ベルクロクラックル：特発性肺線維症の早期診断の鍵？

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特発性肺線維症（IPF）は、主に60～70歳の患者が発症し、特発性間質性肺炎の中で最も多く、最も重症で、生存期間中央値はわずか3年である。 IPFの発症率と死亡率は、過去10年間で劇的に上昇しています。 さらに、IPFは、その複雑かつ未解決の発症プロセス、線維化肺における薬物の不十分な拡散、臨床試験の設計の困難さなどから、治療法の開発にとって最も困難な疾患の1つとなっています … これまで、IPFの肺末期への容赦ない進行とそれに伴う死亡を防ぐことができる治療法はありませんでした。 しかし、最近になって、ピルフェニドンやトリプルチロシンキナーゼ阻害剤BIBF1120を用いた臨床試験で肺機能の低下を抑制する効果が示され、IPFの薬物療法は希望を取り戻している

こうした治療法の進歩を受けて、IPFの早期診断は医療関連の課題となった。 実際、ピルフェニドンは日本および欧州連合で承認されており、軽度から中等度のIPFに適応があります。これは、コンセンサスのない定義では、強制生命維持能力（FVC）>50%予測値および一酸化炭素に対する肺拡散能（DL,CO）>35%予測値の患者（すなわち最近のピルフェニドン第III相試験の肺機能包括基準）と一致すると考えられています。 同様に、BIBF1120は、第II相試験において、FVC>50% predおよびDL,CO>30% predの患者における肺機能低下の抑制傾向を示し、現在、第III相試験（臨床試験ID番号NCT01335464）で評価中である。 しかし、IPFを早期に診断することは、それ自体、困難なことです。 最近の研究では、最初の症状からIPFセンターへの紹介までの遅れは2.2年であり、他の希少（オーファン）肺疾患と同様であった。 このような遅延の理由としては、患者依存的な要因（例：健康問題の前兆となる症状を認めたがらない、座りがちなライフスタイルが運動時の呼吸困難を覆い隠す）、疾患依存的な要因（例：IPFの進行性の発症と緩やかな進行により、増悪が起こらない限り疾患が発見されない）、および医師依存的要因（例：一般開業医や肺専門医でさえ希少疾患に関する認識がない）等が考えられる。 三次医療機関への受診が遅れるほど、IPFの重症度とは無関係に死亡リスクが高くなることは、もはや無視できない。

では、どうすればIPFの診断を早期に行うことができるのか。

慢性的な咳や呼吸困難のある患者は、医師が肺や心臓の聴診を行うことを期待しており、それは1816年にRené Théophile Hyacinthe Laennecによって聴診器が発明されて以来、日常的に行われてきた。 ラエンネックは、著書「De l’Auscultation Médiate ou Traité du Diagnostic des Maladies des Poumons et du Cœur」で、さまざまな音、特に「クレピタンラール」（クレピテーション）の定義と特徴を明らかにしています。 正常な呼吸音と不定愁訴（通常発生しない呼吸音など）の多様性は、標準化されています。 クラックル（英国ではクレピテーション、米国ではラールと呼ばれることが多い）は、ゆっくりとした深呼吸の際に最もよく感知され、吸気時に優勢な不連続で短い爆発性の非音楽的音で、肺依存領域でよく聞こえ、時には呼気クラックルと関連する。 この音は、異常に閉じた小気道が突然開くことによって発生すると考えられている。 米国胸部学会の命名法では、細かいクラックルは粗いクラックルより柔らかく、持続時間が短く、高音であるとしている。 血圧計のカフ(またはジョギングシューズ)のベルクロの接合部分をそっと切り離したときに聞こえる音と同様に、細かいクラックルは、フランス語のvelours(ベルベット)とcrochet(フック)からDines and DeRemeeによって「ベルクロ」ラレスと名づけられました(

聴診での細かいクラックルは臨床家によって簡単に認識でき、IPFに特徴があります(Fine crackles at ausultation, is aptical identification of IPF)。 肺生検で記録されたびまん性肺疾患を持つ272例の研究では、通常の間質性肺炎（IPFの病理学的特徴）の病理診断を含む間質性肺炎の患者の60％で、サルコイドーシスや他の肉芽腫症の患者のわずか20％で両側の細かい亀裂が聞かれた。 クラックルはIPFの初期に認められ、まず肺の基底部で病変が始まり、さらに上部へと進行していきます。 IPFの病期に応じた特別な研究は行われていませんが、現在の診断基準では、事実上どのIPF患者にもクラックルが認められます。 クラックルは、IPFとよく似た病態であるアスベスト症の肺機能障害の初期症状である（肺底部でのクラックルの初発を含む）。 アスベスト症では、胸部X線写真で異常が検出される前にクラックルが存在するため、アスベストに暴露された集団のスクリーニングに有用である。 クラックルに関する観察者間の一致は、アスベスト曝露労働者のクラックル監視に十分である。 クラックルの存在は、呼吸困難やガス交換異常とともに、たとえ胸部X線写真が正常であっても、間質性肺疾患を示唆することがある。 クラックルは、IPF 患者より約 10 歳若い人に発症する特発性非特異的間質性肺炎の患者の大部分、および結合組織疾患に伴う肺線維症にも存在する

クラックルは IPF に特異的ではないので、徹底した診断プロセスを促す必要がある。 健康な人、特に高齢者が安静時に前胸部で呼吸しているときに、肺の依存領域にある小気道が閉鎖するために聞こえることがあるが、これらは通常数回の深呼吸の後に消失する。 クラックルのある無症状者を追跡調査すると、うっ血性心不全の発生が判明することもある。 慢性閉塞性肺疾患や気管支拡張症の患者でもクラックルが聞こえることがあるが、これはおそらく小気道にかかる牽引力が強いためである。 しかし、IPF のクラックルは吸気時間全体を通して聞こえる。 心不全や肺炎に伴う呼吸音は頻度が高く、IPFの細かいクラックルとは全く異なる。また、収縮期心不全による左心うっ血の患者の4人に1人にしかラ音は認められない。

現在のガイドラインに従ってIPFの診断のために肺の聴診の真の価値を再評価できる前向きで最新の研究が行われるまで、我々は細かいクラックルの識別が肺線維症の疾患プロセスに対して優れた感度と良い特異性を有すると考え、肺の聴診が初期のIPFを診断するために価値があると提唱しています。 呼吸器内科医は、学生や一般医に対して、細かいベルクロクラックルの特徴的な音を認識し、その診断上の関連性を意識するよう教育する必要がある。 もし吸気時間中ずっと存在し、数回の深呼吸の後も持続し、60歳以上の被験者が数週間の間隔で数回存在する場合、両側の細かいクラックルはIPFを疑い、胸部X線写真や高解像度CT（胸部X線写真より高感度で、患者を誤って安心させることがある）を検討するきっかけになるはずである。 医師の首から下げている聴診器は、医学的診断のためというより、識別のために使われる傾向があるが、IPFの早期診断、早期治療のための前提条件、そして、この恐ろしい病気の長期臨床転帰を改善するための（現在唯一の）真の手段となるべき時が来たのであろう。

脚注

  • 利益声明

    両著者の利益声明は www.erj.ersjournals.com/site/misc/statements で見ることができます。xhtm

  • ©ERS 2012
  1. ↵
    Olson AL、

  2. Swigris JJ、
  3. Lezotte DC、
  4. et al

    5. . 米国では1992年から2003年にかけて肺線維症による死亡率が増加した。 Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 277-284。

  • ↵
    1. Nathan SD,
    2. du Bois RM

    . 特発性肺線維症の臨床試験：審査員への提言。 Eur Respir J 2011; 38: 1002-1004.

  • ↵
    1. Noble PW,
    2. Albera C,
    3. Bradford WZ,
    4. et al

    . 特発性肺線維症患者におけるピルフェニドン（CAPACITY）：2つの無作為化試験。 Lancet 2011; 377: 1760-1769.

  • ↵
    1. Richeldi L,
    2. Costabel U,
    3. Selman M,
    4. et al

    ・・・・・・。 特発性肺線維症におけるチロシンキナーゼ阻害剤の有効性。 N Engl J Med 2011; 365: 1079-1087.

  • ↵
    1. 谷口博之、
    2. 海老名正人、
    3. 近藤義人、
    4. et al

    . 特発性肺線維症におけるピルフェニドン. Eur Respir J 2010; 35: 821-829.

  • ↵
    1. Lamas DJ,
    2. Kawut SM,
    3. Bagiella E,
    4. et al

    . 特発性肺線維症におけるディレイドアクセスと生存率：コホート研究。 Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 842-847.

  • ↵
    1. Brown LM,
    2. Chen H,
    3. Halpern S,
    4. et al

    . 肺動脈性肺高血圧症の認知の遅れ：REVEALレジストリから特定された要因。 チェスト2011; 140。 19-26.

  • ↵
    1. Laennec RTH

    . De l’Auscultation Médiate ou Traité du Diagnostic des Maladies des Poumons et du Cœur fondalement sur ce newveau moyen d’exploration 主としてこの新しい方法を用いる。 Paris, Brosson JA et Chaudé JS, 1819.

  • ↵
    1. 清川博之、
    2. Greenberg M、
    3. 城田和彦、
    4. et al

    . 呼吸音における模擬クラックルの聴覚的検出。 Chest 2001; 119: 1886-1892。

  • ↵
    1. Forgacs P

    . Crackles と wheezes。 Lancet 1967; 22: 2, 203-205.

  • ↵
    1. Schraufnagel DE,
    2. Murray JF

    . 歴史と身体診察。 で Mason RJ, Broaddus VC, Martin TR, and al. eds. Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine. 5th Edn. Elsevier Saunders, 2010; pp.349-367.

  • ↵
    1. Vyshedskiy A,
    2. Alhashem RM,
    3. Paciej R,
    4. et al

    . 吸気および呼気のクラックルのメカニズム. Chest 2009; 135: 156-164.

  • ↵
    1. Forgacs P

    . 肺音の機能的基礎。 Chest 1978; 73: 399-405.

  • ↵
    1. Dines DE,
    2. DeRemee RA

    . 胸部疾患における意味ある手がかりと身体徴候。 Mod Treat 1970; 7: 821-839.

  • ↵
    1. DeRemee RA

    . びまん性間質性肺疾患の臨床的プロファイル. ニューヨーク、Futura Publishing Company, Inc, 1990.

  • ↵
    1. Baughman RP,
    2. Shipley RT,
    3. Loudon RG,
    4. et al

    . 間質性肺疾患におけるCrackles。 サルコイドーシスと線維性肺胞炎の比較。 Chest 1991; 100: 96-101。

  • ↵
    1. Epler GR,
    2. Carrington CB,
    3. Gaensler EA

    . 間質性肺疾患におけるクラックル（ラ音）． Chest 1978; 73: 333-339.

  • ↵
    1. Raghu G,
    2. Collard HR,
    3. Egan JJ,
    4. et al

    . ATS/ERS/JRS/ALAT公式声明：特発性肺線維症：診断と管理に関するエビデンスに基づくガイドライン。 Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824.

  • ↵
    1. al Jarad N,
    2. Strickland B,
    3. Bothamley G,
    4. et al

    . 時間拡張波形解析、聴診、高解像度CTによるアスベスト症の診断：比較検討。 Thorax 1993; 48: 347-353.

  • ↵
    1. 白井文彦、
    2. 工藤慎一、
    3. 渋谷晃、
    4. et al

    . アスベスト作業者のCrackles：聴診と肺音分析。 Br J Dis Chest 1981; 75: 386-396.

  • ↵
    1. Murphy RL Jr.,
    2. Gaensler EA,
    3. Holford SK,
    4. et al

    . アスベスト症の早期発見におけるクラックル。 Am Rev Respir Dis 1984; 129: 375-379.

  • ↵
    1. Workum P,
    2. DelBono EA,
    3. Holford SK,
    4. et al

    . アスベスト暴露労働者における観察者の一致、胸部聴診、およびクラックル。 Chest 1986; 89: 27-29。

  • ↵
    1. Epler GR,
    2. McCoud TC,
    3. Gaensler EA,
    4. et al

    . 慢性びまん性浸潤性肺疾患における胸部レントゲングラムの正常値。 N Engl J Med 1978; 298: 934-939.

  • ↵
    1. Flaherty KR,
    2. Martinez FJ

    . 非特異的間質性肺炎。 Semin Respir Crit Care Med 2006; 27: 652-658.

  • ↵
    1. Fell CD,
    2. Martinez FJ,
    3. Liu LX,
    4. et al

    . 特発性肺線維症の診断の臨床的予測因子。 Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 832-837.

  • ↵
    1. 片岡秀明、
    2. 松野 修

    . 無症状の循環器患者における加齢性肺クラックル（ラレ）． Ann Fam Med 2008; 6: 239-245.

  • ↵
    1. Thacker RE,
    2. Kraman SS

    . 肺疾患のない被験者における聴診クラックルの有病率。 Chest 1982; 81: 672-674。

  • ↵
    1. Workum P,
    2. Holford SK,
    3. Delbono EA,
    4. et al

    ・・・。 有意な肺疾患のない若い女性におけるクラックル（ラレ）の有病率と特徴。 Am Rev Respir Dis 1982; 126: 921-923.

  • ↵
    1. Piirila P,
    2. Sovijarvi AR,
    3. Kaisla T,
    4. et al

    . 線維性肺胞炎、気管支拡張症、COPD、心不全の患者におけるクラックル。 Chest 1991; 99: 1076-1083.

  • ↵
    1. Dalmasso F,
    2. Guarene MM,
    3. Spagnolo R,
    4. et al

    . クラックルのタイミングと音響的解析のためのコンピュータシステム：Cryptogenic fibrosing alveolitisにおける研究。 Bull Eur Physiopathol Respir 1984; 20: 139-144.

  • ↵
    1. Vyshedskiy A,
    2. Bezares F,
    3. Paciej R,
    4. et al

    . 間質性肺線維症、うっ血性心不全、肺炎の患者におけるクラックルの伝わり方。 Chest 2005; 128: 1468-1474.

  • ↵
    1. Damy T,
    2. Kallvikbacka-Bennett A,
    3. Zhang J,
    4. et al

    . 心不全が疑われる患者において、身体検査はまだその役割を担っているか？ Eur J Heart Fail 2011; 13: 1340-1348.

  • ↵
    1. Raghu G

    . 特発性肺線維症：診断と臨床管理のためのガイドラインは、2000年のコンセンサスベースから2011年のエビデンスベースに進歩した。 Eur Respir J 2011; 37: 743-746.

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