勝利から3週間以内に新ローマの設立儀式が行われ、330年5月11日に大幅に拡張された都市が正式に発足した。 これは歴史的に大きな意味を持つ行為であった。 コンスタンチノープルは、世界の首都のひとつとなり、帝国と宗教の力の源泉、広大な富と美しさを持つ都市、そして西欧世界の主要都市となったのである。 イタリアの海洋国家が台頭するまでは、商業の第一都市であり、11世紀半ばまでヨーロッパで最も強力で権威ある大国の首府であった。
コンスタンティノスの首都選択は、古代ギリシャとローマの世界に大きな影響を与えた。
コンスタンティヌスの首都の選定は、古代ギリシア・ローマ世界に大きな影響を与えた。それは、ローマ帝国の権力の中心を東に移動させ、ギリシアの持続的な統一を初めて達成したのである。 文化的には、コンスタンティノープルは東洋と西洋の習慣、芸術、建築を融合させることに成功した。 宗教はキリスト教、組織はローマ帝国、言語と見解はギリシャ語であった。 宗教はキリスト教、組織はローマ、言語や考え方はギリシアであり、王の神権、信仰の擁護者である支配者、つまり王自身を神とする概念もそこで発展した。 コンスタンティヌスの金ソリダスはその価値を保ち、1000年以上にわたって貨幣の基準として使われた。 数世紀を経て（キリスト教帝国は1130年続いた）、帝国の所在地であるコンスタンチノープルは、帝国そのものと同じくらい重要な存在となったが、結局、領土は事実上縮小したが、首都は存続した。
コンスタンティノープルの新しい城壁はビザンティウムの面積を3倍に広げ、セプティミウス・セウェルスが建設したヒッポドロームなどの皇帝の建物、巨大な宮殿、立法府、堂々としたいくつかの教会、ライバル都市から持ち出した多数の彫像で飾られた街路などが含まれるようになった。 この首都の他の魅力に加え、古い城壁の向こうの空き地を埋める入植者たちには、無料のパンと市民権が与えられた。 さらに、キリスト教徒に対する歓迎、他の信仰に対する寛容、ユダヤ人に対する博愛があった。
コンスタンティノープルはまた教会の中心地でもあった。 381年、ローマの司教に次ぐ総主教の所在地となった。コンスタンティノープルの総主教は、現在でも正教会の名目上の首長である。 コンスタンティンは、最初のエキュメニカルカウンシルを発足させた。最初の6つは、コンスタンティノープルまたはその近くで開催された。 5世紀と6世紀には、皇帝たちは単性生物を王国に留めておくための手段を考案することに従事していた。 8世紀と9世紀には、コンスタンティノープルはイコン派とイコン擁護派の戦いの中心地であった。 イコノクラストとイコン擁護派の戦いは、第7回エキュメニカル会議で決着がついたが、それまでには多くの血が流され、無数の芸術作品が破壊された。 その後、東方教会と西方教会はさらに対立し、ローマとコンスタンチノープルの間で何世紀にもわたって教義上の不一致が続いた後、11世紀には分裂が起こった。 ローマ教皇は1204年にコンスタンティノープルの略奪を承認したが、その後、略奪を断罪した。 4世紀末には、コンスタンティノープルの城壁は、裕福で人口の多いメトロポリスにとってあまりに窮屈なものとなっていました。 聖ヨハネ・クリュソストムは、この世紀の終わりに、多くの貴族が10〜20の家を持ち、1〜2000人の奴隷を所有していたと述べています。
内部からの人口圧力と外部からの蛮族の脅威は、半島の奥まったところに城壁を築くことを促した。 5世紀初頭、テオドシウス2世の時代に築かれたこの新しい城壁が、今日残っている城壁です。
中世のコンスタンティノープルは、ユスティニアヌス1世の時代（527-565）に全盛期を迎えました。 この治世の初め、人口は約50万人だったと推定されている。 532年、ヒッポドローム派の反乱であるニカの反乱を鎮圧する過程で、街の大部分が焼失し、多くの住民が殺された。
542年、住民の5人に3人が死亡したといわれるペストに襲われ、コンスタンティノープルの衰退はこの大惨事から始まったとされる。 首都だけでなく、帝国全体が低迷し、ゆっくりとした回復が見られたのは9世紀になってからであった。 この間、ペルシア人とアヴァール人（626年）、アラブ人（674年から678年、717年から718年）、ブルガール人（813年と913年）、ロシア人（860年、941年、1043年）、トルコ系放浪民ペシェネグ人（1090年から91年）などが頻繁に街を包囲している。
1082年、ヴェネチア人は都市そのものに宿舎を与えられ（金閣湾の対岸のガラタに外国商人用の宿舎が以前からあった）、特別な貿易特権を与えられた。 その後、ピサ人、アマルフィタン人、ジェノヴァ人などが加わりました。 これらのイタリア人グループは、やがて街の外国貿易を支配するようになり、その独占はイタリア人の虐殺によって破られた。
1203年、第4回十字軍の軍隊は、聖地での目的から外れて、表向きはビザンチンの正当な皇帝イサクIIを回復するためにコンスタンティノープルの前に姿を現しました。 都市は陥落したが、1年間は自国の統治下にあった。 しかし、1204年4月13日、十字軍はこの都市に侵入し、略奪を開始した。 大虐殺の後、略奪は何年も続いた。 十字軍の騎士たちは、自分たちの一人であるフランドル家のバルドウィンを皇帝に任命し、十字軍の主唱者であるベネチア人が教会を支配下に置いた。 ビザンツ帝国はボスポラス海峡を挟んでニカイア（現在のイズニック）とエピルス（現在のギリシャ北西部）に拠点を構え、ラテンアメリカ人が残りの領土を分割統治した。 ラテン語による支配の時代（1204年から1261年）は、コンスタンティノープルの歴史の中で最も悲惨な時代であった。 ブロンズ像さえも溶かされてコインにされ、価値のあるものはすべて持ち去られた。
1261年、ニカイアのギリシャ皇帝ミカエル8世（パレオロゴス）によって、コンスタンティノープルは奪回されました。 その後2世紀にわたり、縮小したビザンチン帝国は、西側からの脅威と小アジアのオスマン・トルコの台頭により、不安定な生活を余儀なくされた。 13世紀末から14世紀初頭にかけて、いくつかの建設が行われたが、それ以後は廃墟と荒れ果てた土地ばかりで、ビザンティン帝国の支配者ミカエル8世がジェノヴァ人に与えた金閣湾の向こう側のガラタの繁栄と対照的であった。 14世紀半ば、トルコ人がヨーロッパに侵入したとき、コンスタンティノープルの運命は決まった。 しかし、1402年にティムール（タメルラン）がトルコ軍を破り、必然的な結末を迎えた。1422年、オスマン帝国のスルタン、ムラード2世がコンスタンティノープルを包囲した。 この試みは失敗に終わったが、30年後に再び繰り返されることになる。 1452年、オスマン帝国のメフメト2世は、ボスポラス海峡の最も狭い場所に強力な要塞を建設し、封鎖を進めた。この要塞はルメリヒサルと呼ばれ、現在でも海峡の主要なランドマークの一つになっている。 1453年4月、この都市の包囲が始まった。 トルコ軍は圧倒的な数の優位だけでなく、古代の城壁を突破する大砲も持っていた。 金閣湾は鎖で守られていたが、スルタンはボスポラス海峡から陸路で艦隊を金閣湾に運び込むことに成功した。 5月29日、最後の攻撃が行われ、ジェノヴァ人の助けを借りた住民の必死の抵抗にもかかわらず、都市は陥落した。 ビザンチン帝国最後の皇帝コンスタンティヌス11世（パレオロゴス）は、戦死した。 3日間、都市は略奪と虐殺にさらされたが、その後、スルタンによって秩序が回復された
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