クロマフィン細胞：末梢脳｜Molecular Psychiatry

クロマフィン細胞は、おそらく人体で最も興味深い細胞系を形成しています。交感神経と密接な関係にあり、神経堤の派生物の中で最も熱心に研究されているものの一つである。内分泌系と神経系の進化的なハイブリッドとして、神経生理学、調節された分泌、薬理学の基本的なメカニズムを探求するモデルとして役立ってきた。このように、副腎クロマフィン細胞は、神経細胞といくつかの基本的なメカニズムを共有していることから、末梢脳とみなすことができる。 (1)電気的および化学的性質の入力を受け取る、(2)これらの信号を解読し認識できる、(3)カテコールアミンやその他のメッセンジャーを放出するなど、精巧な反応パターンを生成する装置を備えている、などです。つまり、クロマフィン細胞は、神経細胞と同じように、高分子が合成される細胞体から大きく離れた場所で分泌物を放出する分泌細胞として見ることができ、大きく離れた部位間の迅速な情報伝達を可能にするのである。また、クロマフィン細胞を持つ副腎髄質では、カテコールアミンの放出を通じて、心臓、血管系、肺、腎臓、そして脳といった最も重要な臓器とのコミュニケーションが行われている

さらに重要なことは、簡単にアクセスできる末梢器官の中心にあるクロマフィン細胞が、長年にわたって脳の機能を知る窓として役立ってきたことだ。クロマフィン細胞は、神経化学伝達の基本的な概念を明らかにするためのモデルとして機能した。クロマフィン細胞から最初の分泌小器官が単離され、クロマフィン小胞は神経伝達物質を含む小胞のモデルとして用いられました。クロマフィン小胞は、神経伝達物質、神経ペプチド、伝達メカニズムが同じであり、外胚葉（神経堤）由来のクロマフィン細胞は、いわゆるエルスパマーの三角形（皮膚、腸、脳）の一部である6)。神経ペプチドおよびモノアミン神経伝達システムの生理学および病態生理学に関する今日の理解の多くは、クロマフィン細胞モデルシステムを用いた研究に負うところが大きい。 35年以上前にGreeneとTischler7によって開発されたラット褐色細胞腫（PC12）細胞株は、最もよく研究されている細胞の一つで、今日でも神経系を理解するための強力なモデルを提供し続けています。この細胞株や他のクロマフィンモデル系は、イオンチャネルの作動、小胞ダイナミクス、刺激-分泌カップリングなど、エキソサイトーシス機構の研究に特に有用である。パッチクランプの開発から、電気生理学的手法と電気化学的手法を組み合わせたより高度な手法（例えばパッチアンペロメトリ）に至るまで、電気生理学の方法論の進歩は、こうしたモデルシステムの利用によって大きく促進された。

in situで灌流した猫の副腎では、異なる受容刺激（アセチルコリン、ニコチン、ジメチルフェニルピペラジミウムなど）を用いて、クロマフィン細胞には2種類の神経分泌顆粒（ノルアドレナリン性顆粒とアドレナリン性顆粒）があることが明確に証明されました。ノルアドレナリン作動性クロマフィンが前駆細胞で、フェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼの働きでアドレナリン作動性クロマフィンに変化するという考え方は否定されたのだ。また、脳レベルでもD-アンフェタミンは特にノルアドレナリンの放出を増加させます。

クロマフィン細胞系は、神経発生過程の理解に加えて、神経変性過程、腫瘍形成、薬剤開発の研究において非常に重要な役割を果たしています。 1988年から2001年にかけて、＜7750＞300人のパーキンソン病患者に自家副腎移植が行われ、臨床症状がある程度改善された。しかし、移植された成体クロマフィン細胞の生存率は短期間であり、移植後 1～2 年で臨床的な改善は消失しました。

同時に、内分泌学者はクロマフィン細胞系におけるいくつかの中枢放出ホルモンおよび神経ペプチドの役割を探求してきました13。興味深いことに、末梢の副腎髄質では、ストレス調節、エネルギー恒常性、不安、疼痛に関与する脳で発生する神経ペプチドの類似したセットが発現しています14、15。これには、副腎髄質におけるコルチコトロピン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、プロオピオメラノコルチン、その他の神経ペプチドの発現が含まれる。内分泌細胞の激しいクロストーク、内分泌コミュニケーションのパラクラインおよびニューロクライン経路は、特に副腎において確立された。16 ここでもまた、複雑だがアクセスしやすい副腎の微小環境は、異なる内分泌細胞タイプとの神経構造のクロストークに関して、脳の微小環境を模倣している17。さらに、脳で発生するステロイドや神経ステロイドの作用は、クロマフィン細胞系で広く研究されています18, 19。副腎の皮質部と髄質部の間の厳密な相互作用は、古くから証明されています。実際、副腎グルココルチコイドの生合成を特異的阻害剤アミノグルテチミドで阻害すると、ネコとラットの両方で、2種類のクロマフィン細胞の間で変化することなく髄質レベルでのカテコールアミンの有意な減少が確認された。したがって、グルココルチコイドはクロマフィン細胞での直接作用と、視床下部レベルでのCRH放出の抑制を介した間接作用の二重機構により、クロマフィン系に対して寛容な役割を発揮することになる。同様に、下垂体および副腎髄質には人体で最も多くのビタミンCが存在し、クロマフィン細胞ではビタミンCの取り込みと神経伝達物質の調節の役割のメカニズムが明らかにされた23。

神経成長因子（NGF）の生体における幅広い役割は、副腎髄質で初めて発見されました24。は、副腎髄質から得た未熟なクロマフィン細胞をNGFの存在下で培養すると、交感神経ニューロンの生化学的・形態学的特性を獲得することを発見しました。

さらに、ローマの CNR (イタリア研究評議会) の細胞生物学の研究所で行われたアロエとレヴィ・モンタルチーニ26の実験では、NGFをラットの胎児に投与し、出生後3週間継続すると、副腎内のクロマフィン細胞が交感神経に分化することがin vivoで実証されています。 5196>

副腎細胞が交感神経に分化する結果、中枢髄質の容積が著しく増大し、多数の広範な分枝線維を発芽させるようになった。

過去にクロマフィン細胞系が果たした優れた役割を考えると、現在の脳研究の課題にこの系を利用しないのは間違いです。

脳の神経変性疾患に対しても再生医療の新時代を迎えました。クロマフィン細胞は、より複雑な中枢神経系（CNS）疾患と同様の方法で関係する再生のメカニズムのいくつかを探るために、再び主導権を握ることができるだろう。クロマフィン細胞株は、現在、アルツハイマー病におけるNGFの役割を探るために使われています。実際、クロマフィン顆粒からのタンパク質は、ニューロンの生存を促進します。27 これは、既知または未知の多くのニューロトロフィン因子に起因していると思われます。このように、分化した PC12 細胞から NGF を剥奪すると、アミロイドβペプチドが過剰に生成され、これはアルツハイマー病の発症に直接関与している最も毒性の高いタンパク質断片で、同時にアポトーシスによる細胞死を引き起こします28。NGF 剥奪とアミロイド生成経路の活性化の間の密接な関係は、海馬のニューロンにも拡大されています29。 NGF を奪われると、TrakA は生存促進型からアポトーシス促進型の細胞シグナル伝達系に切り替わります。 29

NGF はまた、PC12 細胞における小胞体ストレス時の細胞生存を促進します。30 さらに、PC12 細胞は、脳再生における他の多くの神経栄養および神経保護ペプチドの効果およびシグナル伝達経路の研究に広く使用されるようになりました。この中には、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド31, 32骨形成タンパク質733や脳ドパミン神経栄養因子34が含まれ、パーキンソン病などの脳の変性疾患においてドパミン作動性ニューロンを回復させる可能性があります。 BDNF 遺伝子の配列変異は、大うつ病および抗うつ薬治療の成功と関連しており35 、抗うつ薬の神経保護的役割の仲介における BDNF の役割は、クロマフィン細胞株で最近検討されました36

さらに、成人の副腎髄質における多能性神経堤由来前駆細胞の存在を示唆する証拠が増えてきました37。 39, 40, 41 クロマフィン前駆細胞は、神経幹細胞と重要な性質を共有しています。クロマフィン前駆細胞は、ニューロスフィアと同様に、培養皿への接着を阻止すると、自己複製能を有する球状に増殖し、我々はこれをクロモスフィアと命名しました。これらの細胞は、神経前駆細胞マーカーであるnestin、vimentin、musashi 1、NGF receptorに加え、Sox1、Sox10、38 Mash137、Notch経路のタンパク質を発現する（Vukicevic and colleagues, under revision）。さらに、成熟したカテコールアミン作動性ニューロン38に分化することができる（Vukicevic and colleagues, under revision）。 Notchが神経系発生における神経幹細胞維持の重要な制御因子である分化神経幹細胞と同様に42, 43、色球細胞の神経細胞分化への移行は、Notch-2、Hes (hairy and enhancer of split) 1、Hes 5、nestinなどの神経前駆マーカーの減少を伴う (Vukicevic and colleagues, under revision)。

最後に、腸クロム親水性細胞も神経堤に由来し、1930年代にVittorio Erspamerがエンテラミン44を発見した場所であることを忘れてはならない。脳内に存在する他の神経伝達物質、神経ペプチドおよび同じ伝達メカニズムが消化管クロマフィン細胞にも存在し、それらが重要な役割を担っていることを示す論文は、文献上多数存在します47。

したがって、クロマフィン細胞、脳ニューロンおよびその前駆細胞は、同様のシグナル伝達経路を共有し、再び、脳再生のための生得的経路および標的を特定するための理想的なモデルを構成している。血液脳関門があるため、全身で検査できる因子の数は限られており、脳への直接注射のような侵襲的な代替手段が必要である。硬直性は、おそらく恒常性と記憶を維持するための手段として発揮される微妙な可塑性に由来する。これとは対照的に、副腎は非常に可塑性の高い器官で、多くの肉体的、精神的ストレスに顕著に反応する。状態変化を研究する科学者にとって、副腎は優れたツールケースである。副腎では、クロマフィン細胞とその前駆細胞が炭鉱のカナリアである。肉体的、精神的な傷害は、これらの細胞の機能、特性、数を、評価や操作が容易な方法で変化させる。クロマフィン前駆細胞はCNSの同胞と多くの共通点があり、同じように培養でき（図1）、細胞骨格や転写因子など多くの共通マーカーを発現し、さらに重要なことに、多くの治療に同じように反応するのです。神経科学者にとっての研究システムとして、副腎は、血液脳関門の外側にあり、増大した反応を示す脳のモデルである。その中で、クロマフィン前駆細胞は、CNS神経幹細胞の働きを知るためのアクセス可能で測定可能な窓である。科学者たちが、ひとつの臓器にとらわれることなく、できるだけ多くの場所で新しい治療法につながる手がかりを探そうと努力している現在、クロマフィン細胞系は、より難解なCNSの対応する優れた研究仲間であるといえるでしょう。

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