はじめに
クッシング病は、ほとんどの場合、微小腺腫（1cm未満）が原因で、その結果、病的状態や死亡率は、主に副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）分泌の上昇とそれによるコルチゾール過剰分泌に関連しています。 しかし、最大で25％の症例で長期的な再発が起こる可能性があります2
手術が失敗または再発した場合、再手術とは別に、第2の選択肢として放射線療法が行われます。 この治療法は即効性はありませんが、その後3年から5年の間に50-60%の症例でコルチゾールレベルの正常化が達成されます。 デメリットとしては、下垂体機能低下が頻繁に起こること、脳血管や神経認知の変化、二次脳腫瘍を誘発する可能性など、まだ明確には確立されていないリスクがあることです1。
両側副腎摘出術は、コルチゾール過剰分泌の即時制御を達成するが、永久補充療法を必要とし、ネルソン症候群を誘発する可能性があるため考慮されることもある。
様々な状況で高コルチゾール症を制御するための内科的治療が必要となる。
年齢および/または重大な合併症により手術が禁忌の場合。
手術が失敗または再発した場合
放射線療法の効果を待つ間に高コルチゾールをコントロールする場合 –
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さまざまな薬物治療がありますが、作用部位により、副腎に作用してステロイド生成を抑制する薬、下垂体腫瘍に直接作用する薬、グルココルチコイド受容体を阻害する薬の3群に分類されます。
このレビューでは、これらの治療法、特に腫瘍に直接作用する薬物について最近報告されたデータを強調し、本誌ですでにレビューされているより伝統的な治療法については簡単に触れるにとどめる3。
副腎合成抑制作用のある薬物
コルチゾール分泌を抑制する薬物の使用経験が最も豊富であった。 ケトコナゾールは抗真菌薬で、高用量で11-β-水酸化酵素、17-水酸化酵素、18-水酸化酵素などの酵素を阻害し、副腎ステロイドの産生を減少させる。 複数の研究により、クッシング病の治療におけるケトコナゾールの価値が示されている。4-6 200-400mgを1日2、3回投与することにより、血漿および尿中の遊離コルチゾールレベルの急速かつ持続的な正常化が70％の症例で達成される。 最も一般的な副作用は、胃腸の不快感、そう痒症、および肝機能の変化です。 5～10％の症例で一過性のトランスアミナーゼ上昇が認められますが、薬剤の中止または投与量の減少により、あるいは治療の継続にもかかわらず消失します。 もうひとつの肝障害は、いわゆる症候性肝障害で、15,000人に1人の割合で発生します。 いずれにせよ、ケトコナゾールによる治療では、肝機能のモニタリングが必要です。 その他のあまり一般的でない副作用としては、女性化乳房や性腺機能低下症がありますが、これらは治療の中止や調整により可逆的です。 3,7
Metyrapone
Metyrapone は、11-β-水酸化酵素を阻害し、コルチゾール合成の最終段階を阻害する。 短期間で75％、長期投与で18％と、その効果はさまざまである。 メチラポンの副作用は、めまい、浮腫、低カリウム血症、悪心などであるが、副腎のアンドロゲン濃度の上昇による多毛症やニキビが最も大きな作用である。 従って、長期的には有効性が低下し、多毛症を抑制するために他の薬剤を使用する必要があるため、metyraponeは長期的な治療にはあまり意味のない代替薬となります。 一方、短期的な治療には有用であることが示されています3,6,8。-10
LCI699
メチラポンと同様に、LC1699はコルチゾール合成の最終段階を触媒する酵素である11-β-水酸化酵素（CYP11B1）の強力な阻害剤です。
クッシング病で尿中遊離コルチゾール値が基準上限の1.5倍以上の11人の患者の予備試験のデータが最近報告されました11。 治療は1日2回2mgから開始し、尿中コルチゾール値を正常化するために1日2回5、10、20、50mgと徐々に増量された。 治療期間は10週間でした。
試験を完了した9人の患者のうち、8人は尿中コルチゾール値が正常になり、1日2回の平均投与量は5から10mgの範囲であることが必要とされました。 主な副作用は、疲労（5例）、悪心（4例）、頭痛（3例）、中等度低カリウム血症（4例）でした。
ミトタンの作用には、P450c11およびP450scc酵素を阻害する副腎皮質ホルモン分解作用だけでなく、ミトコンドリア破壊および副腎細胞の壊死も含まれます。 そのため、主に副腎癌の患者さんに使用されます。 クッシング病では、就寝時0.5gから開始し、週1回0.5gずつ食事とともに増量し、最終的には1日2～3gの投与量とする。 作用開始は3～5ヶ月と緩やかである。 ミトタンの循環血中濃度をモニターし、毒性を発現させることなく治療用量が達成されるかどうかを確認する必要がある。 治療期間は6ヶ月から9ヶ月である。 コルチゾールの減少開始時期を予測することはできないので、治療はプレドニゾン5mgと併用する必要がある。 グルココルチコイド治療は、ミトタン中止後も数週間から数ヶ月間継続する必要があります。 80％の患者が治療に反応するが、薬剤中止後の長期再発は最大で60％に及ぶ。 このため、またネルソン症候群を発症する可能性があるため、クッシング症候群では下垂体放射線療法を前治療または併用中の患者にはミトタンを使用すること。 副作用は、主に消化器系と神経系が多い。 このことは、複雑な薬物管理を必要とすることと相まって、ミトタンの使用に重大な制限を課している3,9,10
エトミデート
エトミダートは、短時間作用型麻酔薬として静脈内投与で使用されているイミダゾール誘導体である。 11-β-水酸化酵素の強力な阻害剤であり、血漿コルチゾール値を急速に低下させるために、一部の重症例に使用されている。3,10,12
併用療法
ケトコナゾールとメチラポンの併用は、いずれかの薬剤だけでは血漿コルチゾール値の正常化が達成されなかった場合に標準的に行われている方法である。 一方、併用による相加・相乗効果により、より低用量で同じ結果が得られるため、潜在的な副作用を最小限に抑えることができる。
ACTH依存性クッシング症候群が進行した患者（クッシング病4名、異所性7名）におけるミトタン・メチラポン・ケトコナゾールの併用成績は最近報告されている13。 治療開始24-48時間後に尿中遊離コルチゾールの急速な減少を伴う有意な臨床的改善が認められ、この効果は経過観察中も維持された。 7 例ではケトコナゾールとメチラポンを 3.5 ヵ月で中止し，ミトタン単独で尿中遊離コルチゾール値のコントロールを継続した． 5 名に手術が行われ，術後寛解が得られた． うち 4 例はミトタン中止後に副腎機能が回復した． 主な副作用は，胃腸障害，低カリウム血症，LDL-C と GGT の著しい上昇などであった． 肝毒性により1名の患者でケトコナゾールの投与が中止された． ACTH依存性クッシング症候群において、重症度により即時的な病因治療が不可能な場合、ミトタン、メチラポン、ケトコナゾールの併用療法は、両側副腎摘出術に代わる有効な治療法となり得るだろう。 パシレオチド
ACTHを分泌する下垂体腺腫はソマトスタチン受容体、主にサブタイプ5受容体を発現するが、サブタイプ1および2受容体も発現する。
現在利用できるソマトスタチン類似物質、オクトレオチドとランレオチドはサブタイプsst2に対して高い親和性とサブタイプ5に対してわずかな親和性を示している。 パシレオチドは、サブタイプsst1、2、5に対して高い親和性を示し、マルチレセプター作用を有する新しいソマトスタチンアナログとして研究されています。 パシレオチドはオクトレオチドに比べ、sst5、1、3受容体に対してそれぞれ40、30、5倍、sst2に対して2倍高い親和性を有しています16。この親和性の違いにより、sst2以外のソマトスタチン受容体サブタイプを発現する細胞では、パシレオチドはオクトレオタイドに比べて高いホルモン分泌抑制効果が期待されます。
ソマトスタチンアナログのin vitro前臨床試験
ラット大脳皮質細胞の培養において、ネイティブソマトスタチンを投与してもACTH分泌を減少させることはできない。 しかし、グルココルチコイドを含まない培地で培養すると、分泌の低下が起こる。 このように、グルココルチコイドの存在は、ソマトスタチン結合部位のダウンレギュレーションを通じて、ACTH分泌に対するソマトスタチンの抑制効果を減少させるようである17
ACTH分泌下垂体腺腫とマウス大脳皮質腫瘍細胞株（atT-20）に対する試験管内の研究では、パシレオチドが基礎およびCRH刺激ACTH放出の両方を抑制すること、この効果にはデキサメタゾン前処理が影響を受けないことが示された。 一方、オクトレオチドの阻害効果は、より低いことに加え、デキサメタゾンを前投与するとほぼ完全に阻害された18。 また、sst5はグルココルチコイドによるダウンレギュレーションに対してより抵抗性があることが示唆された
。 このことは、ACTH放出の抑制、ひいてはsst5を介したコルチゾールの抑制がsst2の発現を回復させ、その結果、パシレオチドの効果がより大きくなることも示唆している19。
ヒトACTH分泌下垂体腺腫における研究では、パシレオチドは分泌だけでなく増殖にも効果があることが示唆されているが、先端巨大症のような一部の腺腫では、これらの効果は分離されているかもしれない20
臨床効果試験
オクトレオチドとランレオチドの臨床研究で、その効果がないことが示されている。 しかし、いくつかの研究では、オクトレオチドがネルソン症候群のACTH分泌を減少させる可能性があることが判明している。 これは、グルココルチコイドによるsst2のダウンレギュレーションがないためと考えられる。10
最近、パシレオチドの第3相多施設共同試験の結果が報告された21。 尿中遊離コルチゾール値が正常上限値の1.5倍以上あるクッシング病患者で、手術が不可能で、過去10年間に放射線療法を受けておらず、視交叉圧迫によるキャンピメトリック変化、症候性胆石症、グリコシル化ヘモグロビン値が8％以上でない患者が、この試験に選ばれた。 合計162名の患者が無作為化された。 そのうち、82名の患者には600μgを、80名の患者には900μgを1日2回皮下投与するように割り付けられた。 3ヵ月目に，尿中遊離コルチゾール値が正常上限の2倍を超えず，基礎値を超えない患者には同用量を継続投与し，それ以外の患者には300μg 1日2回を追加増量した。 この治療は6ヶ月目まで続けられた。 6ヶ月目から12ヶ月目までは、尿中遊離コルチゾール値が基準値上限を超えた場合、1日2回1200μgまで増量できる非盲検期とした
約20％の患者（600μg群82例中12例、900μg群80例中21例）で尿中遊離コルチゾール値が正常化しました。 正常化は，基礎値が正常上限の5倍を超えない患者で最もよく達成された。 尿中遊離コルチゾールの平均減少量は2ヵ月目に約50％であり、両群とも安定した値を維持した。 また、血清および唾液中コルチゾールレベル、ACTHレベルも全体的に低下した。 臨床効果としては、体重や血圧の減少22 、QOLテストの改善23 がみられた。
安全性・忍容性
本試験において、消化器系の副作用（下痢58%、悪心52%、腹痛24%）および胆石症（30%）の発生率は、他のソマトスタチンアナログと同様でした。
しかし、コルチゾール分泌が低下したにもかかわらず、高血糖の発生または悪化の頻度はより高かったとされます。 健康なボランティアを対象とした試験では、パシレオチドはインスリンとインクレチン（GLP-1とGIP）の分泌を減少させたが、インスリン感受性には影響がなかったようだ24。クッシング病を対象としたフェーズ2試験では、患者の36％に高血糖が認められた。 25
上記の第3相試験において、血糖値およびグリコシル化ヘモグロビン値は、投与開始後すぐに上昇し、その後はほぼ安定した値を維持した。 平均的な基礎ヘモグロビン値は5.8％であり、600μg投与群では7.2％、900μg投与群では7.4％に上昇した。 試験開始前に糖尿病を発症していなかった患者のうち、48％が試験終了時にグリコシル化ヘモグロビン値が6.5％以上であった。 試験開始前に抗糖尿病治療を受けていなかった129名のうち、53名（41％）が試験中に少なくとも1種類の抗糖尿病薬の投与を開始する必要があり、試験開始前に抗糖尿病薬を受けていた33名中21名（64％）が追加治療を必要としました。 ケトアシドーシスや高浸透圧状態としての脱血は起こらなかった。26
最近報告されたこの試験の24カ月延長試験では、高血糖の患者の割合に悪化や増加は見られなかった。 その結果、試験開始後数週間で、有効性や副作用を考慮し、試験を継続するか、他の薬剤を追加するかを決定することができた
ドパミンアゴニスト。 Cabergoline
ドーパミンは、カテコールアミンの一種で、神経伝達やホルモン分泌の制御など様々な生理作用を有しています。 ドーパミン受容体（DR）は、Gタンパク質共役型膜受容体のファミリーに属します。 DRには5つのサブタイプ（D1-D5）があり、D1様（D1, D5）とD2様（D2-D4）のグループに分けられる。 D1受容体は刺激作用を持ち、D2受容体は通常抑制作用を伴う。27
DRは多くの組織に分布している。 正常なヒトのコルチコトロフ細胞において、ACTH分泌がドーパミン受容体によって直接制御されているという決定的なデータはない28。しかし、ラットの下垂体中間葉が視床下部のドーパミン作動性ニューロンによって抑制的に制御されていることが知られている。 ヒトでは、中間葉は初歩的な構造であるが、いくつかの生物学的機能を有するようである。28
DR2 受容体は、ヒトの大脳皮質下垂体腺腫の最大80％に認められ、その存在はACTH分泌と良い相関を示している。 DR2が高発現しているin vitroの副腎皮質刺激腺腫では、ブロモクリプチン、カベルゴリンでそれぞれ43％、60％の急性ACTH分泌抑制率が見られた。 一方、DR2を発現していない腺腫はドパミンアゴニストに反応しなかった。30
臨床効果試験
クッシング病におけるドパミンアゴニストによる初期の研究は、ブロモクリプチンによって行われた。 カベルゴリンはD2受容体への結合能力が高く、半減期が長いため、より良い結果が得られると期待された。
クッシング病患者20人を対象にした短期試験（3か月）では、1週間に3mgを投与し、60％の患者で尿中遊離コルチゾール値の有意な減少を認め、うち40％で正常化を達成した30。 この研究の拡張版31 では、カベルゴリンを週 1～7mg の範囲で 24 カ月投与したところ、40%の症例でコルチゾール分泌の制御が維持されたことが示されている。 血圧と耐糖能の改善も、ほとんどの患者で達成された。 8人の患者に週2～3mgの用量を20～28週間投与した別のシリーズでは、尿中遊離コルチゾール値は38％の患者で正常化し、さらに38％の患者で減少した27
安全性と忍容性
カベルゴリンは、他の適応症で長年使用されてきた薬剤であり、その忍容性に関する情報は十分にある。 最も議論の多い問題は，特にパーキンソン病など高用量で使用した場合の心臓弁への長期的影響である。 10
上記の大規模シリーズでは、重篤な副作用は認められなかった。 また、薬剤の中止を必要としない一過性の無力症や不安定症も報告されている。
ソマトスタチンアナログとドパミンアゴニストとの併用
ヒトのコルチコトロフ腺腫にはDRとsst受容体が存在するため、ドパミンアゴニストとカベルゴリンやパシレオチドなどのソマトスタチンアナログとの併用療法は論理的と考えられ、将来的にはドパスタチン（BIM-23A760）などのキメラ薬剤が使用できるかもしれない
Feldersら.33 は、当初パシレオチドを単剤で投与し、尿中コルチゾール値が正常化した時点で、カベルゴリンと低用量ケトコナゾールをそれぞれ4週と8週に順次追加する80日間試験を実施した。 この方法により、90％の患者で正常化が達成された。 パシレオチド単剤療法では，17 例中 5 例（29%）で尿中遊離コルチゾールが正常化した． カベルゴリン添加により4名（24％）で正常化し、1名を除く全例で尿中コルチゾール濃度が平均48％低下した。 ケトコナゾールの追加により、さらに6人の患者（35％）で尿中コルチゾールが正常化した。
別の研究では、カベルゴリンへのケトコナゾールの追加により、尿中コルチゾールの正常化を達成した患者の割合も増加した。32
このように、相加効果や増強効果を持つ薬剤の併用は、より高い効果を達成し、投与量や副作用の減少を可能にする妥当なアプローチと思われます。
レチノイン酸
レチノイン酸は、様々な種類のがんの治療に使用されています。 その抗増殖作用とACTH阻害作用は、in vitroと実験動物の両方で実証されています。 34
PPAR-γ受容体作動薬
マウスとヒトのACTH分泌下垂体腫瘍にPPAR-γ核内受容体が確認され、PPAR-γ作動薬であるロシグリタゾン投与により、これらの腫瘍の抗増殖作用とACTH分泌作用が認められたことから、クッシング病に対するグリタゾン使用の利点が示唆された35。
少数の患者を対象とした臨床研究では、相反する結果を示すものも報告されている。 クッシング病に対するロシグリタゾンを用いた2つの研究では、一部の患者でコルチゾールとACTHの減少が見られた。 別の試験では、10人の患者に4～16mgの用量を1～8ヶ月間投与し、4人の患者に反応がみられたが、正常化したのは1人の患者のみであった37。 対照的に、5人の患者に45mgを30日間投与したロシグリタゾンの研究では、コルチゾールとACTHに改善はみられなかった38
グルココルチコイド受容体拮抗薬ミフェプリストン（RU-486）
ミフェプリストンは利用できる唯一のグルココルチコイド受容体拮抗薬である。 高コルチゾール血症の症状および徴候を速やかに改善する。 ミフェプリストンの主な欠点は、負のフィードバックを減少させることによりACTHとコルチゾールを増加させることであり、したがってこれらのパラメータはその効果を評価する上で有用ではない。 さらに、鉱質コルチコイド活性を阻害しないため、低カリウム血症の発生を促進する。
他の治療法が無効となったクッシング病において、ミフェプリストンを使用したという報告が少数ある39。-41主に他の治療法で効果がない場合や不耐性の場合、特に高コルチゾール症に続発する精神症状を持つ患者に適応される42
最近、クッシング症候群（43 ACTH分泌下垂体腺腫）患者50人に他の治療法の失敗後にミフェプリストンを24週間使用した米国の多施設研究の結果が報告されました。 この試験には、2型糖尿病／耐糖能異常（29名）または高血圧（21名）の患者さんが登録されました。 基礎血糖値とグリコシル化ヘモグロビンに改善がみられた（平均7.4から6.3まで低下）。 高血圧のグループでは、38％の患者さんで拡張期血圧の低下が認められました。 体重は全体的に有意に減少し、87％の患者さんで全体的な臨床症状の改善が認められました。 主な副作用は、疲労、吐き気、頭痛、低カリウム血症、関節痛、嘔吐、浮腫、女性では子宮内膜の肥厚であった43
結論
高コルチゾール症による高い罹患率と死亡率のため、手術で治癒しない場合に疾患をコントロールする有効な薬剤が利用できるべきである。 現在使用されている副腎ステロイド産生に作用する薬剤は有用性が高いが，効果の減退や副作用により長期間の使用には問題がある場合が多い。 現在試験中の新しい中枢作用薬は、長期間の使用を可能にする可能性があるが、まだ理想的とは言えないようである。 これらの腫瘍の生物学的および分子的特徴、そして個々の腫瘍の特徴の理解が深まれば、将来、より選択的な薬剤の開発が可能になるはずである。