場として作用している。 (c) 接着とGFRシグナルは密接に関連しており、その制御は様々なレベルで行われる可能性がある。 ECMへの接着は、GF受容体の発現を制御し、それらが活性化されるかどうか、あるいは古典的なERKおよびPI3キナーゼ経路のような下流エフェクターと相互作用できるかどうかを決定することができる

Pp125FAK は、多くの細胞型においてアノイキスの抑制に必要とされており、それは支配的陰性型の発現、抗FAK抗体のマイクロインジェクション、細胞死を抑制する支配的活性型の使用などを通じて示されている14.5。 FAKは、PI3キナーゼシグナル、MAPキナーゼシグナル、低分子GTPase、Srcファミリーなどのチロシンキナーゼを制御し、これらのすべてが細胞の生存に影響を与えることができます11 MDCK細胞では、ECMからの剥離によりJnkを活性化し、アポトーシスプロ信号を提供します17 しかし、同じくMDCK細胞を用いた別の研究では、Jnkとアノイキスとの間に相関関係は認められませんでした18 。その代わりに、乳腺上皮細胞で見られたのと同様に、アノイキスを抑制するには接着したMDCK細胞におけるPI3キナーゼの活性化が必要であった14。 初代線維芽細胞を用いた研究では、接着細胞における Jnk の pp125FAK 活性化が、アノイキスを抑制するのに必要であることが分 かりました19 。 FAK や接着がない場合、p53 は phospholipase A2 と protein kinase Cγ を介して活性化される。 アノイキスはBcl-2の過剰発現またはp53のドミナントネガティブフォームのいずれかによって阻害され、このp53依存のメカニズムは依然としてミトコンドリア過敏化を必要とすることが示された。 同じ研究において、成長因子は強いPI3キナーゼ依存性の生存シグナルを与え、線維芽細胞はpp125FAKの阻害にもはや感受性がなかった。

正しいECMへの接着だけでは生存シグナルを与えるには十分ではない。 細胞の広がりや形状は表現型に深く影響し、接着シグナルのこれらの側面における細胞骨格の役割は非常に重要である。 同様に、乳腺上皮細胞は、アポトーシスを抑制するために特定の3次元的配置を必要とする23。 24 細胞の形状は、細胞骨格と、細胞／ECMおよび細胞／細胞接合部におけるインテグリンとの結合によって制御されている。 これらの機械的な力の変化は、細胞接着に関連する細胞のシグナル伝達経路を変化させ、その結果生存に影響を与えることができる。27、28、29

インテグリンとGFR間のクロストークを考えるとき、さらなる複雑さが生じる。 30 Pp125FAKシグナルはGFRのERK活性化およびG1-M遷移を制御する能力に直接影響を与える可能性がある。 したがって、このクロストークがアノイキに影響を与えることは、驚くべきことではありません（図1c）。 初代オリゴデンドロサイトでは、インテグリンがGFRとクロストークして、成長因子が制限された条件下でも、標的依存的に生存できる。31 ニューレグリンが生理的レベルの場合、新しく形成されたオリゴデンドロサイトが、α6β1を介して軸索上のラミニンに接着することが、生存信号を完全に活性化するのに必要であることが明らかになった。 ラミニン/α6β1相互作用により、ニューレグリンが強いERK依存性の生存シグナルを活性化することができた。 上皮細胞もまた、インテグリンGFRのクロストークを通じてアノイキスの制御を示す。 上皮細胞は、生存のために成長因子と接着の両方に依存しており、どちらかが欠けるとアポトーシスに至る。 しかし、それらは必ずしも明確なシグナルを介して働いているわけではない。 IGF-1受容体の活性化は、PI3キナーゼ依存性の経路でアポトーシスを抑制する33。 コラーゲン上で増殖した初代MECは、IGF-1に応答して効率的にPI3-キナーゼを活性化せず、アポトーシスを起こす。 ヒトMEC株MCF10Aは、上皮成長因子（EGF）受容体（EGFR）シグナリングの必要性を示しているが、この場合、古典的なERK経路を通じて機能しているようだ34。接着がない場合、MCF10A細胞は急速にEGFRの細胞表面発現を失って、Bcl2タンパク質Bimの発現上昇を引き起こした。 乳房腫瘍細胞株では、この剥離による EGFR のダウンレギュレーションは見られず、MCF10A 細胞で EGFR を過剰発現させると、アノイキが抑制された。 興味深いことに、異なるMEC株では、インテグリンとGFRがどのようにリンクしてアノイキを制御しているかに違いが見られる35。このように、アポトーシス制御におけるインテグリンと成長因子の境界は曖昧なようである

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